RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 20/08/2020
ACIDE URSODESOXYCHOLIQUE GRINDEKS 250 mg, gélule
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 250 mg d’acide ursodésoxycholique.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Gélules en gélatine, blanches, de taille 0, d’environ 21,7 mm x 7,64 mm. Le contenu est une poudre blanche ou presque blanche.
4.1. Indications thérapeutiques
· Dissolution des calculs biliaires de cholestérol chez les patients :
o présentant au moins un calcul biliaire radiotransparent (radio-négatif), de préférence d’un diamètre maximal de 2 cm dans une vésicule biliaire qui fonctionne correctement ;
o refusant une intervention chirurgicale ou chez qui des procédures chirurgicales ne sont pas indiquées ;
o chez qui une sursaturation en cholestérol a été démontrée par test chimique sur de la bile obtenue par drainage duodénal ;
o en tant que traitement adjuvant avant et après dissolution des calculs biliaires par onde de choc (lithotripsie).
· Cholangite biliaire primitive (CBP, également appelée cirrhose biliaire) primitive.
Population pédiatrique
Troubles hépatobiliaires associés à la mucoviscidose chez les enfants et adolescents de 6 à 18 ans.
4.2. Posologie et mode d'administration
Dissolution des calculs biliaires (seul ou en association avec une lithotripsie).
La dose journalière recommandée est de 8 à 10 mg/kg de poids corporel d’acide ursodésoxycholique, ce qui équivaut à 2 à 4 gélules, à prendre au moment des repas comme suit :
· pour une dose journalière de 2 gélules : les deux gélules avec le repas du soir ;
· pour une dose journalière de 3 gélules : 1 le matin et 2 le soir ;
· pour une dose journalière de 4 gélules : 2 le matin et 2 le soir.
La durée du processus de dissolution par ce médicament est de 6 mois à 2 ans, en fonction de la taille initiale des calculs. Pour une évaluation adéquate du résultat thérapeutique, il est nécessaire de déterminer avec précision la taille des calculs présents au début du traitement et de la contrôler régulièrement par la suite, par exemple, tous les 3 ou 4 mois, par le biais de nouveaux examens radiographiques et/ou échographiques.
Chez les patients dont les calculs n’ont pas diminué de taille après 6 mois de traitement à la dose spécifiée, il est conseillé de déterminer l’index lithogène de la bile par drainage duodénal. Si la bile présente un index >1,0, il est peu probable que l’on puisse obtenir un résultat favorable et il est préférable d’envisager une autre forme de traitement des la lithiase biliaire. Le traitement doit se poursuivre pendant 3 à 4 mois après que le suivi échographique ait confirmé la dissolution complète des calculs biliaires.
Arrêt du traitement
Un arrêt du traitement pendant 3 à 4 semaines entraîne un retour à une sursaturation de la bile et prolonge la durée totale du traitement. L’arrêt du traitement après dissolution des calculs biliaires peut être suivi d’une récidive.
Traitement de la cholangite biliaire primitive (CBP).
Stades I à III
La dose journalière dépend du poids corporel et est comprise entre 12 et 16 mg/kg de poids corporel d’acide ursodésoxycholique (3 à 7 gélules).
Au cours des trois premiers mois de traitement, ce médicament doit être pris en doses fractionnées tout au long de la journée. Si la fonction hépatique s’améliore, la dose journalière totale peut être prise une fois par jour, le soir.
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Poids corporel (kg) |
Dose journalière (mg/kg de poids corporel) |
Gélules |
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3 premiers mois |
Par la suite |
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Matin |
Après-midi |
Soir |
Soir (une fois par jour) |
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47‑62 |
12‑16 |
1 |
1 |
1 |
3 |
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63‑78 |
13‑16 |
1 |
1 |
2 |
4 |
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79‑93 |
13‑16 |
1 |
2 |
2 |
5 |
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94‑109 |
14‑16 |
2 |
2 |
2 |
6 |
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Plus de 110 |
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2 |
2 |
3 |
7 |
Stade IV
En présence d’une élévation concomitante des taux de bilirubine sérique (> 40 μg/l de bilirubine conjuguée), il faut administrer initialement seulement la moitié de la dose normale (voir posologie pour les stades I à III) (6 à 8 mg/kg/jour d’acide ursodésoxycholique, ce qui équivaut à environ 2 à 3 gélules).
