Résumé des Caractéristiques du Produit

Treosulfan.............................................................................................................................. 5 mg

La posologie de treosulfan en monothérapie est de 8 g/m² chez les patientes qui ont subi une chimiothérapie.

La dose devra être réduite et passer à 6 g/m² ou moins chez les patientes présentant des facteurs de risque, tels qu’un traitement préalable par des agents myélosuppresseurs ou une radiothérapie, et un indice de performance réduit.

En association avec le cisplatine, le treosulfan doit être administré à la dose de 5 g/m², avec des cycles répétés toutes les 3 à 4 semaines.

En cas de maladie évolutive et/ou de survenue d’effets indésirables non tolérables, le traitement doit être interrompu.

Si, après l’administration de treosulfan, le nombre de globules blancs tombe en-dessous de 1 000/μL et/ou la numération plaquettaire est inférieure à 25 000/μL, la dose suivante doit être réduite de 1 g/m².

Le traitement ne doit pas être administré si le nombre de globules blancs est inférieur à 3 500/μL ou si le nombre de thrombocytes est inférieur à 100 000/μL après trois semaines. La numération globulaire devra être répétée à intervalle d’une semaine, lorsque le traitement peut être repris si les paramètres hématologiques sont satisfaisants.

Si, après cela, les valeurs restent inchangées, la dose de treosulfan doit être réduite à 6 g/m² en cas de monothérapie et à 3 g/m² en association avec le cisplatine.

Si, pendant le traitement, le nombre de globules blancs ne tombe pas en-dessous de 3 500/μL et/ou la numération plaquettaire n’est pas inférieure à 100 000/μL, la dose pendant le cycle de traitement suivant peut être augmentée de 1 g/m².

Le treosulfan est éliminé par les reins. Les numérations globulaires devront faire l’objet d’un suivi attentif chez les patientes âgées et les patientes souffrant d’une insuffisance rénale, et la dose doit être ajustée en conséquence.

TREOSULFAN TILLOMED 5 g, poudre pour solution pour perfusion doit être administré par perfusion intraveineuse pendant 15 à 30 minutes.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament.

Pour des instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

L’effet indésirable limitant la dose de treosulfan est la myélosuppression, généralement réversible. Elle se manifeste par une réduction des leucocytes et des plaquettes et par une diminution du taux d’hémoglobine. Les leucocytes et les plaquettes atteignent généralement leur niveau de base après 28 jours.

Comme l’inhibition de la fonction médullaire osseuse est cumulative, la numération globulaire doit être contrôlée à des intervalles plus courts en commençant par le troisième cycle de traitement.

Cela est particulièrement important si le treosulfan est associé à d’autres formes de traitement inhibant la fonction médullaire comme la radiothérapie.

Pendant un traitement à long terme avec des doses de treosulfan administrées par voie orale, huit patientes (1,4 % de 553 patientes) ont développé une leucémie aiguë non lymphoblastique. Le risque dépendait de la dose cumulative de treosulfan. Des cas uniques de myélome, syndrome myéloprolifératif et syndrome myélodysplasique ont en outre été rapportés.

On ne peut totalement écarter le fait qu’un cas de cardiomyopathie était lié au treosulfan.

En cas d’alvéolite allergique ou de fibrose pulmonaire, le treosulfan devra être définitivement arrêté.

En raison de l’éventuel risque de cystite hémorragique, il est recommandé aux patientes de boire davantage dans les 24 heures suivant une perfusion intraveineuse.

Comme le treosulfan est éliminé par les reins, les numérations globulaires doivent faire l’objet d’un suivi attentif chez les patientes souffrant d’insuffisance rénale et la dose doit être ajustée en conséquence (voir rubrique 4.2).

Une thérapie cystostatique peut accroître le risque d’infection généralisée après une immunisation par des vaccins vivants. Par conséquent, les vaccins vivants ne doivent pas être utilisés chez les patientes traitées par treosulfan.

Pendant une perfusion, veiller à utiliser une technique irréprochable car des réactions inflammatoires douloureuses peuvent survenir suite à une extravasation de solution de treosulfan dans les tissus environnants.

Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation de TREOSULFAN TILLOMED chez les femmes enceintes et on ne sait pas si TREOSULFAN TILLOMED peut passer dans le lait maternel.

Ce produit ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les mères qui allaitent sauf si le médecin estime que c’est absolument indispensable. En cas de grossesse survenant pendant ou après le traitement, une consultation génétique doit être envisagée.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement et pendant les six mois qui suivent son arrêt.

La plupart des effets indésirables rapportés sont la myélosuppression et les troubles gastro-intestinaux. Ils sont généralement bénins et disparaissent à la fin du traitement par treosulfan. L’effet indésirable limitant la dose de treosulfan est la myélosuppression.

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés en ordre décroissant de gravité.

Classe d’organe	Fréquence
Infections et infestations	Fréquent : infections (mycosique, virale, bactérienne) Très rare : septicémie
Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris kystes et polypes)	Peu fréquent : malignités secondaires liées au traitement (leucémie aiguë non lymphoblastique, syndrome myélodysplasique, myélome, syndrome myéloprolifératif)
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très fréquent : myélosuppression (leucocytopénie, thrombocytopénie, anémie) Rare : pancytopénie
Affections du système immunitaire	Rare : réactions allergiques
Troubles endocriniens	Très rare : maladie d’Addison
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Très rare : hypoglycémie
Affections du système nerveux	Très rare : paresthésie
Affections cardiaques :	Très rare : cardiomyopathie
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux	Très rare : fibrose pulmonaire, alvéolite, pneumonie
Affections gastro-intestinales :	Très fréquent : vomissements, nausées
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Très fréquent : alopécie (généralement légère), pigmentation bronzée de la peau Très rare : sclérodermie, psoriasis, érythème, urticaire
Affections des reins et des voies urinaires	Très rare : cystite hémorragique
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Très rare : symptômes ressemblant à ceux de la grippe, réactions inflammatoires locales douloureuses (en cas d’extravasation)

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

Il n’existe aucun cas de surdosage aigu avec treosulfan, mais des effets indésirables tels que nausées, vomissements et gastrite peuvent survenir. Des doses thérapeutiques excessives ou pendant de longues périodes peuvent entraîner une myélosuppression souvent irréversible. Le traitement doit alors être arrêté, une transfusion sanguine doit être réalisée et des mesures générales de soutien doivent être offertes.

Le treosulfan est un agent alkylant bifonctionnel possédant une activité antinéoplasique dans le dépistage de tumeurs chez les animaux et dans les essais cliniques. L’activité du treosulfan est due à la formation de composés époxydes in vivo.

Dans des conditions physiologiques (pH 7,4 ; 37 °C), le treosulfan est converti in vitro par voie non-enzymatique en diépoxyde (diépoxybutane) avec une demi-vie de 2,2 heures via un monoépoxyde.

Les époxydes formés réagissent avec les sites nucléophiles de l’ADN et sont responsables, via des mécanismes biologiques secondaires, de l’effet antinéoplasique. Il est important qu’in vivo le monoépoxyde formé en premier puisse déjà se fixer par alkylation à un site nucléophile de l’ADN. Cela fixe le composé à ce site par réaction chimique avant la formation du deuxième cycle d’époxyde.

Le treosulfan possède une large activité antinéoplasique et antileucémique. L’activité antinéoplasique a été démontrée sur des lymphomes/leucémies, sarcomes et hépatomes de souris et de rats transplantés, des xénogreffes de tumeurs humaines, des biopsies de tumeurs et des lignées cellulaires humaines. Le treosulfan est efficace in vivo lorsqu’il est administré par voie intrapéritonéale, intraveineuse ou orale.

L’efficacité clinique du treosulfan en association avec le cisplatine chez les patientes atteintes d’un cancer ovarien a été démontrée dans un vaste essai clinique randomisé. Au total 519 patientes ont été randomisées pour recevoir le cisplatine (70 mg/m²) associé au treosulfan (5 g/m² ; traitement par PT) ou le cyclophosphamide (1 g/m² ; traitement par PC).

