RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 19/12/2019
FOSFOMYCINE LABIANA 3 g, granulés pour solution buvable en sachet
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Sous forme de fosfomycine trométamol ...................................................................................... 5,631 g
Pour un sachet.
Excipients à effet notoire : chaque sachet unidose contient 2,2 g de saccharose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Granulés pour solution buvable en sachet.
Granulé blanc ou blanc grisé, sans grumeaux ni particules, dans un sachet unidose.
4.1. Indications thérapeutiques
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des agents antibactériens.
4.2. Posologie et mode d'administration
Adultes et adolescents (12-18 ans) : une dose unique de 3 grammes.
Patients avec insuffisance rénale :
Chez les patientes souffrant d’insuffisance rénale légère à modérée, aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Ce médicament est contre-indiqué chez les patientes souffrant d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 10 ml/min) et chez les patientes hémodialysées (voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de FOSFOMYCINE LABIANA (3 g fosfomycine) chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas encore été établies.
Mode d’administration
Voie orale.
FOSFOMYCINE LABIANA doit être pris environ 2 heures avant ou 2 heures après les repas, voir rubrique 4.5.
Le médicament doit être pris l’estomac vide, de préférence avant le coucher, une fois la vessie vide.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament, voir rubrique 6.6. La solution reconstituée est une solution trouble légèrement blanchâtre et aromatisée aux fruits (orange-mandarine). La solution reconstituée doit être bue immédiatement.
· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Fonction rénale gravement altérée (clairance de la créatinine < 10 mL/min).
· Patientes hémodialysées.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Des cas de colites pseudo-membraneuses ont été rapportés lors de l’utilisation de la plupart des antibiotiques, y compris avec la fosfomycine. La sévérité de ces diarrhées peut aller de la diarrhée légère jusqu’à des colites fatales engageant le pronostic vital.
Une diarrhée, particulièrement sévère, persistante et/ou sanglante, pendant ou après le traitement par fosfomycine trométamol (y compris plusieurs semaines après l’arrêt du traitement), peut être symptomatique de diarrhée associée à Clostridium difficile. Il est donc important d’envisager ce diagnostic chez les patients développant une diarrhée sévère pendant ou après le traitement avec la fosfomycine trométamol. Si un cas de diarrhée associée à Clostridium difficile est évoqué ou confirmé, un traitement approprié doit être instauré sans délai (voir rubrique 4.8). Dans ce cas, toute administration d’inhibiteurs du péristaltisme est à proscrire.
Informations importantes sur les excipients
Ce médicament contient 2,2 g de saccharose par sachet. Les patientes présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou de déficit en sucrase / isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol sodium (23 mg) par sachet, c’est-à-dire essentiellement « sans-sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Une réduction de la concentration élevée nécessaire de la substance active dans l’urine a été décrite lors de l’utilisation concomitante de métoclopramide et de fosfomycine trométamol. Pour cette raison, il est recommandé de prendre les deux substances à intervalles de 2 à 3 heures.
Les repas peuvent ralentir l’absorption du principe actif, entraînant une légère diminution des concentrations maximales dans le sang et l’urine. Ce médicament doit donc être pris à jeun 2 heures avant ou au moins 2 heures après les repas.
Problèmes spécifiques concernant la modification de l’INR.
De nombreux cas d’augmentation de l’activité des antagonistes de la vitamine K ont été rapportés chez des patientes recevant des antibiotiques. Les facteurs de risque comprennent une infection ou une inflammation grave, l’âge et une mauvaise santé générale. Dans ces circonstances, il est difficile de déterminer si la modification de l’INR est due à la maladie infectieuse ou à son traitement. Cependant, certaines classes d’antibiotiques sont plus souvent impliquées et en particulier les fluoroquinolones, les macrolides, les cyclines, le cotrimoxazole et certaines céphalosporines.
Population pédiatrique : les études d’interaction ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées sur les effets de la fosfomycine chez les femmes enceintes. La fosfomycine traverse le placenta. Les études chez l’animal n’ont pas montré de toxicité sur la reproduction.
La fosfomycine ne doit être utilisée pendant la grossesse qu’en cas de nécessité évidente.
Allaitement
La fosfomycine est excrétée à faible concentration dans le lait maternel. Des diarrhées et des infections fongiques des muqueuses ainsi qu’une sensibilisation peuvent survenir chez le nourrisson allaité au sein.
Les femmes qui allaitent ne devraient être traitées qu’en cas de nécessité évidente.
