Résumé des Caractéristiques du Produit

BERINERT 2000 UI contient 2000 UI d’inhibiteur de la C1 estérase par flacon à injecter.

L’activité en inhibiteur de la C1 estérase est exprimée en Unité Internationale (UI), conformément au standard actuel de l’OMS pour les inhibiteurs de la C1 estérase.

BERINERT 2000 UI contient 500 UI/ml d’inhibiteur de la C1 estérase après reconstitution avec 4 ml d'eau pour préparations injectables.

La dose recommandée de BERINERT SC est de 60 UI/kg de poids corporel, deux fois par semaine (tous les 3-4 jours)

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Il est recommandé de réaliser l’injection sous-cutanée de BERINERT dans la région abdominale. Au cours des essais cliniques, un seul site d'injection a été utilisé pour l’administration de BERINERT.

La préparation reconstituée doit être administrée par injection sous-cutanée à un débit toléré par le patient.

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

En cas de survenue d'une réaction allergique d’intensité sévère, il convient d'arrêter immédiatement l’administration de BERINERT (par exemple, en arrêtant l’injection) et d'instaurer un traitement médical approprié.

En cas de crise d’AOH aiguë, un traitement personnalisé doit être instauré.

Une thrombose est survenue lors d’essais de traitement avec de fortes doses d’inhibiteur de la C1 estérase administrées par voie I.V. dans le cadre de la prophylaxie ou du traitement du syndrome de fuite capillaire, avant, pendant ou après une chirurgie cardiaque réalisée sous circulation extracorporelle (utilisation hors indication et doses autorisées). L’existence d’un lien de causalité entre l’administration par voie S.C. d’une solution d’inhibiteur de la C1 estérase aux doses recommandées et la survenue d’un ETE n’a pas pu être établie.

Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d’agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d’infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que la mise en œuvre dans le procédé de fabrication d’étapes efficaces pour l’inactivation/élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s’applique également aux virus inconnus ou émergents et aux autres agents pathogènes.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis à vis des virus enveloppés tels que le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), le virus de l’hépatite B (VHB), le virus de l’hépatite C (VHC) et vis-à-vis des virus non enveloppés tels que le VHA et le parvovirus B19.Une vaccination appropriée (hépatite A et B) doit être envisagée chez les patients qui reçoivent régulièrement ou à plusieurs reprises des produits dérivés du plasma humain.

BERINERT 2000 UI contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Il existe des données limitées suggérant l’absence d’augmentation du risque lors de l'utilisation de produits à base d’inhibiteur de la C1 estérase humaine chez la femme enceinte. L’inhibiteur de la C1 estérase est un composant physiologique du plasma humain. Aucune étude de toxicité sur la reproduction et sur le développement n’a été réalisée avec BERINERT chez les animaux. Aucun effet indésirable sur la fertilité ou sur le développement pré et post-natal n'est attendu chez l'Homme.

Dans trois études, ayant inclus 344 patients, les données de 36 femmes (50 grossesses) ont été recueillies et aucun événement indésirable n’a été associé au traitement par inhibiteur de la C1 estérase avant, pendant ou après la grossesse, et les femmes ont accouché de bébés en bonne santé.

Il n’y a pas de donnée sur l’excrétion de BERINERT dans le lait maternel, l’effet sur le nourrisson allaité, ou les effets sur la production de lait. Il convient de considérer les bénéfices de l’allaitement pour le développement et la santé du nourrisson, conjointement avec le besoin clinique de la mère concernant BERINERT et les éventuels effets indésirables potentiels de BERINERT sur le nourrisson allaité ou de l’affection sous-jacente de la mère.

L’inhibiteur de la C1 estérase est un composant physiologique du plasma humain. Aucune étude sur la reproduction ou sur la toxicité liée au développement n’a été menée chez l’animal avec BERINERT.

