RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 05/11/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MIDAZOLAM B. BRAUN 5 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Midazolam.............................................................................................................................. 5 mg

(sous forme de chlorhydrate de midazolam ......................................................................... 5,56 mg)

Pour 1 mL de solution

· Une ampoule de 1 mL contient 5 mg de midazolam (sous forme de chlorhydrate de midazolam, 5,56 mg).

· Une ampoule de 3 mL contient 15 mg de midazolam (sous forme de chlorhydrate de midazolam, 16,68 mg).

· Une ampoule de 10 mL contient 50 mg de midazolam (sous forme de chlorhydrate de midazolam, 55,6 mg).

Excipient à effet notoire : sodium 2,2 mg/mL

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable/pour perfusion.

Solution aqueuse limpide et incolore.

pH 2,9 - 3,7.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MIDAZOLAM B. BRAUN est un hypnotique et un sédatif à action rapide indiqué dans les cas suivants :

Chez l’adulte

· Sédation vigile avant et pendant des procédures à visée diagnostique ou thérapeutique, avec ou sans anesthésie locale.

· Anesthésie

o prémédication avant l’induction de l’anesthésie

o induction de l’anesthésie

o comme agent sédatif en anesthésie combinée

· Sédation en unité de soins intensifs

Chez l’enfant

· Sédation vigile avant et pendant des procédures à visée diagnostique ou thérapeutique, avec ou sans anesthésie locale.

· Anesthésie

o prémédication avant l’induction de l’anesthésie

· Sédation en unité de soins intensifs

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Le midazolam est un sédatif puissant qui nécessite d’être administré lentement et en appliquant la méthode de titration de la dose. Une titration est fortement recommandée pour obtenir le niveau de sédation recherché en fonction du besoin clinique, de l’état physique, de l’âge et des médicaments associés.

Chez les adultes âgés de plus de 60 ans, les patients fragilisés ou atteints de maladie chronique et les patients pédiatriques, la dose doit être déterminée avec précaution et en tenant compte des facteurs de risque individuels. Les posologies standard sont présentées dans le tableau ci-dessous. Des informations supplémentaires sont fournies à la suite du tableau.

Posologie en sédation vigile

Pour la sédation vigile avant une procédure à visée diagnostique ou chirurgicale, le midazolam est administré par voie intraveineuse. La posologie doit être déterminée individuellement et administrée par la méthode de titration, et ne doit pas être administrée par injection rapide ou en bolus unique. Le délai d’obtention de la sédation peut varier de façon individuelle en fonction de l’état physique du patient et des modalités précises d’administration (p. ex. vitesse d’administration, dose administrée). Si nécessaire, d’autres doses fractionnées peuvent être administrées en fonction des besoins individuels. Le délai d’action est d’environ 2 minutes après l’injection. L’effet maximal est obtenu en 5 à 10 minutes environ.

Adultes

L’injection I.V. de midazolam doit être administrée lentement, à une vitesse d’environ 1 mg en 30 secondes.

Chez les adultes âgés de moins de 60 ans, la dose initiale est de 2 à 2,5 mg administrés 5 à 10 minutes avant le début de l’intervention. Des doses complémentaires de 1 mg peuvent être administrées si nécessaire. La dose totale moyenne est comprise entre 3,5 et 7,5 mg. Une dose totale supérieure à 5 mg n’est généralement pas nécessaire.

Chez les adultes âgés de plus de 60 ans et les patients fragilisés ou atteints de maladie chronique, commencer par administrer une dose de 0,5 à 1 mg. Des doses complémentaires de 0,5 à 1 mg peuvent être administrées si nécessaire. L’effet maximal pouvant être atteint moins rapidement chez ces patients, les doses complémentaires de midazolam devront être titrées très lentement et prudemment. En général, une dose totale supérieure à 3,5 mg n’est pas nécessaire.