Les deux traitements ont été administrés à 4 semaines d’intervalle. Après un suivi moyen sur 5 ans, 366 patientes (PC : 179 ; PT : 187) ont pu être évaluées pour vérifier l’efficacité et 290 patientes (PC : 135 ; PT : 155) pour vérifier la sécurité.

Le délai médian de progression (le critère d’évaluation principal) était plus long avec l’association cisplatine/treosulfan (20,6 vs. 15,1 mois) ; cependant, cette différence n’était pas statistiquement significative (P = 0,3).

Aucune différence n’a pu être observée dans les taux de réaction entre les deux schémas thérapeutiques.

Il n’y avait pas de différence de survie globale entre les groupes de traitement (29,4 vs. 33,5 mois ; P = 0,8). Dans le groupe PC, une perte de cheveux plus importante a été observée (P = 0,0001), dans le groupe PT, une plus grande leucocytopénie (P = 0,01). La qualité de vie était meilleure pour les patientes recevant le traitement à base de treosulfan.

L’efficacité de l’administration par intraveineuse de treosulfan en monothérapie (5 à 7 g/m² ; toutes les 4 semaines) a été démontrée dans une étude de phase II sur 88 patientes prétraitées (évaluation de l’efficacité sur 80 patientes) pour un cancer ovarien avancé. Le taux de réaction objectif était de 19 %, avec 2 patientes ayant répondu totalement au traitement, et 13 ayant répondu partiellement. Parmi les patientes ayant répondu au traitement, la durée moyenne de survie était de 41 mois. La maladie est restée stable pour 34 % des patientes, avec une survie moyenne de 18 mois.

Chez 48 femmes ayant présenté une progression de la maladie dans les 12 mois suivant le traitement principal, un taux de réaction de 19 % et une stabilisation de la maladie ont été observés pour 31 % d’entre elles. Les effets secondaires toxiques ont été rares et d’intensité modérée. Aucun cas de myélosuppression potentiellement mortelle, aucun vomissement résistant au traitement et aucun cas d’alopécie n’ont été observés.

L’efficacité et la sécurité de treosulfan chez les patientes pédiatriques atteintes de tumeur n’ont pas été établies.

L’absorption orale de treosulfan est excellente, sa biodisponibilité étant proche des 100 %.

Après une administration par intraveineuse, le treosulfan se diffuse rapidement dans l’organisme. Il ne se lie pas aux protéines plasmatiques.

Dans des conditions physiologiques normales (pH 7,4, température 37 °C), le treosulfan est spontanément converti (par voie non enzymatique) de sa forme pharmacologiquement inactive en un monoépoxyde intermédiaire actif puis en du L-diépoxybutane.

À des concentrations supérieures à 100 μM, le treosulfan n’a eu aucun effet clair sur les activités du CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, ou 3A4 in vitro.

La demi-vie terminale moyenne (± SD) (t1/2ß) du treosulfan administré par intraveineuse (8 g/m²) est de 1,94 ± 0,99 heures, avec une élimination rénale cumulative du treosulfan inchangé d’environ 25 % (plage de 5-49 %).

Chez les souris, la DL₅₀ par voie orale est de 3 360 mg de treosulfan/kg poids corporel et la DL₅₀ par intraveineuse est > 2 500 mg de treosulfan/kg poids corporel.

Chez les rats, la DL₅₀ par voie orale est de 2 575 mg de treosulfan/kg poids corporel et la DL50 par voie intrapéritonéale est > 2 860 mg de treosulfan/kg poids corporel.

Chez les singes recevant une dose subaiguë (56-111 mg/kg/jour), le système hématopoïétique a été affecté. À des doses plus fortes (222-445 mg/kg/jour), des diarrhées, une anorexie et une perte de poids conséquente ont également été observées.

L’administration de treosulfan à des rats pendant sept mois a entraîné une diminution de la spermiogenèse chez les mâles et des anomalies du cycle menstruel chez les femelles. Tous les autres organes sont restés inchangés.

Dans les traitements à long terme à base de treosulfan par voie orale, une leucémie aiguë non lymphoblastique s’est déclarée chez 1,4 % des patientes.

