Résumé des Caractéristiques du Produit

COLISTIMETHATE SODIQUE ALTAN 1 000 000 UI, poudre pour solution injectable/pour perfusion

Colistiméthate sodique................................................................ ..................................1 000 000 UI

COLISTIMETHATE SODIQUE ALTAN 1 000 000 UI, poudre pour solution injectable/pour perfusion est indiqué chez les adultes et les enfants, y compris les nouveau-nés, dans le traitement des infections graves dues à certaines bactéries aérobies à Gram négatif, chez des patients pour qui les options thérapeutiques sont limitées (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.8 et 5.1).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles relatives à l'utilisation appropriée des antibactériens.

La dose à administrer et la durée du traitement doivent tenir compte de la sévérité de l’infection, ainsi que de la réponse clinique. Les recommandations thérapeutiques doivent être respectées.

La dose est exprimée en unités internationales (UI) de colistiméthate sodique (CMS). Un tableau de conversion d’UI de CMS en mg de CMS, ainsi qu'en mg d’activité de colistine base (ACB) est inclus à la fin de cette rubrique.

Les recommandations posologiques suivantes ont été formulées à partir de données pharmacocinétiques de population limitées chez des patients sévèrement atteints (voir rubrique 4.4) :

Chez les patients sévèrement atteints, une dose de charge de 9 millions d’UI (MUI) devrait être administrée.

L'intervalle de temps le plus approprié par rapport à la première dose d'entretien n'a pas été établi.

Une modélisation suggère que des doses de charge et d'entretien jusqu'à 12 millions d’UI peuvent, dans certains cas, être nécessaires chez les patients présentant une fonction rénale satisfaisante. L'expérience clinique avec de telles doses est toutefois extrêmement limitée, et la sécurité n'a pas été établie.

La dose de charge concerne les patients présentant des fonctions rénales normales et altérées, y compris ceux sous traitement substitutif de l'insuffisance rénale.

En cas d'insuffisance rénale, des ajustements posologiques sont nécessaires, mais les données pharmacocinétiques disponibles chez les patients insuffisants rénaux sont très limitées.

Des diminutions de doses sont recommandées pour les patients présentant une clairance de la créatinine < 50 mL/min :

Clairance de la créatinine (mL/min)	Dose quotidienne
< 50 – 30	5,5 – 7,5 MUI
< 30 – 10	4,5 – 5,5 MUI
< 10	3,5 MUI

La colistine semble être dialysable par hémodialyse conventionnelle et hémo(dia)filtration veino-veineuse continue (HFVVC, HDFVVC). Les données issues des études pharmacocinétiques de population réalisées auprès de très peu de patients sous traitement substitutif de l'insuffisance rénale sont extrêmement limitées. Aucune recommandation posologique ferme ne peut être établie.

Jours avec hémodialyse : 3 MUI/jour les jours d’hémodialyse, à administrer après la séance d’hémodialyse.

Comme pour les patients avec une fonction rénale normale. Une administration trois fois par jour est recommandée.

Il n'y a pas de données concernant les patients insuffisants hépatiques. La prudence est recommandée en cas d'administration de colistiméthate sodique chez ces patients.

Aucun ajustement posologique n’est jugé nécessaire chez les patients âgés présentant une fonction rénale normale.

Les données étayant le schéma posologique chez les patients pédiatriques sont très limitées. La maturité rénale doit être prise en compte lors de la sélection de la dose. La dose doit être basée sur la masse maigre.

Pour les enfants de plus de 40 kg, l'utilisation des recommandations posologiques pour les adultes doit être envisagée.

L'utilisation de doses > 150 000 UI/kg/jour a été rapportée chez des enfants atteints de mucoviscidose.

Il n'y a pas de données concernant l'utilisation d'une dose de charge ou la quantité de cette dernière chez les enfants sévèrement atteints.

Aucune recommandation posologique n’a été établie chez les enfants insuffisants rénaux.