Par la suite, la fonction hépatique doit être correctement surveillée pendant plusieurs semaines (une fois toutes les 2 semaines durant 6 semaines). Si l’on ne constate pas de détérioration de la fonction hépatique (AP, ALAT, AAS, gamma-GT, bilirubine) ni d’augmentation du prurit, la posologie peut être augmentée jusqu’au niveau normal. La fonction hépatique doit cependant être à nouveau être étroitement surveillée pendant plusieurs semaines. Une fois de plus, si l’on ne constate pas de détérioration de la fonction hépatique, le patient peut être maintenu sous la posologie normale à long terme.
Les patients souffrant de cholangite biliaire primitive (de stade IV) sans élévation des taux de bilirubine sérique peuvent recevoir immédiatement la dose initiale normale (voir posologie pour les stades I à III).
Une surveillance attentive de la fonction hépatique, comme décrit plus haut, est toutefois également applicable en pareil cas ; le traitement de la CBP doit être régulièrement évalué sur la base des paramètres hépatiques (de laboratoire) et des observations cliniques.
L’utilisation de ce médicament en cas de CBP n’est pas limitée dans le temps.
Population pédiatrique
Enfants et adolescents de 6 à 18 ans atteints de mucoviscidose :
20 mg/kg/jour d’acide ursodésoxycholique en 2 à 3 prises fractionnées, avec augmentation jusqu’à 30 mg/kg/jour si nécessaire.
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Poids corporel (kg) |
Dose journalière (mg/kg de poids corporel)
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ACIDE URSODESOXYCHOLIQUE GRINDEKS 250 mg, gélule
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Matin |
Après-midi |
Soir |
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20‑29 |
17‑25 |
1 |
-- |
1 |
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30‑39 |
19‑25 |
1 |
1 |
1 |
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40‑49 |
20‑25 |
1 |
1 |
2 |
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50‑59 |
21‑25 |
1 |
2 |
2 |
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60‑69 |
22‑25 |
2 |
2 |
2 |
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70‑79 |
22‑25 |
2 |
2 |
3 |
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80‑89 |
22‑25 |
2 |
3 |
3 |
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90‑99 |
23‑25 |
3 |
3 |
3 |
|
100‑109 |
23‑25 |
3 |
3 |
4 |
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>110 |
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3 |
4 |
4 |
Mode d’administration
Pour administration orale.
Les gélules doivent être avalées entières avec un peu de liquide. Le médicament doit être utilisé de manière régulière.
Si, en raison de la taille des gélules, le patient a des difficultés à les avaler, la gélule peut, si nécessaire, être ouverte et le contenu mélangé à du yaourt par exemple.
· inflammation aiguë de la vésicule biliaire ou des voies biliaires ;
· occlusion des voies biliaires (occlusion du canal cholédoque ou d’un canal cystique) ;
· coliques biliaires à répétition ;
· calculs biliaires calcifiés radio-opaques ;
· diminution de la contractilité de la vésicule biliaire.
Population pédiatrique :
· échec d’une porto-entérostomie ou absence de rétablissement d’un flux biliaire normal chez les enfants présentant une atrésie biliaire.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L’acide ursodésoxycholique doit être utilisé sous surveillance médicale.
Le médecin doit contrôler les paramètres de la fonction hépatique AST (SGOT), ALT (SGPT), ALP et γ GT toutes les 4 semaines au cours des 3 premiers mois de traitement et tous les 3 mois par la suite. Outre le fait qu’il permet de faire la distinction entre répondeurs et non-répondeurs parmi les patients traitées pour CBP, ce suivi permet également la détection précoce d’une éventuelle détérioration de la fonction hépatique, en particulier chez les patients souffrant de CBP avancée.
Utilisation pour la dissolution de calculs biliaires
Pour évaluer la progression thérapeutique de la dissolution des calculs biliaires et détecter rapidement une éventuelle calcification de ceux-ci, il convient de visualiser la vésicule biliaire (par cholécystographie orale) 6 à 10 mois après le début du traitement, en fonction de la taille des calculs, avec une vue d’ensemble et des occlusions en position debout et en décubitus dorsal (contrôle échographique).
