RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 01/09/2020
COTEVETEN 600 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient du mésilate d’éprosartan équivalent à 600 mg d’éprosartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.
Excipients à effet notoire :
Chaque comprimé pelliculé contient 43,3 mg de lactose ( sous forme de lactose monohydraté)
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé de forme oblongue, de couleur caramel, marqué 5147 sur une face.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement de l’hypertension artérielle essentielle.
COTEVETEN 600 mg/12,5 mg est indiqué chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par l’éprosartan seul.
4.2. Posologie et mode d'administration
La dose recommandée est d’un comprimé de COTEVETEN 600 mg/12,5 mg par jour, le matin. Le passage d’une monothérapie par éprosartan à l’association fixe éprosartan-hydrochlorothiazide peut être envisagé après 8 semaines de stabilisation de la pression artérielle.
COTEVETEN 600 mg/12,5 mg peut être pris pendant ou en dehors des repas.
Sujets âgés
Bien que les données dans cette population soient limitées, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé.
Population pédiatrique
La sécurité d’emploi et l’efficacité chez l’enfant n’ayant pas été établies, l’utilisation de COTEVETEN 600 mg/12,5 mg chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans n’est pas recommandée.
Insuffisance hépatique
L’utilisation de COTEVETEN 600 mg/12,5 mg chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée n’est pas recommandée, les données d’utilisation du mésylate d’éprosartan étant actuellement limitées chez cette catégorie de patients.
COTEVETEN 600 mg/12,5 mg est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ³ 30 ml/min). COTEVETEN 600 mg/12,5 mg est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.3 et 4.4).
· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6),
· Insuffisance hépatique sévère,
· Cholestase et obstruction des voies biliaires,
· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min),
· Maladie rénovasculaire bilatérale ayant un impact au niveau hémodynamique ou sténose sévère sur rein fonctionnel unique,
· Hypokaliémie ou hypercalcémie résistantes au traitement,
· Hyponatrémie réfractaire,
· Hyperuricémie symptomatique / goutte.
· L’association de COTEVETEN 600 mg/12,5 mg à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Patients à risque d’insuffisance rénale
Lors du traitement par un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC), certains patients dont la fonction rénale dépend du maintien de l’activité intrinsèque du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple : patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (de classe IV NYHA), une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose artérielle rénale sur rein unique) ont un risque de développer une oligurie et/ou une hyperazotémie progressive, et rarement une insuffisance rénale aiguë. Ces évènements se produisent avec une probabilité plus importante chez les patients traités simultanément par un diurétique. L’expérience clinique avec les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II comme l’éprosartan, n’est pas suffisante pour déterminer s’il existe un risque similaire d’altération de la fonction rénale chez ces patients à risque. Chez ces patients, la fonction rénale devra être surveillée avec attention, en raison du risque accru d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.
Insuffisance rénale et transplantation rénale
Si l’association éprosartan + hydrochlorothiazide doit être utilisée chez des patients présentant une insuffisance rénale, il est recommandé de contrôler la fonction rénale, la kaliémie et l’uricémie avant l’instauration du traitement par éprosartan + hydrochlorothiazide et en cours de traitement, à intervalles réguliers. Si une aggravation de la fonction rénale est observée, le traitement par éprosartan + hydrochlorothiazide devra être réévalué (voir rubrique 4.3). Une azotémie liée à l’hydrochlorothiazide peut apparaître chez les patients atteints d’insuffisance rénale.
L’utilisation de COTEVETEN 600 mg/12,5 mg chez des patients ayant subi une transplantation rénale n’a pas été étudiée.
Insuffisance hépatique
L’éprosartan doit être utilisé avec une attention particulière chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée, les données d’utilisation étant limitées dans cette catégorie de patients.
L’hydrochlorothiazide doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée car il peut entraîner une cholestase intrahépatique. Des altérations de l’équilibre hydro-électrolytique peuvent accélérer la survenue d'un coma hépatique.
Effets métaboliques et endocriniens
L’hydrochlorothiazide est susceptible de diminuer la tolérance au glucose, ce qui peut nécessiter une adaptation de la posologie du traitement antidiabétique (voir rubrique 4.5). Un traitement par COTEVETEN 600 mg/12,5 mg peut révéler un diabète sucré latent.
