Résumé des Caractéristiques du Produit

Céfuroxime............................................................................................................................ 50 mg

Après reconstitution avec 5 mL de solvant (voir rubrique 6.6), 0,1 mL de solution contient 1 mg de céfuroxime.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens, incluant celles sur l’antibioprophylaxie en chirurgie oculaire.

La posologie recommandée est de 0,1 mL de solution reconstituée (voir rubrique 6.6), soit 1 mg de céfuroxime.

La posologie optimale et la sécurité d’emploi de CEFUROXIME HELM 50 mg, poudre pour solution injectable n'ont pas été établies dans la population pédiatrique.

Considérant la faible dose et le passage systémique négligeable de céfuroxime attendu après utilisation de CEFUROXIME HELM 50 mg, poudre pour solution injectable, aucun ajustement posologique n’est nécessaire

CEFUROXIME HELM 50 mg, poudre pour solution injectable doit être administré après reconstitution par injection intraoculaire dans la chambre antérieure de l'œil (voie intracamérulaire), par un chirurgien ophtalmologiste, dans les conditions aseptiques recommandées pour la chirurgie de la cataracte. Seule la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) doit être utilisée lors de la reconstitution de CEFUROXIME HELM 50 mg, poudre pour solution injectable (voir rubrique 6.6).

Après reconstitution, CEFUROXIME HELM 50 mg, poudre pour solution injectable doit être inspecté visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant l'administration.

Injectez lentement 0,1 mL de la solution reconstituée dans la chambre antérieure de l'œil à la fin de la chirurgie de la cataracte.

Le flacon contient plus que la dose recommandée de 1 mg (équivalent à 0,1 mL). Le volume reconstitué extractible (5 mL) ne doit pas être utilisé totalement.

Pour les instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

Une attention particulière est indiquée chez les patients qui ont présenté une réaction allergique aux pénicillines ou à tout autre antibiotique bêta-lactame, car des réactions croisées peuvent survenir. Le taux de réactivité croisée entre les pénicillines et la céfuroxime est faible, en raison du fait que la chaîne latérale est différente de celle de la pénicilline responsable de la réaction allergique initiale. Une étude a confirmé que même lorsqu'il existe des antécédents plus précis d'allergie à la pénicilline, il peut toujours être raisonnable d'administrer du céfuroxime intracamérulaire, car il est toujours possible que la probabilité de réaction croisée soit très faible.

Chez les patients à risque d'infections dues à des souches résistantes, par exemple chez les personnes ayant une infection antérieure connue ou une colonisation par le SARM (Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline), un autre antibiotique prophylactique doit être envisagé.

En l'absence de données pour des groupes de patients particuliers (patients à risque sévère d'infection, patients atteints de cataractes compliquées, patients ayant des opérations combinées à une chirurgie de la cataracte, patients atteints d'une maladie thyroïdienne sévère, patients ayant moins de 2000 cellules endothéliales cornéennes), CEFUROXIME HELM 50 mg, poudre pour solution injectable ne doit être utilisé qu'après une évaluation approfondie des bénéfices/risques.

L'utilisation du céfuroxime ne doit pas être considérée comme une mesure isolée, mais d'autres précautions sont également importantes comme le traitement antiseptique prophylactique antiseptique.

La toxicité endothéliale cornéenne n'a pas été rapportée à la concentration recommandée de céfuroxime, néanmoins, ce risque ne peut être exclu et dans la surveillance post-chirurgicale, les médecins doivent garder à l'esprit ce risque potentiel.

Étant donné que l'exposition systémique devrait être négligeable, les interactions systémiques sont peu probables.

Aucune incompatibilité avec les produits les plus couramment utilisés en chirurgie de la cataracte n'a été rapportée dans la littérature.

Les données sur l’utilisation de la céfuroxime chez la femme enceinte sont limitées. Les études effectuées chez l’animal ne montrent aucun effet nocif sur le développement embryonnaire et fœtal. La céfuroxime atteint l'embryon / le fœtus via le placenta.

Aucun effet pendant la grossesse n'est attendu, car l'exposition systémique au céfuroxime avec CEFUROXIME HELM 50 mg, poudre pour solution injectable est négligeable. CEFUROXIME HELM 50 mg, poudre pour solution injectable peut être utilisé pendant la grossesse.