Population pédiatrique

Administration I.V. : le midazolam doit être administré lentement selon la méthode de titration jusqu’à obtention de l’effet clinique recherché. La dose initiale de midazolam doit être administrée en 2 à 3 minutes. Il faut ensuite attendre entre 2 à 5 minutes pour pouvoir évaluer pleinement l’effet sédatif avant de commencer la procédure prévue ou de répéter la dose. Si une sédation plus profonde est nécessaire, continuer d’utiliser la méthode de titration avec augmentation croissante de la dose par petits paliers jusqu’à obtention du niveau de sédation recherché. Les nourrissons et les jeunes enfants âgés de moins de 6 ans nécessitent parfois des doses sensiblement plus élevées (mg/kg) que les enfants plus âgés et les adolescents.

· Patients pédiatriques âgés de moins de 6 mois : les patients pédiatriques âgés de moins de 6 mois sont particulièrement sensibles au risque d’obstruction des voies aériennes et d’hypoventilation. Pour cette raison, l’utilisation dans la sédation vigile chez les enfants de moins de 6 mois n’est pas recommandée.

· Patients pédiatriques âgés de 6 mois à 5 ans : dose initiale de 0,05 à 0,1 mg/kg. Une dose totale pouvant atteindre 0,6 mg/kg peut s’avérer nécessaire pour atteindre l’objectif recherché, mais la dose totale ne doit pas dépasser 6 mg. Aux doses plus élevées peuvent être associées une sédation prolongée et un risque d’hypoventilation.

· Patients pédiatriques âgés de 6 à 12 ans : dose initiale de 0,025 à 0,05 mg/kg. Une dose totale pouvant atteindre 0,4 mg/kg avec un maximum de 10 mg peut s’avérer nécessaire. Aux doses plus élevées peuvent être associées une sédation prolongée et un risque d’hypoventilation.

· Patients pédiatriques âgés de 12 à 16 ans : la posologie de l’adulte doit être appliquée.

Administration rectale : la dose totale de midazolam utilisée habituellement est comprise entre 0,3 et 0,5 mg/kg. L’administration rectale de la solution contenue dans l’ampoule est réalisée à l’aide d’un dispositif en plastique fixé à l’extrémité d’une seringue. Si le volume à administrer est trop faible, de l’eau peut être ajoutée jusqu’à obtenir un volume total de 10 mL. La dose totale doit être administrée en une fois, l’administration répétée par voie rectale devant être évitée. L’utilisation chez l’enfant âgé de moins de 6 mois n’est pas recommandée les données disponibles dans cette population étant limitées.

Administration I.M. : les doses utilisées sont comprises entre 0,05 et 0,15 mg/kg. Une dose totale supérieure à 10 mg n’est habituellement pas nécessaire. Cette voie ne doit être utilisée qu’exceptionnellement. Il est préférable d’utiliser la voie rectale car l’injection I.M. est douloureuse.

Chez les enfants dont le poids corporel est inférieur à 15 kg, l’utilisation de solutions de midazolam à des concentrations supérieures à 1 mg/mL n’est pas recommandée. Les concentrations supérieures doivent être diluées pour obtenir une concentration de 1 mg/mL.

Posologie en anesthésie

Prémédication

La prémédication avec le midazolam administré peu de temps avant une procédure permet d’obtenir une sédation (induction de l’endormissement ou de la somnolence et diminution de l’anxiété), un relâchement musculaire et une amnésie antérograde. Le midazolam peut également être administré en association avec des anticholinergiques. Dans cette indication, le midazolam doit être administré par voie IV ou par voie IM profonde dans une masse musculaire importante, 20 à 60 minutes avant l’induction de l’anesthésie ou, de préférence, par voie rectale chez l’enfant (voir ci-dessous). Après administration de la prémédication, une observation adéquate du patient est obligatoire, car la sensibilité interindividuelle est variable et des symptômes de surdosage peuvent survenir.