Seuls des effets indésirables métaboliques et endocriniens légers (augmentation des taux plasmatiques du cholestérol et des triglycérides) ont été observés avec des doses de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide dans COTEVETEN 600 mg/12,5 mg.
Equilibre hydro-électrolytique
L’hydrochlorothiazide peut provoquer un déséquilibre hydro-électrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie, hypercalcémie, hypomagnésémie et alcalose hypochlorémique).
Comme pour tout patient traité par diurétiques, un bilan électrolytique doit être effectué à intervalles réguliers. L’association de l’éprosartan avec des diurétiques épargneurs de potassium, une supplémentation en potassium ou des sels de régime contenant du potassium ou certains médicaments pouvant augmenter les taux de potassium (comme le triméthoprime) peut entraîner un hyperkaliémie et doit se faire avec précaution (voir rubrique 4.5).
Epanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé
L’hydrochlorothiazide, un sulfamide, peut provoquer une réaction idiosyncrasique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé.. Les symptômes comprennent l'apparition soudaine d'une diminution de l'acuité visuelle ou d’une douleur oculaire et se produisent généralement dans les heures ou les semaines suivant le début du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut conduire à une perte de vision permanente. Le traitement de première intention consiste à arrêter l'hydrochlorothiazide dès que possible. Des traitements médicaux ou chirurgicaux devront éventuellement être envisagés rapidement si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de développer un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure un antécédent d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline.
Hypotension
Une hypotension symptomatique est susceptible de survenir chez des patients présentant une déplétion sodée ou une hypovolémie, par exemple secondaire à un traitement diurétique intensif, un régime hyposodé, une diarrhée ou des vomissements. Une déplétion sodée et/ou une hypovolémie doivent être corrigées avant toute administration de COTEVETEN 600 mg/12,5 mg.
Sténose des valves aortique ou mitrale/cardiomyopathie obstructive hypertrophique
Comme pour les autres vasodilatateurs, les patients souffrant de sténose valvulaire aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique doivent être traités avec prudence.
Hyperaldostéronisme primaire
Les patients atteints d’hyperaldostéronisme primaire ne répondent pas suffisamment aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone ; l’utilisation de COTEVETEN 600 mg/12,5 mg n’est donc pas recommandée.
Maladie coronarienne
L’expérience chez les patients atteints de maladie coronarienne est limitée.
Grossesse
Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Cancer de la peau non-mélanome
Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM.
Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).
Autres mises en garde et précautions d’emploi
Une exacerbation ou une activation d’un lupus érythémateux disséminé a été rapportée lors d’un traitement par diurétiques thiazidiques.
les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ( maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
L’hydrochlorothiazide peut induire une réaction positive des tests pratiqués lors d’un contrôle anti-dopage.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
INTERACTIONS POTENTIELLES LIEES A L’EPROSARTAN ET A L’HYDROCHLOROTHIAZIDE
+ Lithium
Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et de sa toxicité ont été observées au cours de traitements concomitants par du lithium et des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et rarement avec des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. En outre, la clairance rénale du lithium étant réduite par les diurétiques thiazidiques, le risque de toxicité du lithium pourrait être majoré. Par conséquent, l’association de COTEVETEN et de lithium n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Si cette association s’avère nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Baclofène
Majoration possible de l’effet antihypertenseur.
+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l’angiotensine, l'utilisation concomitante des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et d'AINS peut conduire à un risque accru d’altération de la fonction rénale, y compris une éventuelle insuffisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, en particulier chez les patients ayant une fonction rénale altérée pré-existante. L’association devra être administrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et une surveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l’initiation de l’association thérapeutique, puis périodiquement. L'utilisation concomitante du losartan avec l’AINS indométacine a conduit à une diminution de l'efficacité des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, un effet de classe ne peut être exclu.
Associations à prendre en compte
+ Amifostine
Majoration possible de l’effet antihypertenseur.
+ Autres agents anti-hypertenseurs
L’effet antihypertenseur de COTEVETEN peut être augmenté lors de l’utilisation concomitante à d’autres antihypertenseurs.
