Résumé des Caractéristiques du Produit

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Complexe d’hydroxyde ferrique-saccharose..................................................................... 333,00 mg

Quantité correspondant à fer élément. ............................................................................... 20,00 mg

Une ampoule de 5 ml de FER BAXTER 20 mg/mL, solution pour injection/perfusion contient 1665 mg de complexe d’hydroxyde ferrique-saccharose correspondant à 100 mg de fer élément.

FER BAXTER est une solution opaque de couleur brun foncé légèrement visqueuse dont le pH se trouve entre 10,5 et 11,0 à 20°C et dont l’osmolalité est de 1 150 à 1 350 mOsmol/kg.

FER BAXTER est indiqué dans le traitement, par voie intraveineuse, de l'anémie par carence martiale dans les cas suivants :

· Chez les patients intolérants au fer administré par voie orale ou qui sont non-observants.

· Maladies gastro-intestinale inflammatoires pour lesquelles les traitements oraux à base de fer sont inefficaces.

· Chez l’insuffisant rénal chronique lorsqu’un traitement par fer oral s’est révélé insuffisant ou mal toléré.

FER BAXTER ne doit être administré que dans le cas où l'indication est confirmée par des investigations adéquates. Les analyses de laboratoire appropriées sont le dosage de l'hémoglobine, de la ferritine sérique et de la saturation de la transferrine.

Surveiller attentivement les patients afin de détecter tout signe et symptôme de réactions d'hypersensibilité pendant et après chaque administration de FER BAXTER.

La dose cumulée de FER BAXTER doit être calculée individuellement pour chaque patient et ne doit pas être dépassée.

La dose cumulée totale de FER BAXTER, équivalente au déficit en fer total (mg), est déterminée par le taux d’hémoglobine (Hb) et le poids corporel (PC). La dose de FER BAXTER doit être calculée individuellement pour chaque patient en fonction du déficit en fer total calculé selon la formule de Ganzoni ci-dessous, par exemple :

Déficit en fer total [mg] = PC [kg] x (Hb cible – Hb actuelle) [g/dl] x 2,4* + réserves de fer [mg]

* Factor 2,4 = 0,0034 (teneur en fer de l’Hb = 0,34 %) x 0,07 (volume sanguin = 7 % de PC) x 1 000 (facteur de conversion de [g] en [mg]) x 10

Quantité totale de FER BAXTER (ml) à administrer en fonction du poids corporel, des taux d’hémoglobine actuels et des taux cibles* :

Pour convertir le taux d'Hb (mM) en taux d'Hb (g/dl), multipliez le premier par 1,6.

Poids corporel	Quantité totale de FER BAXTER à administrer
30 kg	47,5 ml	42,5 ml	37,5 ml	32,5 ml
35 kg	62,5 ml	57,5 ml	50,0 ml	45,0 ml
40 kg	67,5 ml	60,0 ml	55,0 ml	47,5 ml
45 kg	75,0 ml	65,0 ml	57,5 ml	50,0 ml
50 kg	80,0 ml	70,0 ml	60,0 ml	52,5 ml
55 kg	85,0 ml	75,0 ml	65,0 ml	55,0 ml
60 kg	90,0 ml	80,0 ml	67,5 ml	57,5 ml
65 kg	95,0 ml	82,5 ml	72,5 ml	60,0 ml
70 kg	100,0 ml	87,5 ml	75,0 ml	62,5 ml
75 kg	105,0 ml	92,5 ml	80,0 ml	65,0 ml
80 kg	112,5 ml	97,5 ml	82,5 ml	67,5 ml
85 kg	117,5 ml	102,5 ml	85,0 ml	70,0 ml
90 kg	122,5 ml	107,5 ml	90,0 ml	72,5 ml

Si la dose totale requise est supérieure à la dose unique maximale autorisée de 200 mg (par injection) ou 500 mg (par perfusion), la dose totale doit être administrée de manière fractionnée.

La posologie est de 5 à 10 mL de FER BAXTER (100 à 200 mg de fer) une à trois fois par semaine. Pour la durée d'administration et le rapport de dilution, voir « Mode d’administration ».

La sécurité et l’efficacité de FER BAXTER chez les enfants n’ont pas été établies.

Par conséquent FER BAXTER n’est pas recommandée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans.