La céfuroxime devrait être excrétée dans le lait maternel en très petites quantités. Aucun effet indésirable aux doses thérapeutiques n'est attendu après l'utilisation de la CEFUROXIME HELM 50 mg, poudre pour solution injectable. La céfuroxime peut être utilisée pendant l'allaitement.

Il n'y a pas de données sur les effets de la céfuroxime sodique sur la fertilité chez l'Homme. Les études sur la reproduction chez l'animal n'ont montré aucun effet sur la fertilité.

Aucun effet indésirable particulier n'a été signalé dans la littérature lorsque la céfuroxime est administrée en injection intraoculaire, à l'exception des suivants :

Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles): œdème maculaire avec décollement séreux de la rétine, syndrome du segment antérieur, infarctus hémorragique rétinien et réaction anaphylactique.

Un décollement séreux du pigment rétinien et des épithéliums sensoriels au début de la période postopératoire après une chirurgie de la cataracte a été rapporté chez un patient pouvant être causé par une réaction toxique au céfuroxime intracamérulaire.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

Les cas de surdosage rapportés sont ceux décrits dans la littérature après une dilution incorrecte et une utilisation non autorisée de céfuroxime destiné à une administration systémique.

Une forte dose de céfuroxime intracamérale (3 fois la dose recommandée) a été administrée par inadvertance à 6 patients après une dilution incorrecte en raison d'un protocole de dilution magistrale de céfuroxime. Ces injections n'ont provoqué aucun effet indésirable détectable chez aucun patient, même sur les tissus oculaires.

Des données de toxicité étaient disponibles après injection intracamérulaire, pendant la chirurgie de la cataracte, de 40 à 50 fois la dose recommandée de céfuroxime chez 6 patients après une erreur de dilution. L'acuité visuelle moyenne initiale était de 20/200. Une inflammation sévère du segment antérieur était présente et la tomographie par cohérence optique rétinienne a montré un œdème maculaire étendu. Six semaines après la chirurgie, l'acuité visuelle moyenne a atteint 20/25. Le profil de tomographie de cohérence optique maculaire est revenu à la normale. Une diminution de 30 % de l'électrorétinographie scotopique a cependant été observée chez tous les patients.

L'administration de céfuroxime incorrectement dilué (10 à 100 mg par œil) à 16 patients a entraîné une toxicité oculaire, y compris un œdème cornéen résolvant en quelques semaines, une pression intraoculaire élevée transitoire, une perte de cellules endothéliales cornéennes et des modifications de l'électrorétinographie. Un certain nombre de ces patients avaient une perte de vision permanente et sévère.

La céfuroxime inhibe la synthèse de la paroi bactérienne en se fixant aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP). Ceci conduit à un arrêt de la biosynthèse de la paroi cellulaire (peptidoglycanes) entrainant une lyse cellulaire et la mort de la bactérie.

Pour les céphalosporines, il a été montré que l’index pharmacocinétique/pharmacodynamique le plus prédictif de l’efficacité in vivo était le pourcentage de temps (T %) pendant lequel la concentration de la forme libre en céfuroxime se situe au-dessus la concentration minimale inhibitrice (CMI) pour des bactéries cibles (c'est-à-dire T % > CMI).

Après injection intracamérulaire de 1 mg de céfuroxime, les taux en céfuroxime dans l’humeur aqueuse étaient supérieurs aux CMI de plusieurs espèces concernées jusqu’à 4 à 5 heures après la chirurgie.

L'activité antibactérienne du céfuroxime couvre un large spectre d'activité contre les bactéries à Gram positif et une activité limitée contre les organismes à Gram négatif.

La résistance bactérienne à la céfuroxime peut être due à un ou plusieurs des mécanismes suivants :

· Hydrolyse par des bêta-lactamases. La céfuroxime peut être hydrolysée efficacement par certaines bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) et par des bêta-lactamases chromosomiques (AmpC) qui peuvent être induites ou déréprimées de façon stable chez certaines espèces de bactéries aérobies à Gram négatif.

· Diminution de l’affinité des protéines de liaison aux pénicillines pour la Céfuroxime.

· Imperméabilité de la paroi externe, qui restreint l’accès de la céfuroxime aux protéines de liaison aux pénicillines chez des bactéries Gram négatif.

Les Staphylococcus résistants à la méticilline (SARM) sont résistants aux bêta-lactamines actuellement disponibles, dont la céfuroxime.

Les Streptococcus pneumoniae résistants à la pénicilline ont une résistance croisée aux céphalosporines comme la céfuroxime, par une altération des protéines de liaison aux pénicillines.