+ Alcool, barbituriques, narcotiques ou antidépresseurs
Majoration possible de l’hypotension orthostatique.
INTERACTIONS POTENTIELLES LIEES A L’EPROSARTAN
Associations déconseillées
+ Médicaments modifiant la kaliémie
Comme pour les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, l’administration concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, d’une supplémentation en potassium, des sels de régime contenant du potassium ou d’autres médicaments susceptibles d’augmenter les taux de potassium sérique (tels que l’héparine, les médicaments contenant du triméthoprime, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine) peut entraîner une élévation de la kaliémie. En cas d’administration concomitante de ces médicaments avec COTEVETEN, une surveillance de la kaliémie est recommandée (voir rubrique 4.4).
Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).
INTERACTIONS POTENTIELLES LIEES A L’HYDROCHLOROTHIAZIDE
Associations déconseillées
+ Médicaments modifiant la kaliémie
La déplétion potassique due à l’hydrochlorothiazide peut être potentialisée par l’administration concomitante d’autres médicaments qui induisent une perte potassique et une hypokaliémie (tels que les autres diurétiques hypokalémiants, les laxatifs, les corticostéroïdes, l’ACTH, l’amphotéricine, le carbénoxolone, la pénicilline G sodique ou les dérivés de l’acide salicylique). De telles associations sont donc déconseillées (voir rubrique 4.4).
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Sels de calcium et vitamine D
En réduisant l’élimination du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique ou des médicaments affectant le taux de calcium sérique (par exemple un traitement par la vitamine D) doivent être prescrits, il est nécessaire de surveiller le taux de calcium sérique et d’adapter la posologie du calcium en fonction des résultats.
+ Cholestyramine et autres résines de type colestipol
L’absorption de l’hydrochlorothiazide est altérée en présence de résines échangeuses d’anions telles que la cholestyramine ou le colestipol. Cette interaction peut néanmoins être réduite par une prise graduelle d’hydrochlorothiazide et de résine afin que l’hydrochlorothiazide soit pris au moins 4 heures avant ou 4-6 heures après la résine.
+ Digitaliques
L’hypokaliémie ou l’hypomagnésémie induite par les dérivés thiazidiques favorise l’apparition d’arythmies cardiaques induites par les digitaliques.
+ Médicaments affectés par les modifications de la kaliémie
Une surveillance régulière de la kaliémie et de l’ECG est recommandée en cas d’association de COTEVETEN à des médicaments affectés par les déséquilibres de la kaliémie (tels que digitaliques et anti-arythmiques) et les médicaments suivants (incluant certains antiarythmiques) pouvant induire des torsades de pointes (tachycardies ventriculaires), l’hypokaliémie étant un facteur prédisposant à la survenue de torsades de pointes (tachycardies ventriculaires) :
· antiarythmiques de classe Ia (par exemple : quinidine, hydroquinidine, disopyramide),
antiarythmiques de classe III (par exemple : amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide),
· certains antipsychotiques (par exemple : thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol),
· autres médicaments (par exemple : bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, terfénadine, vincamine IV).
+ Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine)
L’effet des myorelaxants non-dépolarisants peut être potentialisé par l’hydrochlorothiazide.
+ Agents anticholinergiques (par exemple atropine, bipéridène)
Ces médicaments peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques type thiazidiques en diminuant la motilité gastro-intestinale et le taux de vidange gastrique.
+ Anti-diabétiques (hypoglycémiants oraux et insuline)
Un traitement par un dérivé thiazidique peut modifier la tolérance au glucose. Un ajustement posologique du traitement antidiabétique peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).
+ Metformine
La metformine doit être utilisée avec précaution en raison du risque d’acidose lactique pouvant être induit par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée à l’hydrochlorothiazide.
+ Bétabloquants et diazoxide
L’effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par les dérivés thiazidiques.
+ Amines vasopressives (par exemple noradrénaline)
L’effet des amines vasopressives peut être diminué.
