Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 03/08/2020

INDAPAMIDE TEVA SANTE LP 1,5 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Indapamide.......................................................................................................................... 1,5 mg

Pour un comprimé pelliculé à libération prolongée

Excipient à effet notoire : 118,86 mg de lactose monohydraté par comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé à libération prolongée.

Comprimé pelliculé biconvexe, rond et blanc, gravé « 1,5 » sur une face sans inscription sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle essentielle.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Population pédiatrique :

En l'absence de données suffisantes concernant l'efficacité et la sécurité d'emploi, ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent.

Patients insuffisants rénaux :

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), le traitement est contre-indiqué. Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Sujets âgés :

Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être ajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe. Les sujets âgés peuvent être traités par l’indapamide, uniquement lorsque leur fonction rénale est normale ou peu altérée (voir rubrique 4.4).

Patients insuffisants hépatiques :

En cas d'insuffisance hépatique sévère, le traitement est contre-indiqué (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Mode d’administration

Voie orale.

Un comprimé par 24 heures, de préférence le matin. Il doit être avalé entier avec un verre d'eau, il ne doit être ni croqué, ni mâché. Des doses plus élevées n'améliorent pas l'action antihypertensive d'indapamide mais augmentent en revanche son effet salidiurétique.

4.3. Contre-indications

● Hypersensibilité à la substance active, aux autres sulfamides ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

● Insuffisance rénale sévère.

● Encéphalopathie hépatique ou insuffisance hépatique sévère.

● Hypokaliémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques apparentés aux thiazidiques peuvent induire une encéphalopathie hépatique, particulièrement en cas de déséquilibre électrolytique. Dans ce cas, l'administration du diurétique doit être immédiatement interrompue.

Photosensibilité :

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques et apparentés (voir rubrique 4.8). Si une réaction de photosensibilité apparaît pendant le traitement, il est recommandé d'arrêter le traitement. Si une nouvelle administration du diurétique s'avère nécessaire, il est recommandé de protéger les parties du corps exposées au soleil ou à la lumière UVA.

Excipient :

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Précautions d'emploi

Equilibre hydro-électrolytique :

● Natrémie :

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles réguliers. Tout traitement diurétique peut provoquer une hyponatrémie aux conséquences parfois très graves. La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquent chez les sujets âgés et les cirrhotiques (voir rubriques 4.8 et 4.9).

● Kaliémie :

La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur des diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'une hypokaliémie (< 3,4 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à risque, à savoir les sujets âgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens, les insuffisants cardiaques. Dans ce cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme.

Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, que l'origine en soit congénitale ou iatrogène. L'hypokaliémie, de même que la bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectué au cours de la 1ère semaine qui suit la mise en route du traitement. La constatation d'une hypokaliémie nécessite sa correction.

● Calcémie :

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue.

Interrompre le traitement avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Glycémie :

Il importe chez les diabétiques, de contrôler la glycémie, notamment en présence d'une hypokaliémie.

Acide urique :

La tendance aux accès de goutte peut être augmentée chez les patients hyperuricémiques.

Fonction rénale et diurétiques :

Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie inférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 µmol/l chez l'adulte). Chez le sujet âgé, la créatininémie doit être réajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe. L'hypovolémie, secondaire à la perte hydrosodée induite par le diurétique au début du traitement, entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et de la créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraver une insuffisance rénale préexistante.

Epanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé :

Le sulfonamide ou les médicaments dérivés du sulfonamide peuvent provoquer une réaction idiosyncratique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent l’apparition aiguë d’une acuité visuelle diminuée ou des douleurs oculaires et surviennent généralement dans les heures ou les semaines suivant l’instauration du médicament. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut provoquer une perte de vision permanente. Le traitement principal consiste à arrêter la prise de médicaments aussi rapidement que possible. Il peut être nécessaire d’envisager des traitements médicaux ou chirurgicaux rapides si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de développement d’un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure des antécédents d’allergie au sulfonamide ou à la pénicilline.

Sportifs :

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que ce médicament contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations déconseillées

+ Lithium

Augmentation de la lithiémie avec signes de surdosage, comme lors d'un régime désodé (diminution de l'excrétion urinaire du lithium). Cependant, si l'usage des diurétiques est nécessaire, une surveillance stricte de la lithiémie et adaptation de la posologie est nécessaire.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Médicaments pouvant induire des torsades de pointe :

● Anti-arythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide),

● Anti-arythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide),

● Certains antipsychotiques : phénothiazines (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluoperazine),

● Benzamides (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride),

● Butyrophénones (dropéridol, halopéridol);

● Autres: bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, moxifloxacine, vincamine IV.