Le treosulfan, comme tous les autres agents cytostatiques ayant des propriétés alkylantes, possède un potentiel mutagène. Par conséquent, les patientes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement.

La toxicité pour la reproduction du treosulfan n’a pas été testée sur les animaux. Cependant, durant les essais de toxicité chronique sur les rats, une spermiogenèse retardée et l’absence de corps jaunes et de follicules ont été constatées.

Ne pas conserver le produit reconstitué dans un réfrigérateur (2 - 8 ºC) car cela pourrait entraîner une précipitation. Les solutions présentant des signes de précipitation ne doivent pas être utilisées.

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 12 heures à 30 ºC. D’un point de vue microbiologique, sauf si la méthode de reconstitution prévient tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les conditions et durées de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir rubrique 6.3.

TREOSULFAN TILLOMED 5 g, poudre pour solution pour perfusion est disponible en boîtes de 1 ou 5 flacons.

Les flacons peuvent être filmés ou non avec une enveloppe plastique protectrice. Un socle rigide plastique peut être présent ou non sur la partie inférieure du flacon. Le film et le socle n'entrent pas en contact avec le médicament et apporte une protection supplémentaire pendant le transport et améliore la sécurité pour le personnel médical et pharmaceutique.

TREOSULFAN TILLOMED 5 g, poudre pour solution pour perfusion est utilisé pour les perfusions intraveineuses après avoir été dissous dans 100 mL d’eau pour injections.

Inspecter visuellement avant utilisation. Seules des solutions claires, sans particule, doivent être utilisées.

Toute solution reconstituée présentant des signes de précipitation ne doit pas être utilisée et doit être éliminée conformément aux dispositions légales en matière d’élimination des déchets dangereux (voir ci-dessous).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Comme pour toutes les substances cytotoxiques, des précautions appropriées doivent être prises pour la manipulation de TREOSULFAN TILLOMED.

3. Des gants, des masques et des vêtements de protection doivent être portés.

4. Des précautions doivent être prises pour éviter tout contact accidentel du produit avec les yeux. Si la solution entrait en contact avec la peau ou les yeux, laver abondamment la zone affectée à l’eau ou avec une solution saline normale. Une crème non irritante peut être utilisée pour calmer la sensation passagère de picotement de la peau. Consulter un médecin en cas de contact avec les yeux.

5. Les préparations cytotoxiques ne doivent pas être manipulées par les employées pouvant être enceintes.

6. Veiller à prendre les précautions adéquates pour l’élimination du matériel (seringues, aiguilles, etc.) utilisé pour reconstituer les médicaments cytotoxiques.

7. La surface de travail doit être recouverte d’un papier absorbant plastifié jetable.

8. Utiliser des raccords Luer-lock sur toutes les seringues et les sets de perfusion. Il est recommandé d’utiliser des aiguilles de gros calibre pour minimiser la pression et l’éventuelle formation d’aérosols. Cette dernière peut également être réduite par l’utilisation d’une aiguille de dégazage.

Instructions pour la reconstitution de TREOSULFAN TILLOMED 5 g, poudre pour solution pour perfusion

Pour éviter tout problème de solubilité pendant la reconstitution, les aspects suivants devront être pris en compte.

1. Le solvant et l’eau pour injections sont chauffés entre 25 et 30 ºC (pas plus !) au bain-marie.

2. TREOSULFAN TILLOMED 5 g, poudre pour solution pour perfusion est retiré avec soin de la surface interne du flacon de perfusion par agitation.

Cette procédure est très importante car l’humidification de la poudre collant à la surface entraîne son agglomération. Dans ce cas, le flacon doit être agité vigoureusement pendant longtemps.

3. Un côté de la canule est inséré dans le bouchon en caoutchouc du flacon d’eau. Le flacon de TREOSULFAN TILLOMED est alors placé à l’autre extrémité de la canule, avec le fond du flacon vers le haut. L’ensemble est inversé et l’eau peut s’écouler dans le fond du flacon pendant qu’il est agité tout doucement.

La reconstitution ne prendra pas plus de 2 minutes si ces instructions sont suivies.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie, en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.