+ Médicaments utilisés dans le traitement de la goutte (probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol)
L’hydrochlorothiazide pouvant augmenter les taux sériques d’acide urique, une adaptation de la posologie des médicaments uricosuriques peut être nécessaire, en particulier une augmentation des doses de probénécide ou de sulfinpyrazone. L’administration d’un dérivé thiazidique peut accroître le risque de réactions d’hypersensibilité à l’allopurinol.
+ Amantadine
Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter le risque d’effets indésirables liés à l’amantadine.
+ Agents cytotoxiques (par exemple cyclophosphamide ou méthotrexate)
Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l’excrétion rénale des agents cytotoxiques et potentialiser leurs effets myélosuppresseurs.
+ Tétracyclines
Un traitement associant tétracyclines et dérivés thiazidiques augmente le risque d’hyperuricémie induite par les tétracyclines. Il est peu probable que cette interaction s’applique également à la doxycycline.
+ Médicaments diminuant la natrémie
L’hyponatrémie induite par l’hydrochlorothiazide peut être intensifiée par la prise concomitante de médicaments tels que les antidépresseurs, les antipsychotiques, les antiépileptiques, etc… La prudence est recommandée lors de l’administration à long terme de ces médicaments.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L’ANGIOTENSINE II
L’utilisation d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque ne peut être exclue. Il n’existe pas d’études épidémiologiques contrôlées disponibles concernant le risque associé à l’utilisation des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, cependant un risque similaire à celui des IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement par antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.
L’exposition aux antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3).
En cas d’exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne.
Les nouveau-nés de mère traitée par antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).
HYDROCHLOROTHIAZIDE
Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.
L’hydrochlorothiazide traverse le placenta. Compte tenu du mécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu’un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.
L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’œdème gestationnel, l’hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de l’hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l’évolution de la maladie.
L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun traitement n’est possible.
Allaitement
ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L’ANGIOTENSINE II
En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation de COTEVETEN au cours de l’allaitement, COTEVETEN est déconseillé. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.
HYDROCHLOROTHIAZIDE
L'hydrochlorothiazide est excrété en petites quantités dans le lait maternel. Les diurétiques thiazidiques à doses élevées provoquant une diurèse intense peuvent inhiber la production de lait. L'utilisation de COTEVETEN pendant l'allaitement n'est pas recommandée. Si COTEVETEN est utilisé pendant l'allaitement, les doses doivent être aussi faibles que possible.
Fertilité
Il n’y a pas de données cliniques sur la fertilité.
Les données non cliniques de l’éprosartan n’ont pas montré d’effets sur la fertilité des mâles et des femelles. Il n’y a pas d’informations précliniques disponibles concernant les effets possibles de l’hydrochlorothiazide sur la fertilité.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par éprosartan + hydrochlorothiazide sont des céphalées et des troubles gastro-intestinaux non spécifiques, se produisant chez environ 11% et 8% des patients, respectivement (versus 14% et 8% avec le placebo).
a. Résumé des effets indésirables
Les effets indésirables qui se sont produits lors des études cliniques contrôlées versus placebo ou rapportés dans la littérature scientifique sont résumés dans le tableau ci-après. Les effets indésirables sont mentionnés, sous chaque catégorie de fréquence, d’après les données obtenues avec l’éprosartan, l’association éprosartan + hydrochlorothiazide, ainsi qu’avec l’hydrochlorothiazide seul (voir renvois en bas du tableau).