Augmentation du risque d'arythmie ventriculaire, en particulier de torsades de pointe (l'hypokaliémie est un facteur de risque).

L'hypokaliémie doit être surveillée et corrigée si nécessaire, avant d'introduire une association. La clinique, les électrolytes plasmatiques et l'ECG sont à surveiller.

Utiliser des substances qui ne présentent pas de risques de torsades de pointe en cas d'hypokaliémie.

+ AINS (voie générale), incluant les inhibiteurs sélectifs des COX-2, l'acide acétylsalicylique à forte dose (≥ 3 g/jour)

Diminution possible de l'effet antihypertenseur de l'indapamide.

Risque d'insuffisance rénale aiguë chez les patients déshydratés (diminution de la filtration glomérulaire). Hydrater le patient; surveiller la fonction rénale en début de traitement.

+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC)

Risque d'hypotension artérielle soudaine et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un IEC en cas de déplétion sodée pré-existante (en particulier chez les patients présentant une sténose de l'artère rénale).

Dans l'hypertension artérielle, quand le traitement diurétique préalable peut avoir entraîné une déplétion sodée, il est nécessaire:

● soit d'arrêter le diurétique 3 jours avant le début du traitement par l'IEC et de réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire;

● soit d'administrer des doses initiales faibles de l'IEC et de les augmenter progressivement.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive, commencer par une dose très faible d'IEC, éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (dosage de la créatininémie) au cours des premières semaines de traitement par l'IEC.

+ Autres hypokaliémiants: amphotéricine B (IV), gluco- et minéralo-corticoïdes (voie systémique), tétracosactide, laxatifs stimulants

Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif).

Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction; à prendre particulièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser des laxatifs non stimulants.

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le patient; surveiller la fonction rénale en début de traitement.

+ Préparations digitaliques

L'hypokaliémie favorise les effets toxiques des digitaliques.

Surveillance de la kaliémie et de l'ECG et, si besoin, ajuster le traitement.

Associations à prendre en compte

+ Diurétiques hyperkaliémiants (amiloride, spironolactone, triamtérène)

Dans le cas d'une association rationnelle, utile pour certains patients, la survenue d'une hypokaliémie ou d'une hyperkaliémie (en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale ou diabétiques) n'est pas à exclure. La kaliémie et l'ECG doivent être surveillés et, s'il y a lieu, reconsidérer le traitement.

+ Metformine

Risque majoré de survenue d'une acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale liée à l'association avec les diurétiques et plus particulièrement avec les diurétiques de l'anse. Ne pas utiliser la metformine quand la créatininémie dépasse 15 mg/l (135 µmol/l) chez l'homme et 12 mg/l (110 µmol/l) chez la femme.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque majoré d'hypotension orthostatique (effet additif).

+ Calcium (sels de)

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium.

+ Ciclosporine, Tacrolimus

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des taux circulants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.

+ Corticoïdes, tétracosactide (voie systémique)

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée due aux corticoïdes).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

En règle générale, l'administration de diurétiques doit être évitée chez la femme enceinte et ne jamais constituer le traitement des œdèmes physiologiques de la grossesse. Les diurétiques peuvent entraîner une ischémie fœtoplacentaire avec un risque d'hypotrophie fœtale.

Allaitement

L'allaitement est déconseillé (l'indapamide passe dans le lait maternel).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'indapamide a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

L'indapamide n'altère pas la vigilance mais des réactions individuelles en relation avec une baisse de la pression artérielle peuvent survenir chez certains patients, spécialement en début de traitement ou lors de l'association à un autre médicament antihypertenseur.

Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être diminuée.

4.8. Effets indésirables

La plupart des effets indésirables cliniques ou biologiques sont dose-dépendants. Les diurétiques apparentés aux thiazidiques dont l'indapamide peuvent entrainer les effets indésirables suivants classés par ordre de fréquence décroissante :

Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très rare : thrombocytopénie, leucopénie, agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique.

Affections du système nerveux :

Rare : vertiges, fatigue, céphalées, paresthésie.

Affections oculaires :

Fréquence indéterminée : Epanchement choroïdien, myopie aiguë, glaucome aigu à angle fermé.

Affections cardiaques :

Très rares : arythmie, hypotension.

Affections gastro-intestinales :

Peu fréquent : vomissements.

Rare : nausées, constipation, sécheresse buccale.

Très rare : pancréatite.

Affections hépatobiliaires :

Très rare : fonction hépatique altérée.