Adultes

Pour obtenir une sédation préopératoire et favoriser une diminution de la mémorisation préopératoire, la dose recommandée chez les adultes âgés de moins de 60 ans présentant un état physique ASA I/II est de 1 à 2 mg en IV à renouveler au besoin, ou de 0,07 à 0,1 mg/kg en IM.

La dose doit être réduite et adaptée individuellement lorsque le midazolam est administré chez des adultes âgés de plus de 60 ans, fragilisés ou des adultes atteints de maladie chronique. La dose I.V. recommandée est de 0,5 mg ; elle doit être complétée par titration lente si besoin. Une dose de 0,025 à 0,05 mg/kg administrée par voie I.M. est recommandée. La dose usuelle est de 2 à 3 mg.

Population pédiatrique

Administration rectale : la dose totale de midazolam, habituellement comprise entre 0,3 et 0,5 mg/kg, doit être administrée 15 à 30 minutes avant l’induction de l’anesthésie. L’administration rectale de la solution contenue dans l’ampoule est réalisée à l’aide d’un dispositif en plastique fixé à l’extrémité d’une seringue. Si le volume à administrer est trop faible, de l’eau peut être ajoutée jusqu’à obtenir un volume total de 10 mL.

Administration IM : l’administration par voie I.M. étant douloureuse, cette voie ne doit être utilisée que dans des cas exceptionnels. L’administration rectale est préférable. Cependant, l’efficacité et la sécurité d’emploi d’une dose comprise entre 0,08 et 0,2 mg/kg de midazolam administrée par voie I.M. ont été démontrées. Les patients pédiatriques âgés de 1 à 15 ans nécessitent des doses proportionnellement plus élevées, par rapport au poids corporel, que les adultes.

L’utilisation chez l’enfant de moins de 6 mois n’est pas recommandée en raison de données disponibles limitées.

Chez les patients pédiatriques dont le poids corporel est inférieur à 15 kg, l’utilisation de solutions de midazolam à des concentrations supérieures à 1 mg/mL n’est pas recommandée. Les concentrations supérieures doivent être diluées pour obtenir une concentration de 1 mg/mL.

Induction

Adultes

Quand le midazolam est utilisé pour induire une anesthésie avant l’administration d’autres agents anesthésiques, la réponse individuelle est variable. La dose doit donc être administrée par la méthode de titration en tenant compte de l’âge et de l’état clinique du patient. Lorsque le midazolam est administré avant ou en association avec d’autres agents I.V. ou par inhalation pour induire l’anesthésie, la dose initiale de chaque agent doit être significativement réduite. La méthode de titration permet d’atteindre le niveau d’anesthésie recherché. La dose d’induction de midazolam par voie I.V. doit être administrée lentement, par doses fractionnées. Chaque fraction doit être inférieure à 5 mg et injecté en 20 à 30 secondes, avec un intervalle de 2 minutes entre chaque palier successif.

· Chez les adultes de moins de 60 ans, une dose I.V. de 0,15 à 0,2 mg/kg est généralement suffisante. Chez les adultes non prémédiqués âgés de moins de 60 ans, la dose peut être plus élevée (0,3 à 0,35 mg/kg IV). Si nécessaire pour compléter l’induction, il est possible d’utiliser des fractions d’environ 25 % de la dose initiale administrée au patient. L’induction peut aussi être complétée avec des anesthésiques par voie inhalée. Dans les cas résistants, une dose totale allant jusqu’à 0,6 mg/kg peut être utilisée pour obtenir l’induction, mais de telles doses peuvent entraîner un retard de réveil.

· Chez les adultes de plus de 60 ans ou les patients fragilisés ou atteints de maladie chronique, la dose est de 0,05 à 0,15 mg/kg en I.V. Les adultes non prémédiqués âgés de plus de 60 ans nécessitent habituellement une dose supérieure de midazolam pour l’induction ; une dose initiale de 0,15 à 0,30 mg/kg est recommandée. Les patients non prémédiqués atteints d’une maladie systémique sévère ou d’un autre facteur de fragilité requièrent habituellement une dose inférieure de midazolam pour l’induction. Une dose initiale de 0,15 à 0,25 mg/kg est habituellement suffisante.