Effets indésirables rapportés dans les études contrôlées versus placebo et dans la littérature scientifique
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Système organe / classe (MedDRA) |
Très fréquents |
Fréquents |
Peu fréquents |
Rares ≥1/10000, <1/1000 |
Très rares <1/10000 |
Inconnue (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles) |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
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Leucopénie |
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Anémie hémolytique* |
Agranulocytose, anémie aplasique, thrombocytopénie |
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Affections du système immunitaire |
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Hypersensibilité |
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Réactions anaphylacti-ques |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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Hyperglycémie |
Hypokaliémie, hyponatrémie, hypochlorémie, hyperuricémie, goutte, hypercholestérolémie |
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Hyper-calcémie, hypomagnésé-mie, hypertriglycéri-démie, anorexie |
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Affections psychiatriques |
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Dépression, anxiété, insomnie, nervosité, troubles de la libido |
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Agitation |
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Affections du système nerveux central |
Céphalées** |
Sensations vertigineuses, paresthésie |
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Affections oculaires |
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Epanchement choroïdien****, Myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé* |
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Affections de l'oreille et du labyrinthe |
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Vertige** |
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Affections vasculaires |
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Hypotension (par exemple orthostatique) |
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Vascularite |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
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Rhinites |
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Œdème pulmonaire*, pneumonie* |
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Affections gastro-intestinales |
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Troubles gastro-intestinaux non spécifiques (tels que nausées, diarrhée, vomissements) |
Constipation** |
Pancréatite* |
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Affections hépatobiliaires |
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Ictère (cholestase intrahépatique) |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Réactions allergiques cutanées (telles que rash, prurit) |
Angioedème |
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Nécrolyse épidermique toxique, photosensi-bilité, lupus érythémateux cutané |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
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Spasmes musculaires** |
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Lupus érythémateux disséminé, arthralgie |
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Affections du rein et des voies urinaires |
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Néphrite interstitielle, insuffisance rénale/ altération de la fonction rénale chez les patients à risque (par exemple sténose artérielle rénale) |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
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Troubles sexuels |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
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Asthénie |
Fièvre |
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Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes) |
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Cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde)*** |
* Fréquence basée sur les données de la littérature concernant l’hydrochlorothiazide
**Ces effets ne sont pas apparus à une fréquence plus élevée que dans le groupe placebo
***D’après les données disponibles provenant d’études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).
****Des cas d’épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel ont été rapportés suite à l’utilisation de thiazide et de diurétiques thiazidiques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
La manifestation la plus probable de surdosage serait l’hypotension.
D’autres symptômes peuvent être dus à une déshydratation et à une déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et sont le plus fréquemment des nausées et une somnolence. Le traitement devra être symptomatique et de soutien. L’éprosartan n’est pas éliminé par hémodialyse. Le degré d’élimination de l’hydrochlorothiazide par hémodialyse n’a pas été établi.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Eprosartan et diurétique, code ATC : C09DA02.
Eprosartan
L’éprosartan est un inhibiteur des récepteurs de l’angiotensine II, non tétrazole non biphényle et non peptidique, actif par voie orale qui se lie sélectivement aux récepteurs AT1.
L’angiotensine II joue un rôle majeur dans la physiopathologie de l’hypertension. C’est la principale hormone active du système rénine-angiotensine-aldostérone et un puissant vasoconstricteur.
L’éprosartan antagonise l’effet de l’angiotensine II sur la pression artérielle, le débit sanguin rénal, et la sécrétion d’aldostérone chez l’homme. Le contrôle de la pression artérielle est maintenu sur une période de 24 heures sans hypotension orthostatique ni tachycardie-réflexe à la première prise. L’arrêt du traitement par éprosartan n’entraîne pas d’effet rebond de la pression artérielle.
L’éprosartan ne compromet pas les mécanismes d’autorégulation de la fonction rénale. Chez le volontaire sain de sexe masculin, il a été montré que l’éprosartan augmentait le débit sanguin rénal moyen.
L’éprosartan n’entraîne aucune potentialisation des effets de la bradykinine (médiés par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine), par exemple la toux.
L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.
Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
Hydrochlorothiazide
L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique connu. Les diurétiques thiazidiques agissent sur le mécanisme de réabsorption tubulaire rénale des électrolytes, augmentant l’excrétion de l’eau, du sodium et des chlorures. L’action diurétique de l’hydrochlorothiazide réduit le volume plasmatique, augmente l’activité rénine plasmatique et la sécrétion d’aldostérone ce qui entraîne une augmentation de l’élimination urinaire de potassium et de bicarbonates, et une diminution de la kaliémie. L’action anti-hypertensive de l’hydrochlorothiazide semble être due à un mécanisme combiné d’action diurétique et d’activité vasculaire directe (réduction des résistances vasculaires).
Cancer de la peau non mélanome : D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 % : 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % : 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 % : 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).