D'après des données limitées, la dose recommandée chez les adultes est la suivante :

Les doses administrées par voie intrathécale ne doivent pas dépasser celles recommandées pour l'administration intraventriculaire.

Aucune recommandation posologique spécifique concernant l’administration par voies intrathécale et intraventriculaire ne peut être formulée pour les enfants.

COLISTIMETHATE SODIQUE ALTAN 1 000 000 UI, poudre pour solution injectable/pour perfusion est administré par voie intraveineuse en perfusion lente sur 30 à 60 minutes.

Dans une solution aqueuse, le colistiméthate sodique est hydrolysé en colistine, qui est la substance active. Pour la préparation de la dose, en particulier lorsque plusieurs flacons sont nécessaires, la reconstitution de la dose requise doit être effectuée dans le respect des techniques aseptiques strictes (voir rubrique 6.6).

Dans l'UE, la dose de colistiméthate sodique (CMS) doit être prescrite et administrée uniquement en unités internationales (UI). L'étiquetage du produit indique le nombre d’UI par flacon.

Des confusions et des erreurs médicamenteuses ont eu lieu en raison des différentes expressions de la dose en termes d’activité. Aux États-Unis et dans d’autres parties du monde, la dose est exprimée en milligrammes d’activité de colistine base (mg ACB).

Le tableau de conversion suivant est présenté à titre d'information et les valeurs doivent uniquement être considérées comme indicatives et approximatives.

Activité		≈ masse de CMS (mg)*
UI	≈ mg ACB	≈ masse de CMS (mg)*
12 500	0,4	1
150 000	5	12
1 000 000	34	80
4 500 000	150	360
9 000 000	300	720

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

La co-administration de colistiméthate sodique par voie intraveineuse avec un autre agent antibactérien doit être envisagée dès que possible, en tenant compte des sensibilités restantes du ou des pathogène(s) traité(s). Étant donné que le développement d'une résistance à la colistine par voie intraveineuse a été rapporté, en particulier quand elle est utilisée en monothérapie, la co-administration avec un autre antibactérien doit également être envisagée afin de prévenir la survenue d'une résistance.

Les données cliniques sur l'efficacité et la sécurité du colistiméthate sodique par voie intraveineuse sont limitées. Les doses recommandées dans toutes les sous-populations sont également basées sur des données limitées (données cliniques et pharmacocinétiques/pharmacodynamiques). En particulier, les données de sécurité sont limitées concernant l'utilisation de doses élevées (> 6 MUI/jour) et l'utilisation d'une dose de charge, ainsi que dans des populations particulières (patients insuffisants rénaux et population pédiatrique). Le colistiméthate sodique doit être utilisé uniquement lorsque d'autres antibiotiques plus fréquemment prescrits ne sont pas efficaces ou pas appropriés.

L'hémoptysie est une complication de la fibrose kystique et est plus fréquente chez les adultes. L'utilisation du colistiméthate sodique chez les patients présentant une hémoptysie cliniquement significative ne doit être entreprise ou poursuivie que si l'on considère que les avantages du traitement l’emportent sur les risques de provoquer d'autres hémorragies.

Il a été rapporté une altération de la fonction rénale, habituellement à la suite de l'utilisation de doses intraveineuses ou intramusculaires supérieures aux doses recommandées chez des patients ayant une fonction rénale normale, ou de l'incapacité à réduire la dose intraveineuse ou intramusculaire chez des patients ayant une insuffisance rénale ou lorsque ces médicaments sont utilisés conjointement avec d'autres néphrotoxiques (voir rubrique 4.5). L'effet est habituellement réversible à l'arrêt du traitement.

La fonction rénale doit être surveillée en début de traitement et régulièrement au cours du traitement chez tous les patients. La dose de colistiméthate sodique doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2). Les patients hypovolémiques ou ceux recevant d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques présentent un risque plus élevé de néphrotoxicité due à la colistine (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Dans certaines études, une néphrotoxicité a été rapportée comme associée aux doses cumulées et à la durée du traitement. Le bénéfice d’une durée de traitement prolongée doit être évalué par rapport au risque potentiellement accru de toxicité rénale.