Fertilité
Chez les rats, la fertilité n’a pas été affectée par des doses atteignant jusqu’à 1000 mg/kg/jour.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables sont énumérés ci-après par classe de systèmes d’organes et par fréquence selon la classification des systèmes d’organes et de convention de fréquence MedDRA :
Très fréquents (≥ 1/10)
Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10)
Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100)
Rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
Très rares (< 1/10 000)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
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Classe de systèmes d’organes |
Effets indésirables |
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Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) |
Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) |
Rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) |
Fréquence indéterminée |
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Infections et infestations |
Vulvovaginite |
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Surinfection bactérienne |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
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Leucopénie, Thrombocytose |
Anémie aplasique |
Éosinophiles augmentés, Pétéchies |
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Affections du système immunitaire
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Réactions anaphylactiques, notamment choc anaphylactique, hypersensibilité |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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Appétit diminué |
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Affections du système nerveux |
Céphalée, Sensation vertigineuse |
Paresthésie |
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Névrite optique |
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Affections cardiaques |
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Tachycardie |
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Affections vasculaires |
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Hypotension |
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Affections oculaires |
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Défauts visuels |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
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Dyspnée, Bronchospasme, Asthme |
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Affections gastro-intestinales |
Diarrhée, Nausée |
Vomissements, Douleur abdominale |
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Colite liée à un antibiotique (voir rubrique 4.4) |
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Affections hépatobiliaires |
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Transaminases augmentées |
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Phosphatase alcaline sanguine augmentée |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Rash, Urticaire, Prurit |
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Angioedème, Nécrolyse épidermique toxique |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
Asthénie |
Fatigue |
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Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action
La fosfomycine est un analogue structurel du phosphoénolpyruvate. Elle inhibe l’enzyme phosphoénolpyruvate transférase, qui catalyse la formation de l’acide N-acétylmuramique à partir de N-acétylglucosamine et de phosphoénolpyruvate. L’acide N-acétylmuramique est nécessaire à la synthèse du peptidoglycane, un composant essentiel de la paroi cellulaire bactérienne. Le principal mode d’action de la fosfomycine est bactéricide.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
L’efficacité dépend essentiellement de la durée pendant laquelle le taux de la substance active est supérieur à la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l’agent pathogène.
Mécanismes de résistance
La résistance à la fosfomycine peut dépendre des mécanismes suivants :
· L’absorption de fosfomycine dans la cellule bactérienne a lieu grâce à deux systèmes de transport actif différents (les systèmes de transport de la glycérine-3-phosphate et de l’hexose-6). Chez les Enterobacteriaceae, le système de transport de la glycérine-3-phosphate peut être modifié de manière à inhiber le transport de la fosfomycine dans la cellule.
· Un autre mécanisme codé par un plasmide se produisant chez les Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. et Acinetobacter spp. est basé sur la présence d’une protéine spécifique qui a pour effet de métaboliser la fosfomycine et de la lier au glutathion (GSH).
· La résistance à la fosfomycine codée par un plasmide se produit également chez les staphylocoques. Le mécanisme précis de cette résistance n’a pas encore été clarifié.
Une résistance croisée de la fosfomycine avec d’autres classes d’agents antibactériens n’est pas connue.
Concentrations critiques
Le test de la fosfomycine est basé sur la série de dilutions normalisée. Les résultats sont évalués en fonction des concentrations critiques de la fosfomycine. Les concentrations minimales inhibitrices suivantes ont été déterminées pour les agents pathogènes sensibles et résistants :
Concentrations critiques EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) (v 9.0 2019-01-01)
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Pathogène |
Concentration critique CMI (mg/l) |
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S ≤ |
R > |
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Enterobacteriaceae |
32 |
32 |
Sensibilité
La prévalence de la résistance acquise d’espèces individuelles peut varier localement et dans le temps. Il est donc nécessaire de disposer d’informations locales sur la situation de résistance – en particulier pour le traitement adéquat des infections graves. Si l’efficacité de la fosfomycine est douteuse en raison de la situation de résistance locale, une consultation thérapeutique par des experts est recommandée. En particulier en cas d’infection grave ou d’échec du traitement, un diagnostic microbiologique indiquant l’agent pathogène et sa sensibilité à la fosfomycine est recommandé.
Les informations ci-dessous ne donnent qu’une indication approximative de la probabilité que le micro-organisme soit sensible ou non à la fosfomycine.