Les réactions indésirables ont été recueillies à partir de l’Étude 3001, une étude pivot de phase 3 qui a été menée chez des patients (n = 86) atteints d’AOH et recevant BERINERT par voie sous-cutanée. Les patients éligibles pouvaient également participer à une étude d’extension en ouvert (Étude 3002) pendant une durée allant jusqu’à 140 semaines (n = 126). La fréquence des réactions indésirables s’appuie sur les événements qui sont associés à l’administration de BERINERT. Elle a été estimée en fonction de chaque patient et classée de la manière suivante :

Classification MedDRA par Classe de Systèmes d’Organes	Réaction indésirable	Fréquence
Infections et infestations	Rhinopharyngite	Très fréquent
Affections du système immunitaire	Hypersensibilité (Hypersensibilité, prurit, éruption cutanée et urticaire)	Fréquent
Affections du système nerveux	Vertiges	Fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Réactions au site d’injection^a	Très fréquent
^a Contusion au site d’injection, Sensation de froid au site d’injection, Écoulement au site d’injection, Érythème au site d’injection, Hématome au site d’injection, Hémorragie au site d’injection, Induration au site d’injection, Œdème au site d’injection, Douleur au site d’injection, Prurit au site d’injection, Éruption cutanée au site d’injection, Réaction au site d’injection, Cicatrice au site d’injection, Gonflement au site d’injection, Urticaire au site d’injection, Sensation de chaleur au site d’injection.

Le profil de sécurité de BERINERT a été évalué dans un sous-groupe de onze patients âgés de 8 à < 17 ans, dans les deux études (Étude 3001, Étude 3002) et était cohérent avec les résultats globaux de sécurité.

Le profil de sécurité de BERINERT a été évalué dans un sous-groupe de dix patients âgés de 65 à 72 ans, dans les deux études (Étude 3001, Étude 3002) et était cohérent avec les résultats globaux de sécurité.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Dans une étude clinique à doses fixes, des doses allant jusqu’à 117 UI/kg ont été administrées par voie S.C. deux fois par semaine et elles ont été bien tolérées par les patients.

L'inhibiteur de la C1 estérase est une glycoprotéine de plasma dont le poids moléculaire est égal à 105 kD et le taux d'hydrate de carbone à 40 %. Sa concentration dans le plasma humain est d’environ 240 mg/l. En plus du plasma humain, le placenta, les cellules hépatiques, les monocytes et les plaquettes contiennent également de l'inhibiteur de la C1 estérase.

L'inhibiteur de la C1 estérase appartient au système inhibiteur de protéase à sérine (serpine) du plasma humain, tout comme d'autres protéines : antithrombine III, alpha-2 antiplasmine, alpha-1-antitrypsine et d’autres.

Dans les conditions physiologiques, l’inhibiteur de la C1 estérase inhibe la voie classique du système du complément en inactivant les composants enzymatiques actifs C1s et C1r. L’enzyme active et l’inhibiteur forment un complexe stœchiométrique 1:1.

Par ailleurs, l’inhibiteur de la C1 estérase représente le plus important inhibiteur dans l’activation de la phase contact de la coagulation en inhibant le facteur XIIa et ses fragments. De plus, il est également le principal inhibiteur, avec la macroglobuline alpha-2, de la kallicréine plasmatique.

L'effet thérapeutique de BERINERT dans le traitement de l'angiœdème héréditaire est induit par la substitution de l'activité déficiente de l'inhibiteur de la C1 estérase.

L’efficacité et la sécurité de BERINERT en prophylaxie de routine pour prévenir les crises d’AOH ont été démontrées dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée et croisée versus placebo (Étude 3001). L’étude a évalué 90 patients adultes et adolescents présentant un AOH symptomatique de type I ou II. L’âge médian (plage) des patients était de 40 ans (de 12 à 72 ans) ; 60 patients étaient des femmes et 30 étaient des hommes. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit 60 UI/kg, soit 40 UI/kg, de BERINERT sur une période de traitement de 16 semaines et un placebo sur l’autre période de traitement de 16 semaines. BERINERT ou le placebo a été administré par les patients eux-mêmes par voie sous-cutanée deux fois par semaine. L’efficacité a été évaluée pendant les 14 dernières semaines de chaque période de traitement. Les patients éligibles pouvaient également participer à une étude d’extension en ouvert de 140 semaines au maximum (Étude 3002). Environ la moitié des patients recrutés dans l’étude d’extension avaient participé à l’Étude 3001 (64/126, 50,8 %), ce qui a contribué aux similitudes entre les populations d’étude.

Les doses S.C. de 60 UI/kg ou de 40 UI/kg de BERINERT deux fois par semaine ont conduit à une différence significative du nombre de crises d’AOH normalisées en fonction du temps (taux de crises) par rapport au placebo (Tableau 1). Le nombre de crises d’AOH normalisé en fonction du temps chez les patients ayant reçu 60 UI/kg était de 0,52 crises par mois, contre 4,03 crises par mois avec le placebo (p < 0,001). Le nombre de crises d’AOH normalisé en fonction du temps chez les patients ayant reçu 40 UI/kg était de 1,19 crises par mois, contre 3,61 crises par mois avec le placebo (p < 0,001).