COTEVETEN comprimé pelliculé
Dans une étude contrôlée versus placebo de 8 semaines conduite chez 473 patients présentant une hypertension artérielle essentielle, il a été démontré que l’association de 600 mg d’éprosartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide est bien tolérée et efficace. COTEVETEN 600 mg/12,5 mg a réduit la pression artérielle systolique et diastolique de manière cliniquement significative et a été statistiquement significativement supérieur au deux composants pris individuellement et au placebo, malgré une réponse élevée au placebo (comparaison de l’éprosartan seul et du placebo : p = 0,08). La tolérance était identique dans les groupes éprosartan/hydrochlorothiazide 600 mg/12,5 mg, éprosartan et placebo.
Dans une autre étude clinique, des patients présentant une pression artérielle diastolique comprise entre 98 et 114 mmHg et qui étaient insuffisamment contrôlés par 600 mg d’éprosartan pris seul pendant 3 semaines, ont reçu soit l’association éprosartan/hydrochlorothiazide 600 mg/12,5 mg, soit 600 mg d’éprosartan seul pendant 8 semaines. L’association a entraîné une diminution additionnelle statistiquement significative et cliniquement pertinente de la pression artérielle systolique et diastolique chez les patients ne répondant pas suffisamment à l’éprosartan en monothérapie. La tolérance a été aussi satisfaisante pour l’association que pour la monothérapie.
Les données chez les patients de plus de 80 ans sont limitées.
L’effet de l’association éprosartan et hydrochlorothiazide sur la morbi-mortalité n’a pas été étudié. Les études épidémiologiques ont montré qu’un traitement à long terme avec l’hydrochlorothiazide réduisait le risque de morbi-mortalité cardiovasculaire.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La biodisponibilité absolue, après administration orale d’éprosartan, est d’environ 13 %. Le pic de concentration plasmatique est atteint 1 à 2 heures après une prise orale à jeun. La demi-vie d’élimination terminale de l'éprosartan est généralement de 5 à 9 heures. Une légère accumulation (14 %) est observée lors d’une utilisation chronique d’éprosartan. Une prise simultanée d’éprosartan et de nourriture retarde son absorption, mais ne diminue pas la biodisponibilité.
Dans l’intervalle de dose compris entre 100 et 800 mg, on observe une augmentation de la concentration plasmatique d’éprosartan légèrement inférieure à une augmentation strictement proportionnelle à la dose, probablement en raison des propriétés physico-chimiques du médicament.
La liaison aux protéines plasmatiques est de 98 % et n’est pas influencée par le sexe, l’âge, une altération des fonctions hépatiques ou une insuffisance rénale légère à modérée. La liaison aux protéines plasmatiques est diminuée chez un petit nombre de patients atteints d’insuffisance rénale sévère.
Le volume de distribution de l’éprosartan est d’environ 13 litres. La clairance plasmatique totale est d'environ 130 ml/min. Après administration orale d’une dose d’éprosartan marqué au [14C], environ 90 % de la radioactivité est retrouvé dans les fèces. Environ 7 % est éliminé dans les urines, dont 80 % sous forme d’éprosartan. Les valeurs de l’ASC et de la Cmax de l’éprosartan augmentent chez les patients âgés (en moyenne multipliées par deux) mais cela ne nécessite pas d’ajustement de la posologie.
Les valeurs de l’ASC (mais pas celles de la Cmax) de l’éprosartan sont augmentées en moyenne de 40 % chez les patients ayant une insuffisance hépatique mais cela ne nécessite pas d’ajustement posologique.
Comparativement aux sujets ayant une fonction rénale normale, les valeurs moyennes de l’ASC et de la Cmax sont de près de 30 % supérieures chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-59 ml/min.), de près de 50 % supérieures chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 5-29 ml/min.).
Les propriétés pharmacocinétiques de l’éprosartan sont identiques chez l’homme et chez la femme.
L’éprosartan n’inhibe pas, in vitro, les isoenzymes du cytochrome P450 humain CYP1A, 2A6, 2C9/8, 2C19, 2D6, 2E et 3A.