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Espèces habituellement sensibles : |
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Aérobies à Gram négatif : |
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Escherichia coli |
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Espèces pour lesquelles une résistance acquise peut constituer un problème : |
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Aérobies à Gram positif : |
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Enterococcus faecalis |
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Aérobies à Gram négatif : |
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Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis |
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Organismes intrinsèquement résistants : |
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Aérobies à Gram positif |
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Staphylococcus saprophyticus |
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
L’absorption de la fosfomycine trométamol après une administration orale est modérée. Les concentrations sériques maximales de la substance active fosfomycine d’environ 30 mg/L sont atteintes au bout de 2 à 3 heures.
Distribution
Des concentrations maximales dans l’urine supérieures à 2 000 mg/L sont mesurées 2 à 4 heures après l’administration. Les concentrations dépassant la concentration minimale inhibitrice supposée pour les agents pathogènes pertinents des voies urinaires sont maintenues pendant au moins 36 heures.
La biodisponibilité de la fosfomycine trométamol, exprimée comme la quantité de fosfomycine récupérable dans l’urine après administration orale, varie entre 32 et 54 %. La biodisponibilité de la fosfomycine trométamol (p.o.) comparée à celle de la fosfomycine sodique (i.v.) en termes de rapport ASC p.o. /ASC i.v. pour 50 mg/kg de fosfomycine est de 40,6 %.
Métabolisme
La fosfomycine est éliminée principalement sous forme inchangée par les reins. Il en résulte des concentrations très élevées dans l’urine au bout de 2 à 4 heures. Les concentrations thérapeutiques dans l’urine sont généralement maintenues pendant au moins 36 heures.
Élimination
La demi-vie d’élimination varie entre 3 et 4 heures. La substance active est éliminée dans l’urine sous forme presque inchangée par filtration glomérulaire.
En cas d’insuffisance rénale, l’élimination rénale du médicament est retardée en fonction du degré de la limitation fonctionnelle.
Populations spécifiques
Sujet âgé :
Les études cliniques sur la fosfomycine trométamol n’incluaient pas un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s’ils répondaient différemment des sujets plus jeunes. D’autres expériences cliniques rapportées n’ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. Par exemple, d’après des données limitées sur les concentrations urinaires du médicament sur 24 heures, aucune différence au niveau de l’excrétion urinaire de fosfomycine n’a été observée chez les sujets âgés.
Sexe :
Il n’y a pas de différences entre les sexes dans la pharmacocinétique de la fosfomycine.
Insuffisance rénale :
Chez 5 patients anuriques hémodialysés, la t½ de la fosfomycine au cours de l’hémodialyse était de 40 heures. Chez les patients souffrant d’insuffisance rénale à des degrés variables (clairance de la créatinine comprise entre 54 ml/min et 7 ml/min), la t½ de la fosfomycine augmentait de 11 heures à 50 heures. Le pourcentage de fosfomycine récupéré dans l’urine diminuait de 32 % à 11 %, indiquant que l’insuffisance rénale diminue de manière significative l’excrétion de fosfomycine.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicité en administration répétée et de génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée avec la fosfomycine.
Les études d’embryotoxicité chez le rat et le lapin n’ont pas révélé d’effets embryotoxiques ou tératogènes jusqu’à des doses maximales de 1 000 mg/kg/jour. La fertilité et le développement périnatal et postnatal des rats n’ont pas été affectés par des doses allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour.
Saccharose
Saccharine sodique,
Arôme mandarine (maltodextrine (maïs), gomme arabique, acide ascorbique (E300), butylhydroxyanisole (E320), préparations aromatisantes, substances aromatisantes et substances aromatisantes naturelles),
Arôme orange (maltodextrine (maïs), gomme arabique, préparations aromatisantes et substances aromatisantes naturelles).
Après reconstitution : La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement.
6.4. Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 30 ºC.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Sachets unidose (surlyn/aluminium/PE-LD/papier).
Boîtes contenant 1 ou 2 sachets.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Instructions de reconstitution
Le contenu d’un sachet doit être versé dans un verre d’eau afin d’obtenir une solution opalescente uniforme. Si nécessaire, la solution peut être agitée.
La solution doit être bue immédiatement après sa préparation.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LABIANA PHARMACEUTICALS S.L.U.
C/ Casanova 27-31
08757 Corbera de Llobregat (barcelona)
Espagne
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 301 803 3 4 : 1 sachet (surlyn/aluminium/PE-LD/papier) de 8 g.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I