FER BAXTER ne doit être administré que par voie intraveineuse. Il peut être administré en perfusion goutte-à-goutte, en injection lente ou directement dans la ligne veineuse d'un dialyseur.

FER BAXTER ne doit être dilué que dans une solution de chlorure de sodium (NaCl) stérile à 0,9% m/V. La dilution doit être effectuée juste avant la perfusion et la solution doit être administrée comme suit :

Pour des raisons de stabilité, les dilutions à des concentrations inférieures de FER BAXTER ne sont pas admissibles.

FER BAXTER peut être administré en injection intraveineuse lente à la vitesse de 1 ml de solution non diluée par minute, sans dépasser 10 ml (200 mg de fer) par injection.

FER BAXTER peut être administré directement dans la ligne veineuse d'un dialyseur au cours d'une séance d'hémodialyse, dans les mêmes conditions que celles d'une injection intraveineuse.

L’utilisation de FER BAXTER est contre-indiquée dans les situations suivantes :

Dose de FER BAXTER (mg de fer)	Dose de FER BAXTER (ml de FER BAXTER)	Volume de dilution maximal de la solution de NaCl stérile à 0,9% m/V	Durée minimale de perfusion
50 mg	2,5 ml	50 ml	8 minutes
100 mg	5 ml	100 ml	15 minutes
200 mg	10 ml	200 ml	30 minutes

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· hypersensibilité grave connue à toute autre préparation parentérale contenant du fer,

Les préparations à base de fer administrées par voie parentérale sont susceptibles de provoquer des réactions d’hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes graves et potentiellement mortelles.

Des réactions d’hypersensibilité ont également été rapportées après l’administration de doses complexes de fer par voie parentérale, y compris de complexe d’hydroxyde ferrique-saccharose, qui n’avaient précédemment provoqué aucune réaction. Des réactions d’hypersensibilité ayant progressé vers un syndrome de Kounis (artériospasme coronaire allergique aigu qui peut donner lieu à un infarctus du myocarde, voir rubrique 4.8) ont été rapportées. Cependant, dans plusieurs études cliniques réalisées chez des patients qui avaient des antécédents de réactions d’hypersensibilité au fer dextran ou au gluconate ferrique, le FER BAXTER a montré qu’il était bien toléré. Pour les cas graves connus d’hypersensibilité aux autres préparations parentérales à base de fer, voir rubrique 4.3.

Ce risque de réactions d’hypersensibilité est plus élevé chez les patients présentant des allergies connues, y compris des allergies médicamenteuses, des antécédents d’asthme, d’eczéma ou de tout autre type d’allergie (terrain atopique) sévères.

Le risque de réactions d'hypersensibilité aux complexes de fers administrés par voie parentérale est également accru chez les patients atteints de troubles immunitaires ou inflammatoires (p. ex. lupus érythémateux systémique, polyarthrite rhumatoïde).

FER BAXTER ne doit être administré que lorsque du personnel formé pour évaluer et prendre en charge les réactions anaphylactiques est immédiatement disponible, dans un environnement disposant des moyens nécessaires pour assurer une réanimation. Le patient doit être surveillé afin de détecter l'apparition de tout effet indésirable pendant au moins 30 minutes après chaque administration de FER BAXTER. Si des manifestations d’hypersensibilité ou d’intolérance sont observées durant l’administration, le traitement doit être immédiatement arrêté. La prise en charge d’une réaction anaphylactique/anaphylactoïde implique d’avoir à disposition les moyens nécessaires à une réanimation cardio-respiratoire incluant l’adrénaline injectable (1 :1 000). Un traitement additionnel par antihistaminique et/ou corticostéroïde peut également s’avérer nécessaire.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, le fer parentéral ne doit être administré qu’après une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque. L’administration de fer par voie parentérale doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique lorsque la surcharge en fer constitue un facteur précipitant, en particulier Porphyrie Cutanée Tardive. Une surveillance étroite du bilan martial est recommandée afin d’éviter une surcharge en fer.

Les préparations à base de fer administrées par voie parentérale doivent être utilisées avec précaution en cas d’infection aiguë ou chronique. Il est recommandé d’arrêter le traitement par FER BAXTER chez les patients présentant une bactériémie. Le rapport bénéfice/risque doit être évalué chez les patients présentant une infection chronique.

Il convient d’éviter un écoulement périveineux car l’extravasation de FER BAXTER au site d’injection peut provoquer une douleur, une inflammation, une nécrose tissulaire et une pigmentation brune de la peau qui peut persister au point d'injection.