La prudence est recommandée en cas d’administration de colistiméthate sodique à des nourrissons de moins de 1 an car la fonction rénale n’est pas complètement mature dans ce groupe d'âges. De plus, l'effet de l’immaturité de la fonction rénale et métabolique sur la transformation du colistiméthate sodique en colistine n’est pas connu.

En cas de réaction allergique, le traitement par colistiméthate sodique doit être interrompu et des mesures appropriées doivent être mises en place.

Des concentrations sériques élevées de colistiméthate sodique, pouvant être associées à un surdosage ou à une incapacité à réduire la posologie chez les insuffisants rénaux, ont été rapportées comme responsables d'effets neurotoxiques tels que paresthésies faciales, faiblesse musculaire, vertiges, troubles de l’élocution, instabilité vasomotrice, troubles visuels, confusion, psychose et apnée. Il convient de surveiller l’apparition de paresthésies péribuccales et de paresthésies au niveau des extrémités, qui sont des signes de surdosage (voir rubrique 4.9).

Le colistiméthate sodique est connu pour réduire la libération présynaptique de l'acétylcholine à la jonction neuromusculaire et doit être utilisé chez les patients atteints de myasthénie avec la plus grande prudence et uniquement en cas de nécessité absolue.

Un arrêt respiratoire a été rapporté après l'administration intramusculaire de colistiméthate sodique. L’insuffisance rénale augmente la possibilité d’apnée et de blocage neuromusculaire après l'administration de colistiméthate sodique.

Le colistiméthate sodique administré par voie intraveineuse ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique de façon cliniquement pertinente. L'administration de colistiméthate sodique par voie intrathécale ou intraventriculaire dans le traitement des méningites n'a pas été systématiquement étudiée dans les essais cliniques et est uniquement étayée par des signalements de cas. Les données justifiant la posologie sont très limitées. L'effet indésirable le plus fréquemment observé avec l’administration de CMS dans le système nerveux central était une méningite aseptique (voir rubrique 4.8).

Le colistiméthate sodique doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients atteints de porphyrie.

Des colites associées aux antibiotiques et des colites pseudomembraneuses ont été rapportées avec presque tous les antibactériens et peuvent survenir avec le colistiméthate sodique. Leur sévérité peut varier d’une forme légère jusqu’à menacer le pronostic vital. Il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après l'utilisation de colistiméthate sodique (voir rubrique 4.8).

L’arrêt du traitement et l’administration d’un traitement spécifique contre Clostridium difficile doivent être envisagés. Les médicaments inhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de solution reconstituée, il est donc essentiellement « sans sodium ».

L'utilisation concomitante de colistiméthate sodique par voie intraveineuse avec d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques ou neurotoxiques doit être instaurée avec une grande prudence.

Il convient donc d'être prudent en cas d'utilisation concomitante avec d’autres formulations de colistiméthate sodique étant donné que l’expérience est limitée et qu’une toxicité cumulative est possible.

Aucune étude in vivo d'interaction n'a été réalisée. Le mécanisme de transformation du colistiméthate sodique en substance active, la colistine, n’est pas déterminé. Le mécanisme de la clairance de la colistine, y compris au niveau rénal, est également inconnu. Le colistiméthate sodique ou la colistine n'a induit l'activité d'aucune des enzymes P 450 (CYP) testées (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 3A4/5) dans les études in vitro sur des hépatocytes humains.

Le potentiel d'interactions médicamenteuses doit être pris en compte lorsque COLISTIMETHATE SODIQUE ALTAN est co-administré avec des médicaments connus pour inhiber ou induire les enzymes métabolisant les médicaments ou des médicaments connus pour être des substrats pour les mécanismes du transport rénal.