Des souches d’H.influenzae résistantes à l’ampicilline sans production de bêta-lactamase (BLNAR) devraient être considérées résistantes à la céfuroxime malgré une apparente sensibilité in vitro.

La liste des micro-organismes présentés ci-après a tenu compte de l’indication (voir rubrique 4.1).

CEFUROXIME HELM 50 mg, poudre pour solution injectable doit être utilisé uniquement par voie intracamérulaire et ne doit pas être utilisé pour traiter des infections systémiques (voir rubrique 5.2), les concentrations critiques cliniques ne sont pas transposables à cette voie d’administration. Les valeurs des seuils épidémiologiques (ECOFF), distinguant la population des souches sauvages des souches isolées avec des résistances acquises sont les suivantes :

	ECOFF (mg/L)
Staphylococcus aureus	≤ 4
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,125
E. coli	≤ 8
Proteus mirabilis	≤ 4
H. influenzae	≤ 2

La sensibilité des staphylococcus à la céfuroxime est déduite de la sensibilité à la méticilline.

La sensibilité des streptococcus de groupes A, B, C et G peut être déduite de leur sensibilité à la benzylpénicilline.

L'utilisation continue de céfuroxime intracamérulaire peut augmenter la prévalence des souches résistantes, en particulier Enterococci spp. La céfuroxime ne couvre pas le Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline ni le Staphylococcus epidermidis résistant à la méthicilline. Deux études de 2019 ont montré que, même si l'utilisation de céfuroxime intracamérulaire était un facteur de protection important contre l'endophtalmie postopératoire, il y a eu un déplacement des agents pathogènes des micro-organismes sensibles au céfuroxime vers les microorganismes résistants au céfuroxime au cours des dernières années (Friling et al., 2019; García-Sáenz et al., 2019 (37th ESCR Congress).

Une étude prospective randomisée, dont l’aveugle n’a été que partiel, multicentrique, menée dans la chirurgie de la cataracte, a été réalisée sur 16 603 patients. Vingt-neuf patients (24 dans le groupe « sans céfuroxime » et 5 dans le groupe « céfuroxime par injection intracamérulaire ») ont présentés une endophtalmie dont 20 (17 dans le groupe « sans céfuroxime » et 3 dans le groupe « céfuroxime par injection intracamérulaire » furent considérés comme ayant une endophtalmie infectieuse prouvée. Parmi ces 20 endophtalmies prouvées : 10 patients sont dans le groupe « collyre de placebo et sans céfuroxime », 7 patients dans le groupe « levofloxacine collyre et sans céfuroxime », 2 patients dans le groupe « collyre de placebo et céfuroxime intracamérulaire » et 1 patient dans le groupe « levofloxacine collyre et céfuroxime intracamérulaire ». L’administration prophylactique d’une solution à 1 mg de céfuroxime par 0,1 mL de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) par voie intracamérulaire a permis de diminuer le risque d’endophtalmies post-opératoires d’un facteur égal à 4,92.

Deux études prospectives (Wedje 2005 et Lundström 2007) et 5 études rétrospectives sont en support de l’étude pivotale ESCRS permettant d’étayer d’avantage l’efficacité de la céfuroxime administrée en intracamérulaire dans la prévention des endophtalmies post-opératoires.

Une étude rétrospective, incluant 16 patients opérés de la cataracte de 2004 à 2012, a indiqué une réduction de quatre fois du taux d'endophtalmie postopératoire avec l'utilisation intracamérulaire de céfuroxime (Myneni et al., 2013). Dans une autre étude, l'incidence, l'étiologie et les résultats de l'endophtalmie ont été examinés au cours d'une période de 20 ans entre 1999 et 2018 (Malmin et al., 2020). Cette étude a révélé que l'utilisation de céfuroxime intracamérulaire entraînait une diminution de plus de six fois de l'endophtalmie postopératoire. Une étude de cohorte à long terme réalisée en France a rapporté 6371242 chirurgies de la cataracte réalisées chez 3983525 patients subissant une chirurgie de la cataracte par phacoémulsification entre 2005 et 2014 (Creuzot-Garcher et al., 2016). Au cours de cette période de 10 ans, l'incidence de l'endophtalmie postopératoire aiguë a diminué de 0,145 % à 0,053 % en raison de l'injection intracamérulaire de céfuroxime.