Fréquence indéterminée : possibilité de survenue d'encéphalopathie hépatique en cas d'insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Réactions d'hypersensibilité principalement dermatologiques chez des sujets prédisposés aux manifestations allergiques et asthmatiques.

Fréquent : éruptions maculo-papulaires.

Peu fréquent : purpura.

Très rare : œdème angioneurotique et/ou urticaire, nécrose épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson.

Fréquence indéterminée : possibilité d'aggravation d'un lupus érythémateux aigu disséminé préexistant.

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Affections du rein et des voies urinaires :

Très rare : insuffisance rénale.

Investigations :

Au cours des essais cliniques, il a été observé une hypokaliémie (kaliémie < 3,4 mol/l) après 4 à 6 semaines de traitement chez 10 % des patients et < 3,2 mmol/l chez 4 % des patients. Après 12 semaines de traitement, la baisse moyenne de la kaliémie est de 0,23 mmol/l.

Très rare : hypercalcémie.

Fréquence indéterminée :

● Déplétion potassique avec hypokaliémie, particulièrement grave chez certaines populations à risque (voir rubrique 4.4).

● Hyponatrémie avec hypovolémie à l'origine d'une déshydratation et d'une hypotension orthostatique. La perte concomitante d'ions chlore peut entraîner une alcalose métabolique compensatrice: l'incidence et l'amplitude de cet effet sont faibles.

● Elévation de l'uricémie et de la glycémie en cours du traitement : l'indication de ces diurétiques doit être soigneusement mesurée chez les patients souffrant de goutte ou de diabète.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'indapamide n'a pas montré de toxicité jusqu'à 40 mg, soit 27 fois la dose thérapeutique.

Les signes de l'intoxication aiguë se manifestent surtout par des troubles hydro-électrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie). Sur le plan clinique, possibilité de nausées, vomissements, hypotension artérielle, crampes, vertiges, somnolence, état confusionnel, polyurie ou oligurie pouvant aller jusqu'à l'anurie (par hypovolémie).

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement la ou les substances ingérées par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis à restaurer l'équilibre hydro-électrolytique dans un centre spécialisé jusqu'à normalisation.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : sulfonamides, seuls, code ATC : C03BA11.

Mécanisme d’action

L'indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indol, apparenté aux diurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique qui agit en inhibant la réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, augmentant ainsi la diurèse et exerçant une action antihypertensive.

Efficacité et sécurité clinique

Les études de phases II et III ont montré, en monothérapie, un effet antihypertenseur se prolongeant pendant 24 heures. Il apparaît à des doses où n'apparaissent que faiblement ses propriétés diurétiques.

Son activité antihypertensive est en rapport avec une amélioration de la compliance artérielle et une diminution des résistances périphériques totales et artériolaires.

L'indapamide réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques et apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirables continuent d'augmenter: en cas d'inefficacité du traitement, ne pas chercher à augmenter les doses.

En outre, il a été démontré, à court, moyen et long terme chez l'hypertendu, que l'indapamide :

● respecte le métabolisme lipidique: triglycérides, LDL-cholestérol et HDL-cholestérol ;

● respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendu diabétique.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

L'indapamide se présente sous une forme galénique à libération prolongée, grâce à un système matriciel avec dispersion du principe actif au sein d'un support permettant une libération ralentie de l'indapamide.

Absorption

La fraction d'indapamide libérée est rapidement et totalement absorbée par le tractus digestif.

La prise de nourriture augmente légèrement la vitesse d'absorption, mais n'a pas d'influence sur la quantité de produit absorbée.

Le pic sanguin après administration unique est atteint 12 heures environ après la prise, la répétition des prises permet de limiter les variations des concentrations sanguines entre deux prises. Il existe une variabilité intra-individuelle.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est de 79 %.

La demi-vie d'élimination plasmatique est de 14 à 24 heures (18 heures en moyenne).

L'état d'équilibre est atteint après 7 jours.

L'administration répétée n'entraîne pas d'accumulation.

Élimination

L'élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale (22 %) sous forme de métabolites inactifs.

Populations à risque

Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chez l'insuffisant rénal.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les doses les plus élevées administrées par voie orale à différentes espèces animales (40 à 8 000 fois la dose thérapeutique) ont montré une exacerbation des propriétés diurétiques de l'indapamide. Les principaux symptômes des études de toxicité aiguë avec l'indapamide administré par voie intraveineuse ou intrapéritonéale sont en relation avec l'activité pharmacologique de l'indapamide, c'est-à-dire bradypnée et vasodilatation périphérique.

Les tests de mutagénicité et de carcinogénicité de l'indapamide sont négatifs.