En raison des effets de la colistine sur la libération de l’acétylcholine, les myorelaxants non dépolarisants doivent être utilisés avec prudence chez les patients recevant du colistiméthate sodique, étant donné que leurs effets pourraient être prolongés (voir rubrique 4.4).

Le traitement concomitant par colistiméthate sodique et macrolides tels que l'azithromycine et la clarithromycine, ou les fluoroquinolones tels que la norfloxacine et la ciprofloxacine, doit être instauré avec prudence chez les patients atteints de myasthénie (voir rubrique 4.4).

Les résultats des études chez l’animal sont insuffisants concernant les effets sur la reproduction. Ce médicament ne doit être administré aux femmes enceintes que si les bénéfices escomptés l'emportent sur les risques potentiels.

La sécurité du colistiméthate sodique chez la femme enceinte n'a pas été établie. Il est prouvé que le colistiméthate sodique traverse la barrière placentaire, il existe un risque de toxicité fœtale en cas d'administration pendant la grossesse (voir rubrique 5.3).

Le colistiméthate sodique étant excrété dans le lait maternel, l'allaitement est à éviter pendant le traitement.

Une neurotoxicité, caractérisée par des étourdissements, une confusion ou des troubles visuels, a été rapportée après l'administration par voie parentérale de colistiméthate sodique.

Si ces effets surviennent, les patients doivent être avertis de ne pas conduire des véhicules ou utiliser des machines.

Les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous par conformément au classement par systèmes d'organes et par fréquence du MedDRA :

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

La réaction indésirable la plus fréquemment rapportée suite à une administration intraveineuse est une altération de la fonction rénale et plus rarement une insuffisance rénale, habituellement après l'utilisation de doses supérieures à celles recommandées chez des patients présentant une fonction rénale normale, suite à une incapacité à réduire la posologie chez des patients insuffisants rénaux, en association avec d'autres antibiotiques néphrotoxiques. L'effet est habituellement réversible lorsque le traitement est interrompu et une intervention est rarement nécessaire (dialyse).

Des concentrations sériques élevées de colistiméthate sodique, pouvant être associées à un surdosage ou à une incapacité à réduire la posologie chez les insuffisants rénaux, peuvent provoquer des effets neurotoxiques tels que paresthésies faciales, faiblesse musculaire, vertiges, troubles de l’élocution, instabilité vasomotrice, troubles visuels, confusion, psychose et apnée. La réduction de la dose de colistiméthate sodique peut permettre de soulager les symptômes.

Des réactions d'hypersensibilité, notamment éruption cutanée et angioedème, ont déjà été observées. En cas de telles réactions, le traitement par colistiméthate sodique doit être interrompu.

Classe de systèmes d'organes du MedDRA	Fréquence	Effet indésirable rapporté
Affections du système immunitaire	Fréquence indéterminée	Réactions d'hypersensibilités, notamment éruption cutanée et angioedème
Affections du système nerveux	Très fréquent	Neurotoxicité, notamment paresthésies faciales, buccales et péribuccales, céphalées et faiblesse musculaire
Affections du système nerveux	Fréquence indéterminée	Vertiges, ataxie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Très fréquent	Prurit
Affections du rein et des voies urinaires	Très fréquent	Insuffisance rénale démontrée par une augmentation de la créatinine et/ou de l'urée sanguine et/ou diminution de la clairance rénale de la créatinine
Affections du rein et des voies urinaires	Rare	Insuffisance rénale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquence indéterminée	Réaction au site d’injection

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

Le surdosage peut entraîner une apnée, une faiblesse musculaire et, une insuffisance rénale. Il n'existe aucun antidote.