Agent sédatif en anesthésie combinée

Adultes

Le midazolam peut être utilisé en tant qu’agent sédatif en anesthésie combinée, soit en l’administrant par petites doses I.V. intermittentes (comprises entre 0,03 et 0,1 mg/kg), soit par perfusion continue (entre 0,03 et 0,1 mg/kg/h), généralement en association avec des analgésiques. La dose et les intervalles entre les doses varient en fonction de la réponse individuelle du patient.

Chez les adultes de plus de 60 ans et les patients fragilisés ou atteints de maladie chronique, des doses d’entretien plus faibles sont requises.

Sédation en unité de soins intensifs

Le niveau de sédation recherché est atteint par la méthode de titration (doses fractionnées de midazolam), suivie d’une perfusion continue ou de bolus intermittents, en fonction du besoin clinique, de l’état physique, de l’âge et des médicaments associés (voir rubrique 4.5).

Adultes

Dose de charge I.V. : de 0,03 à 0,3 mg/kg doit être administrée lentement et par fractions. Chaque fraction de 1 à 2,5 mg doit être injectée en 20 à 30 secondes, avec un intervalle de 2 minutes entre les injections successives. Chez les patients en hypovolémie, vasoconstriction ou hypothermie, la dose de charge doit être réduite ou supprimée. Lorsque le midazolam est administré en association avec des analgésiques puissants, ces derniers doivent être administrés en premier pour que les effets sédatifs du midazolam puissent être contrôlés par titration, en fonction de la sédation induite par les analgésiques.

Dose d’entretien I.V. : les doses peuvent être comprises entre 0,03 et 0,2 mg/kg/h. Chez les patients en hypovolémie, vasoconstriction ou hypothermie, la dose d’entretien doit être réduite. Le niveau de sédation doit être régulièrement réévalué. En cas de sédation prolongée, un phénomène d’échappement thérapeutique peut se développer, auquel cas il sera éventuellement nécessaire d’augmenter la dose.

Enfants de plus de 6 mois

Chez les patients pédiatriques intubés et ventilés, une dose de charge de 0,05 à 0,2 mg/kg en I.V. doit être administrée lentement, en au moins 2 à 3 minutes afin d’obtenir l’effet clinique recherché. Le midazolam ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide. La dose de charge est suivie d’une perfusion continue de 0,06 à 0,12 mg/kg/h (1 à 2 microgrammes/kg/min).

La vitesse de perfusion peut être augmentée ou diminuée (généralement de 25 % par rapport à la vitesse de perfusion initiale ou en cours) si nécessaire, ou des doses I.V. supplémentaires de midazolam peuvent être administrées pour accroître ou maintenir l’effet recherché.

Lors de l’instauration d’une perfusion de midazolam chez des patients à l’équilibre hémodynamique instable, la dose de charge habituelle doit être administrée selon la méthode de titration avec des doses fractionnées faibles et le patient doit être surveillé pour rechercher une éventuelle instabilité hémodynamique, p. ex. une hypotension. Ces patients sont également sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du midazolam et nécessitent une surveillance attentive de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène.

Nouveau-nés et enfants jusqu’à 6 mois

Le midazolam doit être administré en perfusion I.V. continue, en commençant par 0,03 mg/kg/h (0,5 microgramme/kg/min) chez les nouveau-nés d’âge gestationnel < 32 semaines, ou à 0,06 mg/kg/h (1 microgramme/kg/min) chez les nouveau-nés d’âge gestationnel > 32 semaines et chez les enfants jusqu’à 6 mois.