Tableau 1 : Nombre de crises d’AOH normalisé en fonction du temps (Nombre/Mois)

IC = intervalle de confiance ; AOH = angiœdème héréditaire ; N = nombre de sujets randomisés ; n = nombre de sujets avec des données ; MC = moindres carrés.

Le pourcentage médian (25^e, 75^e percentiles) de réduction du nombre de crises d’AOH normalisé en fonction du temps par rapport au placebo était de 95 % (79, 100) à la dose de 60 UI/kg et de 89 % (70, 100) à la dose de 40 UI/kg de BERINERT chez les sujets ayant des données évaluables dans les deux périodes de traitement.

Le pourcentage de répondeurs (IC à 95 %) présentant une réduction ≥ 50 % du nombre de crises d’AOH normalisé en fonction du temps sous BERINERT par rapport au placebo était de 83 % (73 %, 90 %). Quatre-vingt-dix pour cent (90 %) des patients recevant la dose de 60 UI/kg ont répondu au traitement et 76 % des patients recevant la dose de 40 UI/kg ont répondu au traitement.

Soixante-et-onze pour cent (71 %) des patients recevant la dose de 60 UI/kg et 53 % des patients recevant la dose de 40 UI/kg ont présenté ≥1 crise d’AOH par période de 4 semaines sous placebo et <1 crise d’AOH par période de 4 semaines sous BERINERT.

Un total de 40 % des patients recevant la dose de 60 UI/kg et de 38 % des patients recevant la dose de 40 UI/kg n’a pas présenté de crise et le taux médian de crises d’AOH par mois était de 0,3 avec les deux doses.

BERINERT a conduit à une différence significative du nombre d’utilisations de médicaments de secours (taux d’utilisation de médicaments de secours) normalisé en fonction du temps par rapport au placebo. Une dose de 60 UI/kg a conduit à un taux moyen d’utilisation de médicament de secours de 0,3 utilisations par mois, contre 3,9 utilisations par mois avec le placebo. Une dose de 40 UI/kg a conduit à un taux moyen d’utilisation de médicament de secours de 1,1 utilisation par mois, contre 5,6 utilisations par mois avec le placebo.

La sécurité et l’efficacité à long terme de BERINERT en prophylaxie de routine pour prévenir les crises d’AOH ont été démontrées dans une étude randomisée, en ouvert, avec bras parallèles. L’étude a évalué 126 patients adultes et pédiatriques présentant un AOH symptomatique de type I ou II, dont 64 patients étaient inclus de l’étude 3001 et 62 étaient des nouveaux patients. L’âge médian (plage) des patients était de 41,0 (8-72) ans. Des patients présentant un taux mensuel de crises de 4,3 sur 3 mois avant l’inclusion dans l’étude ont été recrutés et traités pendant une moyenne de 1,5 ans ; 44 patients (34,9 %) ont été exposés pendant plus de 2 ans. L’activité fonctionnelle moyenne de l’inhibiteur de la C1 estérase à l’équilibre a augmenté à 52,0 % avec la dose de 40 UI/kg et à 66,6 % avec la dose de 60 UI/kg. L’incidence des événements indésirables était faible et similaire dans les deux groupes de dose (respectivement 11,3 et 8,5 évènements par année-patient pour 40 UI/kg et 60 UI/kg).

La moyenne (ET) du nombre de crises d’AOH normalisé en fonction du temps était de 0,45 (0,737) crises par mois pour 40 UI et de 0,45 (0,858) crises par mois pour 60 UI.

Le pourcentage de répondeurs (IC à 95%) présentant une réduction ≥ 50 % du nombre de crises d’AOH normalisé en fonction du temps sous BERINERT par rapport au nombre de crises d’AOH normalisé en fonction du temps utilisé pour qualifier la participation à l'Étude 3002 était de 93,5 % (84,6 %, 97,5 %) dans le groupe de traitement de 40 UI/kg et de 91,7 % (81,9 %, 96,4 %) dans le groupe de traitement de 60 UI/kg.

Le pourcentage de sujets présentant une fréquence de crise d'AOH normalisée en fonction du temps de < 1 crise d'AOH par période de 4 semaines était de 79,4 % pour 40 UI/kg et de 85,7 % pour 60 UI/kg.