Ce produit contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ampoule de 5 ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Comme toutes les préparations parentérales à base de fer, FER BAXTER ne doit pas être administré en même temps que des préparations orales de fer, car l'absorption du fer administré par voie orale pourrait être réduite.

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation du fer-saccharose au cours du premier trimestre de grossesse. Des données relatives à l'utilisation de FER BAXTER au cours du deuxième et troisième trimestre de grossesse (303 issues de grossesses) n'ont occasionné aucune préoccupation en matière de sécurité pour la mère ou le nouveau-né.

Une évaluation prudente du rapport bénéfice/risque devra être effectuée avant toute utilisation de FER BAXTER pendant la grossesse ; FER BAXTER ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue (voir rubrique 4.4).

Une bradycardie fœtale peut survenir après l’administration de fers parentéraux. Celle-ci est généralement transitoire et la conséquence d’une réaction d’hypersensibilité chez la mère. Le bébé à naître doit être étroitement surveillé lors de l'administration par voie intraveineuse de fers parentéraux à la femme enceinte.

Dans bien des cas, l’anémie par carence martiale durant le premier trimestre de grossesse peut être traitée par une préparation de fer orale. Lorsque le bénéfice d’un traitement par FER BAXTER est estimé supérieur au risque potentiel pour la mère et le fœtus, il est recommandé de limiter ce traitement aux deuxième et troisième trimestres.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Il existe des données limitées sur l'excrétion du fer dans le lait maternel humain après l'administration de fer-saccharose par voie intraveineuse. Dans une étude clinique, 10 mères qui allaitaient, atteintes de carence en fer et par ailleurs en bonne santé, ont reçu 100 mg de fer sous forme de fer-saccharose.

Quatre jours après le traitement, la teneur en fer du lait maternel n'avait pas augmenté et aucune différence n'était observée par rapport au groupe témoin (n = 5). On ne peut exclure que les nouveau-nés/nourrissons puissent être exposés au fer dérivé de FER BAXTER via le lait maternel. Par conséquent, le rapport bénéfice/risque doit être évalué.

Les données précliniques ne montrent aucun effet nocif direct ou indirect sur l'enfant allaité. Chez les rates en lactation traitées par fer-saccharose marqué au 59Fe, une faible excrétion de fer dans le lait et un faible transfert du fer à la portée ont été observés. Il est peu probable que du fer-saccharose non métabolisé passe dans le lait maternel.

Aucun effet du complexe hydroxyde ferrique-saccharose n’a été observé sur la fertilité, les performances d’accouplement et le développement embryonnaire précoce chez le rat.

En cas de survenue de symptômes tels que vertiges, confusion ou étourdissements après l’administration de FER BAXTER, les patients ne doivent pas conduire des véhicules ni utiliser des machines jusqu’à la régression des symptômes.

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté dans les études cliniques menées avec le fer saccharose a été une dysgueusie, survenue avec une fréquence de 4,5 %. Les effets indésirables graves les plus importants associés au fer saccharose sont des réactions d’hypersensibilité, qui sont survenues avec une fréquence de 0,25 % dans les études cliniques (voir rubrique 4.4).

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables rapportés après l’administration du fer saccharose chez 4 064 patients dans les études cliniques ainsi que ceux notifiés dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation. Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence en utilisant la classification suivante : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 < 1/1000) ; très rare (<1/10 000).

Classe de système d’organes	Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)	Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100)	Rare (≥ 1/10 000, < 1/1000)	Fréquence indéterminée¹⁾
Affections du système immunitaire		Hypersensibilité		Angio-œdème, réactions anaphylactoïdes
Affections du système nerveux	Dysgueusie	Céphalées, vertiges, paresthésies, hypoesthésie	Syncope, somnolence	Diminution du niveau de conscience, confusion, perte de conscience, anxiété, tremblements
Affections cardiaques			Palpitations	Bradycardie, tachycardie, syndrome de Kounis
Affections vasculaires	Hypotension, hypertension	Bouffées vasomotrices, phlébite		Collapsus circulatoire, Thrombophlébite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Dyspnée		Bronchospasme
Affections du rein et des voies urinaires			Chromaturie
Affections gastro-intestinales	Nausées	Vomissements, douleur abdominale, diarrhée, constipation
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Prurit, rash		Urticaire, érythème
Affections musculosquelettiques et systémiques		Spasmes musculaires, myalgies, arthralgies, douleurs dans les membres, dorsalgies
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Réactions au point d’injection/de perfusion²)	Frissons, asthénie, fatigue, œdème périphérique, douleur	Douleur (ou gêne) thoracique, hyperhidrose, pyrexie	Syndrome pseudo-grippal apparaissant en quelques heures jusqu’à quelques jours, Sueurs froides, malaise, pâleur
Investigations		Augmentation de l’alanine amino-transférase, augmentation de l’aspartate amino-transférase, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation de la ferritine sérique	Augmentation du taux sanguin de lactate déshydrogénase