Une dose de charge intraveineuse n’est pas recommandée chez les prématurés, les nouveau-nés et les enfants jusqu’à 6 mois, en conséquence la perfusion peut être plus rapide au cours des premières heures afin d’atteindre les taux plasmatiques thérapeutiques. La vitesse de perfusion doit être réévaluée fréquemment et prudemment, en particulier après les premières 24 heures, de manière à administrer la plus faible dose efficace et à réduire le risque d’accumulation du médicament.

Il est nécessaire de surveiller étroitement la fréquence respiratoire et la saturation en oxygène.

Chez les prématurés, les nouveau-nés et les enfants dont le poids corporel est inférieur à 15 kg, l’utilisation de solutions de midazolam à des concentrations supérieures à 1 mg/mL n’est pas re-commandée. Les concentrations supérieures doivent être diluées pour obtenir une concentration de 1 mg/mL.

Population particulières

Insuffisants rénaux

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 10 mL/min), la pharmacocinétique du midazolam non lié après une dose I.V. unique est similaire à celle rapportée chez des volontaires sains. Toutefois, après une perfusion prolongée en unité de soins intensifs (USI), la durée moyenne de l’effet sédatif dans la population atteinte d’insuffisance rénale était considérablement augmentée, très probablement en raison d’une accumulation d’α-hydroxy-midazolam glucuroconjugué.

Il n’existe pas de données spécifiques concernant les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min) ayant reçu le midazolam pour l’induction d’une anesthésie.

Insuffisants hépatiques

Une insuffisance hépatique réduit la clairance du midazolam administré en I.V., ce qui entraîne une augmentation de sa demi-vie terminale. Par conséquent, ses effets cliniques peuvent être plus puissants et prolongés. La dose de midazolam requise peut être réduite et une surveillance adaptée des paramètres vitaux doit être mise en place (voir rubrique 4.4.).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au midazolam, aux benzodiazépines ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Sédation vigile chez les patients atteints d’insuffisance respiratoire sévère ou de dépression respiratoire aiguë.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le midazolam doit être administré uniquement par des médecins expérimentés, formés à l’identification et à la prise en charge des effets indésirables attendus, dans un établissement disposant des équipements de réanimation adaptés à l’âge et au gabarit du patient, car l’administration I.V. de midazolam peut déprimer la contractilité myocardique et provoquer une apnée. Dans de rares cas, des effets indésirables cardiorespiratoires sévères ont été rapportés Ces effets étaient dépression respiratoire, apnée, arrêt respiratoire et/ou arrêt cardiaque.

De tels incidents menaçant le pronostic vital ont une probabilité accrue de survenir lorsque l’injection est administrée trop rapidement ou lors de l’administration d’une forte dose. Les patients pédiatriques âgés de moins de 6 mois sont particulièrement exposés au risque d’obstruction des voies aériennes et d’hypoventilation. Par conséquent, une titration qui consiste à fractionner la dose par paliers jusqu’à obtention de l’effet clinique et une surveillance étroite de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène sont essentielles.

Une prudence particulière est de mise lors de l’administration de midazolam à des patients à haut risque :

· adultes âgés de plus de 60 ans,

· patients fragilisés ou atteints de maladie chronique, par exemple :

o patients atteints d’insuffisance respiratoire chronique,

o patients atteints d’insuffisance rénale chronique, d’insuffisance hépatique ou d’insuffisance cardiaque,

o patients pédiatriques, en particulier ceux qui présentent une instabilité cardiovasculaire.

Ces patients à haut risque nécessitent des doses plus faibles (voir rubrique 4.2) et doivent être surveillés en permanence pour déceler tout signe précoce d’altération des fonctions vitales.

Les benzodiazépines doivent être utilisées avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’alcoolisme ou de toxicomanie.

Comme avec toute substance ayant un effet dépresseur sur le SNC et/ou des propriétés myorelaxantes, une prudence particulière doit être exercée lors de l’administration de midazolam à un patient atteint de myasthénie grave.

Tolérance

Des échappements thérapeutiques ont été rapportés lorsque le midazolam est utilisé pour la sédation prolongée en unité de soins intensifs (USI).