Le pourcentage de sujets sans crise d'AOH était de 34,9 % pour 40 UI/kg et de 44,4 % pour 60 UI/kg (pendant toute la durée de l'étude avec une durée maximale d'exposition de > 2,5 ans). Sur les 23 patients ayant reçu 60 UI/kg pendant plus de 2 ans, 19 (83 %) n'ont présenté aucune crise pendant les mois 25 à 30 du traitement.

Le nombre moyen normalisé dans le temps d'utilisations de médicaments de secours était de 0,26 (0,572) utilisation par mois pour 40 UI/kg et de 0,31 (0,804) utilisations par mois pour 60 UI/kg.

La sécurité et l'efficacité de BERINERT ont été évaluées dans un sous-groupe de 11 patients âgés de 8 à < 17 ans dans le cadre d’une étude de prophylaxie en routine randomisée, en double aveugle, contrôlée et croisée versus placebo (Étude 3001) et d'une étude randomisée, ouverte, contrôlée versus traitement actif (Étude 3002). Les résultats de l'analyse de sous-groupe par âge étaient cohérents avec les résultats globaux de l'étude.

Après administration par voie sous-cutanée deux fois par semaine, BERINERT est absorbé lentement ; le temps médian (IC à 95 %) écoulé avant l’obtention de la concentration maximale (t_max) étant d’environ 59 heures (23 à 134 heures). D’après la demi-vie plasmatique apparente médiane (IC à 95 %) de 69 heures (24 à 250 heures), l’état d’équilibre de l'inhibiteur de la C1 estérase devrait être obtenu au bout de 3 semaines d’administration. L’état d’équilibre fonctionnel minimal moyen (IC à 95 %) de l'inhibiteur de la C1 estérase devrait atteindre un taux de 48 % (25,1 à 102 %) suite à une administration de BERINERT par voie S.C. deux fois par semaine à une dose de 60 UI/kg. La biodisponibilité relative (F) moyenne (IC à 95 %) de BERINERT après une administration S.C. était estimée à environ 43 % (35,2 à 50,2 %).

Dans la population, la clairance moyenne (IC à 95 %) et le volume de distribution apparent de BERINERT étaient estimés à environ 83 ml/h (72,7 à 94,2 ml/h) et 4,33 l (3,5 à 5,15 l), respectivement. Il a été observé que la clairance de l'inhibiteur de la C1 estérase était directement proportionnelle au poids corporel total. À l’état d’équilibre, il a été observé que les paramètres PK de BERINERT en administration S.C. étaient indépendants de la dose chez les patients présentant un AOH qui recevaient des doses se situant entre 20 et 80 UI/kg.

Les paramètres PK de l'inhibiteur de la C1 estérase n’ont fait l’objet d’aucune étude menée au sein de populations particulières de patients stratifiées selon le sexe, la race, l’âge ou la présence d’une insuffisance rénale ou hépatique. Il a été observé que l’analyse de la population, qui comprenait des patients âgés de 8 à 72 ans, n’a eu aucune influence sur les paramètres PK de l'inhibiteur de la C1 estérase.

Aucune étude destinée à évaluer la cancérogénicité et la toxicité reproductrice n'a été réalisée.

Après reconstitution, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 48 heures à température ambiante (max. + 30°C). D’un point de vue microbiologique et dans la mesure où BERINERT ne contient aucun conservateur, le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement. Si le produit n’est pas administré immédiatement, la durée de conservation ne doit pas dépasser 8 heures à température ambiante. Le produit reconstitué doit être conservé uniquement dans le flacon d’origine.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

Poudre (2000 UI) dans un flacon (verre de type II) avec un bouchon (caoutchouc de bromobutyle), un opercule en aluminium et un capuchon amovible en plastique.

4 ml de solvant dans un flacon (verre de type I) avec un bouchon (caoutchouc de chlorobutyle), un opercule en aluminium et un capuchon amovible en plastique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

· La solution reconstituée de BERINERT doit être incolore et limpide ou légèrement opalescente.

· Après filtration/prélèvement (voir ci-dessous), le produit reconstitué doit être inspecté visuellement afin de mettre en évidence la présence de particules ou un changement de coloration avant administration.

· La reconstitution et le prélèvement doivent être effectués dans des conditions aseptiques. Utilisez la seringue fournie avec le produit.