S’il n’est pas possible de visualiser la vésicule biliaire sur les images radiographiques ou en cas de calculs biliaires calcifiés, de diminution de la contractilité de la vésicule biliaire ou d’épisodes fréquents de colique biliaire, le traitement par ce médicament doit être arrêté.
Les patientes de sexe féminin qui prennent ce médicament pour dissoudre des calculs biliaires doivent utiliser une méthode contraceptive non hormonale efficace car les contraceptifs hormonaux peuvent favoriser la formation de calculs biliaires (voir rubriques 4.5 et 4.6).
Utilisation pour le traitement des patients atteints de CBP avancée
De très rares cas de décompensation de cirrhose hépatique ont été observés et ont partiellement régressé suite à l’arrêt du traitement.
Chez les patients atteints de CBP, les symptômes cliniques peuvent, dans de rares cas, s’aggraver en début de traitement, par exemple le prurit peut s’intensifier. Dans cette éventualité, on peut réduire la posologie de ce médicament à une gélule de 250 mg par jour et l’augmenter ensuite progressivement jusqu’à la dose recommandée, comme décrit dans la rubrique 4.2.
Si une diarrhée survient, la posologie doit être réduite et, en cas de diarrhée persistante, le traitement doit être arrêté.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Ce médicament peut affecter l’absorption de la ciclosporine au départ de l’intestin. Chez les patients traités par la ciclosporine, le médecin doit par conséquent contrôler les concentrations sanguines de cette dernière et en ajuster la posologie si nécessaire.
En raison de l’effet de l’acide ursodésoxycholique sur la sécrétion des acides biliaires, il existe une possibilité théorique que l’absorption d’autres substances lipophiles puisse être affectée.
Dans des cas isolés, ACIDE URSODESOXYCHOLIQUE GRINDEKS 250 mg, gélule peut diminuer l’absorption de la ciprofloxacine.
Lors d’une étude clinique chez des volontaires en bonne santé, l’utilisation concomitante de ce médicament (500 mg/jour) et de rosuvastatine (20 mg/jour) a abouti à une légère augmentation des taux plasmatiques de rosuvastatine. La signification clinique de cette interaction, y compris en ce qui concerne les autres statines, n’est pas connue.
Ce médicament réduit le pic de concentration plasmatique (Cmax) et l’aire sous la courbe (ASC) de la nitrendipine, un inhibiteur calcique, chez des volontaires en bonne santé. Un suivi attentif du résultat de l’utilisation concomitante de nitrendipine et d’ACIDE URSODESOXYCHOLIQUE GRINDEKS 250 mg, gélule est recommandé. Il peut s’avérer nécessaire d’augmenter la dose de nitrendipine. Une interaction avec la dapsone a également été rapportée, avec une diminution de son effet thérapeutique. Ces observations, ainsi que les données in vitro, pourraient indiquer qu’ACIDE URSODESOXYCHOLIQUE GRINDEKS 250 mg, gélule est susceptible d’induire les enzymes du cytochrome P450 3A. Aucune induction n’a cependant été observée dans une étude d’interaction bien conçue avec le budésonide, un substrat connu du cytochrome P450 3A.
Les œstrogènes et les hypocholestérolémiants comme le clofibrate augmentent la sécrétion hépatique de cholestérol et sont par conséquent susceptibles de stimuler la formation de calculs biliaires ; cet effet contrarie l’utilisation de ce médicament pour la dissolution des calculs biliaires.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation d’ACIDE URSODESOXYCHOLIQUE GRINDEKS 250 mg, gélule chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction au cours de la phase initiale de la gestation (voir rubrique 5.3). Par conséquent, ce médicament ne doit pas être utilisé durant la grossesse, sauf en cas de claire nécessité.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer ne doivent être traitées par ACIDE URSODESOXYCHOLIQUE GRINDEKS 250 mg, gélule que si elles utilisent une méthode contraceptive fiable : une méthode contraceptive non hormonale ou un contraceptif oral faiblement dosé en œstrogènes sont recommandés. Néanmoins, chez les patientes qui utilisent ce médicament pour dissoudre des calculs biliaires, une méthode contraceptive non hormonale efficace doit être utilisée car les contraceptifs oraux hormonaux peuvent favoriser la formation de calculs biliaires (voir rubrique 4.4).