Hydrochlorothiazide
Après administration orale, l’hydrochlorothiazide est relativement rapidement absorbé. La demi-vie d’élimination moyenne est de 5 à 15 heures après une prise à jeun. L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé et est rapidement éliminé par les reins. Au moins 61 % d’une dose orale est éliminé sous forme inchangée dans les 24 heures. L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire mais pas la barrière hémato-encéphalique et est excrété dans le lait maternel.
COTEVETEN 600 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé
L’administration concomitante d’éprosartan et d’hydrochlorothiazide n’a pas d’effet clinique significatif sur la pharmacocinétique de chaque substance active. La biodisponibilité de l’éprosartan et de l’hydrochlorothiazide n’est pas influencée par la prise d’aliment mais l’absorption en est retardée. Le pic de concentration plasmatique est atteint après 4 heures pour l’éprosartan et après 3 heures pour l’hydrochlorothiazide.
5.3. Données de sécurité préclinique
L’organe cible dans les études de toxicologie était le rein. L’association éprosartan/hydrochlorothiazide a entraîné des modifications de la fonction rénale (augmentation des taux plasmatiques d’urée et de la créatinine). De plus, une dégénérescence et une régénération tubulaire des reins ont été induites à des doses plus élevées chez la souris et le chien, probablement par l’intermédiaire d’une modification des paramètres hémodynamiques rénaux (réduction de la perfusion rénale, conséquence d’une hypotension conduisant à une hypoxie tubulaire avec dégénérescence des cellules tubulaires).
De plus, l’association a induit une hyperplasie cellulaire juxtaglomérulaire, une diminution des cellules de la lignée rouge sanguine et une diminution du poids du cœur. Ces effets semblent être dus aux effets pharmacologiques de doses élevées d’éprosartan et apparaissent aussi avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. La pertinence de ces résultats par rapport à l’utilisation de doses thérapeutiques de l’association éprosartan/hydrochlorothiazide chez l’homme n’est pas connue.
Les résultats des études in vitro et in vivo réalisées avec l’éprosartan et l’hydrochlorothiazide pris seuls et en association n’ont pas révélé de potentiel génotoxique significatif.
Des études de carcinogénicité n’ont pas été conduites avec l’association éprosartan/hydrochlorothiazide.
Aucune carcinogénicité n’a été observée chez le rat et la souris recevant respectivement des doses d’éprosartan allant jusqu’à 600 mg ou 2000 mg/kg par jour pendant 2 ans. La grande expérience de l’utilisation de l’hydrochlorothiazide chez l’homme n’a pas permis de mettre en évidence un lien entre son utilisation et une augmentation de tumeurs.
Chez la lapine gravide, il a été montré que l’éprosartan entraînait une mortalité maternelle et fœtale à des doses de 10 mg/kg par jour pris en fin de grossesse uniquement. L’hydrochlorothiazide n’a pas augmenté la toxicité maternelle et embryo-fœtale de l’éprosartan. L’association éprosartan/hydrochlorothiazide administrée oralement à des doses allant jusqu’à 3/1 mg/kg/jour (éprosartan/hydrochlorothiazide) n’a pas conduit à des effets toxiques ni chez la mère ni sur le développement du fœtus.
Pelliculage : alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane (E 171), macrogol 3350, oxyde de fer jaune (E 172) et oxyde de fer noir (E 172).
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
14 (échantillon), 28, 30, 56, 90, 98 ou 280 (10 x 28) comprimés sous plaquettes thermoformées opaques (PVC/Aclar/Aluminium)
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
40-44 RUE WASHINGTON
75008 PARIS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
34009 376 102 4 7 : 28 comprimés sous plaquettes opaques (PVC/Aclar/Aluminium)
34009 379 211 9 0 : 30 comprimés sous plaquettes opaques (PVC/Aclar/Aluminium)
34009 376 103 0 8 : 56 comprimés sous plaquettes opaques (PVC/Aclar/Aluminium)
34009 379 212 5 1 : 90 comprimés sous plaquettes opaques (PVC/Aclar/Aluminium)
34009 376 104 7 6 : 98 comprimés sous plaquettes opaques (PVC/Aclar/Aluminium)
34009 569 646 6 6 : 280 comprimés sous plaquettes opaques (PVC/Aclar/Aluminium)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
{JJ mois AAAA}
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I