2) Les effets secondaires les plus fréquents sont les suivants : douleur au point d’injection/de perfusion, extravasation, irritation, réaction, décoloration, hématome, prurit.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

Un surdosage peut causer une surcharge martiale pouvant se manifester par une hémosidérose. Si le médecin traitant le juge nécessaire, un surdosage doit être traité en administrant un chélateur du fer ou conformément à la pratique médicale habituelle.

Classe pharmacothérapeutique : Préparations antianémiques, fer, préparations parentérales, code ATC : B03AC

Le fer-saccharose, la substance active de FER BAXTER, est composé d’un noyau d’hydroxyde de fer (III) polynucléaire entouré d’un grand nombre de molécules de saccharose liées de façon non covalente. Le poids moléculaire (PM) moyen du complexe est d’environ 43 kDa. Le noyau de fer polynucléaire possède une structure similaire à celle du noyau de la ferritine, la protéine de stockage du fer physiologique. Le complexe est conçu pour délivrer, de façon contrôlée, le fer utilisable pour les protéines de transport et de stockage du fer dans l’organisme (transferrine et ferritine respectivement).

Après une administration intraveineuse, le noyau de fer polynucléaire du complexe est capté essentiellement par le système réticulo-endothélial dans le foie, la rate et la moelle osseuse. Dans une seconde étape, le fer est utilisé pour la synthèse de l’hémoglobine, de la myoglobine et d’autres enzymes contenant du fer, ou stocké principalement dans le foie sous forme de ferritine.

L’étude LU98001 était une étude à bras unique pour étudier l'efficacité et la tolérance de 100 mg de fer injecté sous forme de saccharose de fer jusqu'à 10 séances sur 3 à 4 semaines chez des patients hémodialysés souffrant d'anémie ferriprive (Hb > 8 et < 11,0 g/dl, TSAT < 20%, et ferritine sérique ≤ 300 μg/l) qui recevaient une thérapie à base d’érythropoïétine recombinante humaine. Un taux de Hb ≥ 11 g/dl a été atteint chez 60/77 patients. L'augmentation moyenne de la ferritine sérique et de la TSAT a été significative de la baseline à la fin du traitement (jour 24) ainsi qu'à la visite de suivi de 2 et 5 semaines.

L'étude 1VEN03027 était une étude randomisée comparant l'injection de saccharose de fer (1000 mg en doses fractionnées sur 14 jours) et le sulfate ferreux oral (325 mg 3 fois par jour pendant 56 jours) chez des patients souffrant de maladies rénales chroniques non dialysés (Hb ≤ 11,0 g/dl, ferritine sérique ≤ 300μg/l et TSAT ≤ 25%) avec ou sans érythropoïétine recombinante humaine. Une réponse clinique (définie comme une augmentation de Hb ≥ 1,0 g/dl et une augmentation de la ferritine sérique ≥ 160 μg/l) a été observée plus fréquemment chez les patients traités par injection de saccharose de fer (31/79; 39,2%) comparativement au fer oral (1/82; 1,2%); p < 0,0001.

Une étude randomisée et contrôlée a comparé l'injection de saccharose de fer (dose intraveineuse unique de 200 mg de fer une fois par semaine ou toutes les deux semaines jusqu'à ce que la dose cumulative ait été atteinte) avec du fer oral (200 mg deux fois par jour pendant 20 semaines) chez des patients souffrant de maladie gastro-intestinale inflammatoire et d’anémie (Hb < 11,5 g/dl). À la fin du traitement, 66% des patients du groupe d'injection de saccharose de fer avaient une augmentation de Hb ≥ 2,0 g/dl comparativement à 47% dans le groupe de fer oral (p = 0,07).