La possibilité d’une grossesse doit être exclue avant le début du traitement.
Selon les quelques cas documentés d’allaitement maternel, la quantité d’ACIDE URSODESOXYCHOLIQUE GRINDEKS 250 mg, gélule dans le lait était extrêmement faible et aucun effet indésirable n’est attendu chez les nourrissons allaités.
Fertilité
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas indiqué d’effet de ce médicament sur la fertilité (voir rubrique 5.3). On ne dispose pas de données concernant les effets sur la fertilité chez l’être humain après traitement par ce médicament.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L’évaluation des effets indésirables est basée sur les fréquences suivantes : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections gastro-intestinales
Fréquent : selles pâteuses ou diarrhée.
Très rare : une douleur intense dans le quadrant supérieur droit de l’abdomen a été décrite lors de traitement de la CBP.
Affections hépatobiliaires
Très rare : calcification des calculs biliaires ; décompensation de cirrhose hépatique (lors du traitement des stades avancés de la CBP) ayant partiellement régressé après l’arrêt du traitement.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rare : urticaire.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Une diarrhée peut survenir en cas de surdosage. En général, d’autres symptômes de surdosage sont peu probables car l’absorption de ce médicament diminue avec l’augmentation de la dose et une plus grande quantité est donc excrétée par voie fécale.
Aucune mesure spécifique n’est nécessaire et les conséquences de la diarrhée doivent être traitées de manière symptomatique, en restaurant l’équilibre liquidien et électrolytique.
Informations supplémentaires concernant les populations particulières
L’utilisation à long terme de fortes doses de ce médicament (28 à 30 mg/kg/jour) chez des patients atteints de cholangite sclérosante primitive (utilisation hors indications) a été associée à une augmentation des effets indésirables graves.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : traitement biliaire, acides biliaires et dérivés, code ATC : A05AA02.
Les acides biliaires sont les principaux composants de la bile et jouent un rôle dans la stimulation de la production biliaire. Les acides biliaires sont également importants pour maintenir la dissolution du cholestérol dans la bile. Chez les individus en bonne santé, le rapport entre les concentrations de cholestérol et d’acides biliaires dans la bile est tel que le cholestérol demeure dissous la majeure partie de la journée. Des calculs biliaires ne peuvent donc pas se former (la bile est non lithogène). Chez les patients présentant des calculs de cholestérol dans la vésicule biliaire, ce rapport est altéré et la bile est sursaturée en cholestérol (la bile est lithogène). Après un certain temps, cela peut entraîner la précipitation de cristaux de cholestérol et la formation de calculs biliaires. Ce médicament permet de convertir la bile lithogène en bile non lithogène, ainsi que de dissoudre progressivement les calculs biliaires de cholestérol.
Les études sur l’effet de ce médicament sur la cholestase chez les patients présentant une altération du drainage biliaire et sur les symptômes cliniques chez les patients souffrant de cirrhose biliaire et de mucoviscidose ont montré une diminution rapide des signes sanguins de cholestase (mesurés par l’élévation des taux de phosphatase alcaline (PA), de gamma-GT et de bilirubine) et du prurit, ainsi qu’une diminution de la fatigue chez la plupart des patients.
Population pédiatrique
Mucoviscidose
On dispose de rapports cliniques portant sur une expérience à long terme de plus de 10 ans concernant le traitement par ce médicament de patients pédiatriques souffrant de troubles hépatobiliaires associés à la mucoviscidose. Il a été démontré que le traitement par ce médicament permet de réduire la prolifération du canal cholédoque, de bloquer la progression des dommages histologiques et même de faire régresser les modifications hépatobiliaires lorsqu’il est administré à un stade précoce des troubles hépatobiliaires associés à la mucoviscidose. Pour en optimiser l’effet, le traitement par ce médicament doit être instauré dès la pose du diagnostic de troubles hépatobiliaires associée à la mucoviscidose.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après son absorption, l’acide ursodésoxycholique passe dans le foie (il y a un important «effet de premier passage»), où il est conjugué à la glycine ou à la taurine ; il est ensuite excrété dans les voies biliaires. Seule une faible proportion de l’acide ursodésoxycholique se retrouve dans la circulation systémique et est excrétée par voie rénale. À l’exception de sa conjugaison, l’acide ursodésoxycholique n’est pas métabolisé. Une faible quantité de l’acide ursodésoxycholique administré oralement subit cependant une conversion bactérienne en acide 7 céto lithocholique ou en acide lithocholique après chaque circulation entérohépatique ; une déconjugaison bactérienne se produit également au niveau du duodénum.