La prophylaxie peropératoire d'irrigation par céfuroxime de l'endophtalmie d'apparition aiguë après une chirurgie de phacoémulsification a été étudiée dans une étude de cohorte rétrospective, comparative et interventionnelle incluant des patients ayant subi une phacoémulsification entre 2012 et 2019 (Ma et al., 2020). De cette étude, aucun événement indésirable lié à l'irrigation du céfuroxime n'a été trouvé. L'irrigation peropératoire au céfuroxime a réduit de 7 fois le taux d'endophtalmie postopératoire après phacoémulsification.

Une revue systématique Cochrane de 2017 a trouvé des preuves de certitude modérée suggérant que l'utilisation de collyres antibiotiques en plus de l'injection d'antibiotiques réduit probablement le risque d'endophtalmie par rapport à l'utilisation d'injections ou de gouttes ophtalmiques seuls et recommande aux praticiens de s'appuyer sur les preuves actuelles pour prendre des décisions éclairées concernant choix de prophylaxie (Gower et al., 2017). Cependant, une revue systématique de 2018 indique que les antibiotiques intracaméraux seuls peuvent être aussi efficaces que les antibiotiques intracaméraux plus topiques (Bowen et al., 2018).

Après injection unique intracamérulaire, de la dose recommandée de 0,1 mL d’une solution à 10 mg/ml de céfuroxime chez des patients atteints de cataracte, la concentration moyenne intracamérulaire était de 2614 ± 209 mg/L (10 patients) à 30 secondes et de 1027 ± 43 mg/L (9 patients) à 60 minutes après administration de la solution.

Trente minutes suivant l’injection intra-vitréenne de 1 mg de céfuroxime chez des lapins albinos, des taux de 19-35 mg/L et de 600-780 mg/L ont été retrouvés respectivement dans l’humeur aqueuse et dans le vitré. Ces taux après 6 heures diminuent à 1,9-7,3 mg/L et 190-260 mg/L respectivement dans ces deux structures. Il n’y a pas d’augmentation de la pression intra-oculaire pendant les 3 premiers jours. L’histopathologie n’a montré aucune modification dégénérative en comparaison avec la solution saline.

Electrorétinogramme (ERG) : les ondes a-, b- et c- diminuent jusqu’au 14ème jour aussi bien dans le groupe « témoin » que dans le groupe « œil avec injection d’antibiotique ».

Le retour à la normale est observé mais il peut être plus lent que dans le groupe « témoin ». L’ERG n’a montré aucun changement définitif suggérant une toxicité rétinienne jusqu’à 55 jours après l’administration intra-vitréenne.

Flacon en verre transparent de 10 mL, fermé par un bouchon en bromobutyle et scellé par une capsule aluminium flip-off.

L'aiguille-filtre et tout autre équipement nécessaire à la préparation de CEFUROXIME HELM ne sont PAS inclus dans l'emballage.

Pour plus de détails sur les dispositifs médicaux et les solvants requis, veuillez-vous référer à la rubrique 6.6.

CEFUROXIME HELM 50 mg, poudre pour solution injectable doit être administré par injection intracamérulaire, par un chirurgien ophtalmologiste dans les conditions d’asepsie recommandées de la chirurgie de la cataracte.

La solution reconstituée doit être inspectée visuellement et ne doit être utilisée que s’il s’agit d’une solution limpide, incolore à jaunâtre et exempte de particules visibles. Le médicament doit être jeté si des particules sont visibles dans la solution.

Pour préparer le produit pour l’administration intracamérulaire, veuillez suivre les instructions suivantes :

1. L'intégrité de la capsule flip-off doit être vérifiée avant de la retirer.

2. Avant d’insérer l’aiguille stérile, désinfecter la partie extérieure du bouchon en caoutchouc du flacon.

3. Enfoncer l'aiguille verticalement au centre du bouchon, en maintenant le flacon en position verticale. Ensuite, injecter dans le flacon 5 mL de solution pour injection de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) en suivant les règles d’asepsie.

4. Secouer doucement le flacon jusqu’à que la solution soit limpide, incolore à jaunâtre et exempte de particules visibles.

6. Aspirer de façon aseptique au moins 0,1 mL de solution. La solution reconstituée restante dans le flacon (4,9 mL) doit être jetée.

7. Déconnecter l’aiguille-filtre de 5 microns de la seringue et assembler la seringue sur une canule appropriée pour la chambre antérieure.

Après utilisation, jeter la solution reconstituée restante. Ne pas la garder pour une utilisation ultérieure.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.