Amenez le solvant à température ambiante. Pensez à retirer les capuchons protecteurs des flacons de produit et de solvant et à nettoyer les bouchons avec une solution antiseptique puis à les laisser sécher avant de procéder à l’ouverture de l’emballage du dispositif Mix2vial.

1	1. Ouvrez l’emballage du dispositif Mix2Vial en retirant l’opercule. N’enlevez pas le dispositif Mix2Vial de son emballage!
2	2. Placez le flacon de solvant sur une surface plane et propre et maintenez-le fermement. Saisissez le dispositif Mix2Vial avec son emballage thermoformé et enfoncez l’extrémité bleue de l’adaptateur tout droit à travers le bouchon du flacon de solvant.
3	3. Retirez délicatement l’emballage thermoformé du dispositif Mix2Vial en le tenant par les bords et en tirant verticalement vers le haut. Veiller à retirer uniquement l’emballage thermoformé en laissant le dispositif Mix2Vial en place.
4	4. Posez le flacon de produit sur une surface plane et rigide. Retournez le flacon de solvant muni du dispositif Mix2Vial et enfoncez l’extrémité transparente de l’adaptateur tout droit à travers le bouchon du flacon de produit. Le solvant coule automatiquement dans le flacon de produit.
5	5. En maintenant la partie produit du dispositif Mix2Vial d’une main et la partie solvant de l’autre, dévissez soigneusement le dispositif dans le sens inverse des aiguilles d’une montre afin de séparer les deux flacons. Jetez le flacon de solvant muni de la partie bleue de l’adaptateur Mix2Vial.
6	6. Agitez délicatement le flacon de produit muni de la partie transparente de l’adaptateur jusqu’à ce que la substance soit totalement dissoute. Ne secouez pas le flacon.
7	7. Remplissez d’air une seringue stérile vide. Utilisez la seringue fournie avec le produit. Tout en maintenant verticalement le flacon de produit, connectez la seringue au raccord Luer Lock du dispositif Mix2Vial en le vissant dans le sens des aiguilles d'une montre. Injectez de l’air dans le flacon de produit.

8	8. Tout en maintenant le piston de la seringue enfoncé, retournez le système et prélevez la solution dans la seringue en tirant lentement sur le piston.
9	9. Une fois la solution transférée dans la seringue, tenez fermement le corps de la seringue (en maintenant le piston de la seringue dirigé vers le bas) et déconnectez la partie transparente de l’adaptateur Mix2Vial de la seringue en dévissant dans le sens inverse des aiguilles d’une montre.

Le produit peut être administré à l’aide d'une aiguille hypodermique ou d’un kit de perfusion sous-cutanée.

· 34009 550 537 1 2 : 2000 UI de poudre en flacon (verre de type II) muni d’un bouchon (bromobutyle) + 4 ml de solvant en flacon (verre de type I) muni d’un bouchon (chlorobutyle) + un set d’administration. Boîte de 1.

· 34009 550 537 2 9 : 2000 UI de poudre en flacon (verre de type II) muni d’un bouchon (bromobutyle) + 4 ml de solvant en flacon (verre de type I) muni d’un bouchon (chlorobutyle) + un set d’administration. Boîte de 5.

· 34009 550 537 3 6 : 2000 UI de poudre en flacon (verre de type II) muni d’un bouchon (bromobutyle) + 4 ml de solvant en flacon (verre de type I) muni d’un bouchon (chlorobutyle) + un set d’administration. Boîte de 20.

	60 UI/kg Séquences de traitement (N = 45)		40 UI/kg Séquences de traitement (N = 45)
	PRODUIT	Placebo	PRODUIT	Placebo
n	43	42	43	44
Moyenne (ET)	0,5 (0,8)	4,0 (2,3)	1,2 (2,3)	3,6 (2,1)
Mini, Maxi	0,0, 3,1	0,6, 11,3	0,0, 12,5	0,0, 8,9
Médiane	0,3	3,8	0,3	3,8
Moyenne des MC (ES)^*	0,5 (0,3)	4,0 (0,3)	1,2 (0,3)	3,6 (0,3)
IC à 95 % de la moyenne de MC^*	(0,0, 1,0)	(3,5, 4,6)	(0,5, 1,9)	(3, 4,3)
Différence entre traitements (intra-patients)	60 UI/kg – Placebo		40 UI/kg – Placebo
Moyennes des MC^*(IC à 95 %)	‑3,5 (‑4,2, ‑2,8)		‑2,4 (‑3,4, ‑1,5)
Valeur p^*	< 0,001		< 0,001