Une étude randomisée et contrôlée chez des femmes présentant une anémie ferriprive postpartum (Hb < 9 g/dl et ferritine sérique < 15 μg/l à 24 – 48 heures après l’accouchement) a comparé 2 × 200 mg de fer donné sous forme d’injection de saccharose de fer sur les jours 2 et 4 (n = 22) et 200 mg de fer oral donné sous forme de sulphate ferreux deux fois par jour pendant 6 semaines (n = 21). L'augmentation moyenne du taux de Hb de la baseline au jour 5 était de 2,5 g/dl dans le groupe d'injection de saccharose de fer et de 0,7 g/dl dans le groupe de fer oral (p < 0,01).

Dans une étude contrôlée randomisée, des femmes au cours de leur troisième trimestre de grossesse avec une anémie ferriprive (Hb 8 à 10,5 g/dl et ferritine sérique < 13 µg/l) ont été randomisées pour recevoir l'injection de saccharose de fer (dose totale calculée individuellement de fer administré sur 5 jours) ou le complexe de polymaltose de fer oral (100 mg 3 fois par jour jusqu'à l’accouchement). L'augmentation du taux de Hb par rapport au niveau de référence était significativement plus élevée dans le groupe d'injection de saccharose de fer que dans le groupe de fer oral au jour 28 et à l'accouchement (p < 0,01).

La ferrocinétique du complexe d’hydroxyde ferrique-saccharose marqué au ⁵²Fe et au ⁵⁹Fe a été évaluée chez 6 patients présentant une insuffisance rénale chronique et une anémie. Au cours des 6 à 8 premières heures, le ⁵²Fe a été capté par le foie, la rate et la moelle osseuse. La captation de la radioactivité par la rate riche en macrophages est considérée comme représentative de la captation du fer par le système réticulo-endothélial.

Après injection intraveineuse d’une dose unique de 100 mg de fer sous forme de complexe d’hydroxyde ferrique-saccharose chez des volontaires sains, les concentrations sériques maximales de fer totales sont atteintes 10 minutes après l’injection, avec une concentration moyenne de 538 µmol/l. Le volume de distribution dans le compartiment central correspond bien au volume plasmatique (environ 3 litres).

Après l’injection, le saccharose se dissocie fortement et le noyau de fer polynucléaire est capté principalement par le système réticulo-endothélial du foie, de la rate et de la moelle osseuse. Quatre semaines après l’administration, l’utilisation du fer érythrocytaire est de 59 % à 97 %.

Le poids moléculaire (PM) moyen du complexe d’hydroxyde ferrique-saccharose est d’environ 43 kDa, soit un poids suffisamment important pour empêcher l’élimination par voie rénale. L’élimination rénale du fer, qui se produit pendant les 4 premières heures suivant l’injection d’une dose de 100 mg de fer sous forme de FER BAXTER, représente moins de 5 % de la dose. Après 24 heures, la concentration sérique totale de fer est diminuée à la valeur avant l’administration et l’élimination rénale du saccharose représente environ 75 % de la dose administrée.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH), eau pour préparations injectables, azote (gaz inerte).

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Une précipitation et/ou une interaction sont possibles en cas de mélange avec d’autres solutions ou médicaments. La compatibilité avec les récipients autres qu’en verre, en polyéthylène et en PVC n’est pas connue.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

Durée de conservation après dilution avec une solution stérile de chlorure de sodium (NaCl) à 0,9 % m/v

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après dilution avec une solution stérile de chlorure de sodium (NaCl) à 0,9 % m/v.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution ou première ouverture, voir la rubrique 6.3.

Les ampoules doivent être examinées avant l’utilisation pour vérifier l’absence de sédiments ou de dommage. N’utiliser que les ampoules contenant une solution homogène et exempte de sédiments.

FER BAXTER ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception d’une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % m/v pour la dilution. Pour des instructions sur la dilution du produit avant l’administration, voir la rubrique 4.2.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

· 34009 550 596 7 7 : Solution pour injection/perfusion en ampoule de 5 mL (verre). Boîte de 5.

· 34009 550 596 8 4 : Solution pour injection/perfusion en ampoule de 5 mL (verre). Boîte de 10.

· 34009 550 596 9 1 : Solution pour injection/perfusion en ampoule de 5 mL (verre). Boîte de 25.