La prise en charge du surdosage consistera en un traitement et des mesures de soutien visant à augmenter la clairance du colistiméthate sodique, notamment induction d'une diurèse osmotique par mannitol, dialyse péritonéale ou hémodialyse prolongée

Classe pharmacothérapeutique : antibactériens à usage systémique, autres antibactériens, polymyxines, code ATC : J01XB01

La colistine est un antibiotique polypeptidique cyclique qui appartient à la famille des polymyxines. Les polymyxines agissent en altérant la membrane cellulaire et les effets physiologiques qui en résultent sont létaux pour la bactérie. Les polymyxines sont sélectives pour les bactéries aérobies à Gram négatif pourvues d'une membrane externe hydrophobe.

Les bactéries résistantes sont caractérisées par une modification des groupes phosphates des lipopolysaccharides, qui sont substitués par de l'éthanolamine ou de l'amino-arabinose. Les bactéries à Gram négatif naturellement résistantes, telles que Proteus mirabilis et Burkholderia cepacia, présentent un remplacement complet de leur phosphate lipidique par éthanolamine ou amino-arabinose.

Une résistance croisée entre la colistine (polymyxine E) et la polymyxine B est attendue. Étant donné que le mécanisme d'action des polymyxines est différent de celui d’autres agents antibactériens, la résistance à la colistine et la polymyxine par le seul mécanisme ci-dessus ne serait pas susceptible d'entraîner une résistance à d'autres classes de médicaments.

Les mécanismes de la résistance bactérienne à la colistine ne sont pas tout à fait élucidés. Les mécanismes les plus fréquents sont dus à des modifications des lipopolysaccharides.

Les polymyxines ont un effet bactéricide concentration-dépendant sur les bactéries sensibles. Le ratio fASC/CMI est considéré comme corrélé à l'efficacité clinique.

	Sensible (S) (mg/l)	Résistant (R) ^a
Acinetobacter spp	S ≤ 2	R >2 mg/l
Enterobacteriaceae	S ≤ 2	R >2 mg/l
Pseudomonas spp	S ≤ 4	R >4 mg/l

^a Les concentrations critiques concernent une posologie de 2-3 MUI x 3. Une dose de charge (9 MUI) peut être nécessaire.

La prévalence d'une résistance acquise de certaines espèces peut différer selon la zone géographique ainsi que dans le temps. Il est donc recommandé d'obtenir des informations locales sur la résistance, particulièrement lors du traitement d'infections graves. Si nécessaire, consulter un expert quand la prévalence locale d'une résistance est telle que l'utilité du médicament est discutable, du moins dans certains types d'infection.

Les informations sur la pharmacocinétique du colistiméthate sodique (CMS) et de la colistine sont limitées. Certains éléments indiquent que la pharmacocinétique chez les patients sévèrement atteints diffère de celle des patients présentant une condition physiologique moins sévère et de celle des volontaires sains. Les données suivantes sont basées sur des études utilisant la CLHP pour déterminer les concentrations plasmatiques de CMS et colistine.

Après la perfusion de colistiméthate sodique, la pro-drogue inactive est transformée en colistine active. Chez les patients sévèrement atteints, les concentrations plasmatiques maximales de colistine peuvent se produire avec un retard de jusqu'à 7 heures après l’administration de colistiméthate sodique.

Le volume de distribution de la colistine chez les sujets sains est faible et correspond approximativement au liquide extracellulaire (LEC). Le volume de distribution est particulièrement augmenté chez les patients sévèrement atteints. La liaison aux protéines est modérée et diminue à des concentrations plus élevées. En l'absence d’inflammation méningée, la pénétration dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) est minime, mais elle augmente en présence d’une inflammation méningée.

Le CMS et la colistine suivent une pharmacocinétique linéaire dans la plage de doses cliniquement pertinente.

On estime qu'environ 30 % du colistiméthate sodique est transformé en colistine chez les sujets sains, sa clairance dépend de la clairance de la créatinine et lorsque la fonction rénale diminue, une plus grande partie du CMS est transformée en colistine. Chez les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 30 mL/min), la transformation pourrait atteindre 60 à 70 %. Le CMS est principalement éliminé par les reins par filtration glomérulaire. Chez les sujets sains, 60 % à 70 % du CMS est excrété sous forme inchangée dans les urines en 24 heures.