Comme l’acide ursodésoxycholique, l’acide 7 céto lithocholique et l’acide lithocholique sont relativement peu solubles dans l’eau, une quantité importante est excrétée via la bile dans les fèces. L’acide ursodésoxycholique absorbé est reconjugué par le foie ; 80 % de l’acide lithocholique produit dans le duodénum est excrété dans les fèces, mais les 20 % restants sont sulfatés après absorption par le foie en conjugués lithocholyl insolubles qui sont ensuite excrétés via la bile et les fèces. L’acide 7 céto lithocholique absorbé est réduit en acide chénodésoxycholique dans le foie.
L’acide lithocholique peut provoquer des lésions hépatiques cholestatiques lorsque le foie est incapable de sulfater l’acide lithocholique. Bien que l’on ait observé chez certains patients une diminution de la capacité de sulfatation de l’acide lithocholique dans le foie, on ne dispose à l’heure actuelle d’aucune évidence clinique suggérant que des lésions hépatiques cholestatiques puissent être associées à un traitement par l’acide ursodésoxycholique.
Après administration répétée, la concentration d’acide ursodésoxycholique dans la bile atteint un état d’équilibre après environ 3 semaines ; cependant, la concentration totale en acide ursodésoxycholique n’est jamais supérieure à environ 60 % de la concentration totale en acides biliaires dans la bile, même à fortes doses.
Après l’arrêt du traitement par l’acide ursodésoxycholique, la concentration d’acide ursodésoxycholique dans la bile décline rapidement après 1 semaine à 5 à 10 % de la concentration à l’équilibre concentration.
La demi-vie biologique de l’acide ursodésoxycholique est d’environ 3,5 à 5,8 jours.
5.3. Données de sécurité préclinique
Toxicité aiguë
Les études de toxicité aiguë chez l’animal n’ont révélé aucune lésion toxique.
Toxicité chronique
Les études de toxicité subchronique chez le singe ont révélé des effets hépatotoxiques parmi les groupes traités avec les plus fortes doses. Ces effets concernaient à la fois des modifications fonctionnelles (telles que des modifications des enzymes hépatiques) et des modifications morphologiques telles que prolifération du canal cholédoque, inflammation de la veine porte et nécrose hépatocellulaire. Ces effets toxiques sont très probablement attribuables à l’acide lithocholique, un métabolite de l’acide ursodésoxycholique qui, chez le singe (au contraire de l’être humain), n’est pas dégradé. L’expérience clinique confirme que les effets hépatotoxiques décrits sont dépourvus de signification apparente chez l’être humain.
Potentiel carcinogène et mutagène
Les études à long terme chez la souris et le rat n’ont révélé aucune évidence d’un éventuel potentiel carcinogène ou mutagène de l’acide ursodésoxycholique.
Toxicité pour les fonctions de reproduction
Dans les études chez le rat, des malformations de la queue sont survenues à la dose élevée de 2000 mg/kg d’acide ursodésoxycholique.
Chez le lapin, aucun effet tératogène n’a été constaté, même si des effets embryotoxiques ont été observés à fortes doses, supérieures ou égales à 100 mg/kg. Ce médicament n’a pas eu d’effet sur la fertilité chez le rat ni d’influence sur le développement péri- et postnatal des jeunes.
Dioxyde de silice (E551)
Stéarate de magnésium (E470B)
Enveloppe de la gélule tête et corps :
Dioxyde de titane (E171)
Gélatine (E441)
4 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Les gélules sont conditionnées sous plaquettes (PVC/Aluminium).
10 gélules par plaquette. Boîte carton de 5, 6 ou 10 plaquettes (50, 60 ou 100 gélules).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Krustpils iela 53
Rīga, LV 1057
Lettonie
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 302 134 8 3 : 50 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 34009 302 134 9 0 : 60 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 34009 302 135 0 6 : 100 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
{JJ mois AAAA}
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I