L'élimination de la colistine active n’est pas entièrement déterminée. La colistine subit une réabsorption tubulaire rénale importante et peut soit être éliminée par voie non-rénale ou subir un métabolisme rénal avec une accumulation rénale potentielle. La clairance de la colistine diminue en cas d'insuffisance rénale, possiblement à cause d'une augmentation de la transformation du CMS.

La demi-vie de la colistine chez les sujets sains et chez les patients atteints de mucoviscidose est respectivement d'environ 3 heures et 4 heures, avec une clairance totale d'environ 3 L/h. Chez les patients sévèrement atteints, la demi-vie s'est avérée prolongée autour de 9 à 18 heures.

Aucun effet indésirable sur la fertilité ou la reproduction n'a été observé chez le rat à la dose de 9,3 mg/kg/jour (0,30 fois la dose quotidienne maximale exprimée en mg/mm²). Cependant, les études sur les animaux sont insuffisantes pour évaluer les effets sur la reproduction.

L'administration intramusculaire de colistiméthate de sodium à des lapins à des doses de 4,15 et 9,3 mg/kg au cours de l'organogenèse a entrainé un pied bot varus chez respectivement 2,6 % et 2,9 % des fœtus. Ces doses sont de 0,25 et 0,55 fois supérieures à la dose quotidienne maximale chez l'humain exprimée en mg/mm². De plus, une augmentation de la réabsorption a été observée à la dose de 9,3 mg/kg. Le colistiméthate sodique ne s'est pas révélé tératogène chez le rat à 4,15 ou 9,3 mg/kg. Ces doses sont de 0,13 et 0,30 fois la dose quotidienne maximale chez l'humain exprimée en mg/mm².

Il faut éviter de mélanger des solutions contenant du colistiméthate sodique avec d'autres perfusions et des solutions injectables.

L'ajout d'autres antibiotiques comme l'érythromycine, la tétracycline ou la céphalothine à des solutions de colistiméthate sodique peut entraîner des précipitations.

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments sauf ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

L'hydrolyse de colistiméthate est significativement augmentée lorsque qu’il est reconstitué et dilué en-dessous de sa concentration micellaire critique d'environ 80 000 UI par mL. Les solutions en-dessous de cette concentration doivent être utilisées immédiatement.

Pour les solutions pour injection en bolus, la solution reconstituée doit être administrée immédiatement.

D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d'ouverture/de reconstitution/de dilution prévient tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après la reconstitution/dilution relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

L'utilisation doit être immédiate pour les solutions pour perfusion, qui ont été diluées au-delà du volume du flacon d'origine et/ou à une concentration < 80 000 UI/mL, ainsi qu'en cas d'administration par voie intrathécale ou intraventriculaire.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution/dilution, voir la rubrique 6.3.

N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez des signes visibles de détérioration.

Conditionnement en boîtes de 10 flacons de 10 mL en verre de type I, avec un bouchon bromobutyle de type I et une capsule en aluminium.

Tout médicament ou déchet non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation locale.

Reconstituer le contenu du flacon avec au plus 10 mL d'eau pour injection ou 0,9 % de chlorure de sodium.

Le contenu du flacon reconstitué peut être dilué, habituellement avec 50 mL de chlorure de sodium à 9 mg/mL et être administré pendant 30 à 60 minutes.

La solution après reconstitution doit être limpide et exempte de particules. Si des particules sont observées en suspension, la solution doit être jetée.

Le volume administré ne doit pas dépasser 1 mL (concentration reconstituée 125 000 UI/mL). Le produit reconstitué doit être administré immédiatement.

Pendant la reconstitution, agiter doucement pour éviter l'apparition de mousse.

La solution est à usage unique. Jeter la solution inutilisée. Les déchets doivent être éliminés conformément à la réglementation locale.