Dépendance

Lorsque le midazolam est utilisé pour la sédation prolongée en USI, une dépendance physique au midazolam peut se développer.

Le risque de dépendance augmente avec la dose et la durée du traitement. Ce risque est également plus élevé chez les patients ayant des antécédents d’alcoolisme ou de toxicomanie (voir rubrique 4.8).

Symptômes de sevrage

Au cours d’un traitement prolongé par midazolam en USI, une dépendance physique peut se développer. Par conséquent, un arrêt brutal du traitement s’accompagnera de symptômes de sevrage. Les symptômes suivants peuvent survenir : céphalées, myalgies, anxiété, tension, impatiences, confusion, irritabilité, insomnie de rebond, changements d’humeur, hallucinations et convulsions. Le risque de symptômes de sevrage étant accru après un arrêt brutal du traitement, il est recommandé de diminuer progressivement les doses.

Amnésie

Le midazolam induit une amnésie antérograde dont la durée est directement liée à la dose administrée (souvent, cet effet est particulièrement souhaitable dans des situations telles qu’avant et pendant une procédure à visée chirurgicale ou diagnostique). Une amnésie prolongée peut être problématique chez les patients ambulatoires qui doivent rentrer chez eux après l’intervention. Après l’administration de midazolam par voie parentérale, les patients ne doivent être autorisés à quitter l’hôpital ou la salle de consultation que s’ils sont accompagnés d’un tiers.

Réactions paradoxales

Des réactions paradoxales telles qu’agitation, mouvements involontaires (y compris convulsions toniques/cloniques et tremblements musculaires), hyperactivité, hostilité, accès de colère, agressivité, excitation paroxystique et accès de violence ont été décrites en association avec le midazolam. Ces réactions peuvent survenir à des doses élevées et/ou lorsque l’injection est trop rapide. L’incidence la plus forte de ce type de réactions a été rapportée chez les enfants et les personnes âgées.

Elimination retardée du midazolam

L’élimination du midazolam peut être altérée chez les patients qui reçoivent des substances qui inhibent ou induisent le CYP3A4, et il peut être nécessaire d’adapter la dose de midazolam en conséquence (voir rubrique 4.5).

L’élimination du midazolam peut également être prolongée chez les patients présentant des troubles hépatiques ou un faible débit cardiaque et chez les nouveau-nés (voir rubrique 5.2).

Prématurés et nouveau-nés

En raison du risque accru d’apnée, une extrême prudence est conseillée lors de la sédation de prématurés et d’anciens prématurés. Une surveillance étroite de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène est indispensable. Une injection rapide doit être évitée chez les nouveau-nés.

Les nouveau-nés ont des fonctions organiques réduites et/ou immatures et sont également plus sensibles aux effets respiratoires importants et/ou prolongés du midazolam.

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi concernant les excipients

Ce médicament contient 2,2 mg de sodium par millilitre, ce qui équivaut à 0,1 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le midazolam est métabolisé presque exclusivement par l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (CYP450). Les inhibiteurs (voir rubrique 4.4) et inducteurs du CYP3A, mais également d’autres substances actives (voir ci-dessous), peuvent engendrer des interactions médicamenteuses avec le midazolam. Des adaptations posologiques peuvent être nécessaires.

Le midazolam subit un métabolisme de premier passage significatif. Par conséquent, l’administration parentérale de midazolam devrait en théorie être moins influencée par les interactions métaboliques et les conséquences cliniquement significatives devraient être limitées. Après une dose unique de midazolam I.V., la conséquence sur l’effet clinique maximal dû à l’inhibition du CYP3A4 sera mineure alors que la durée de l’effet pourra être prolongée. Toutefois, après une administration prolongée de midazolam, l’amplitude et la durée de l’effet seront augmentées en cas d’inhibition du CYP3A4.

Aucune étude n’est disponible quant à l’effet d’une modulation du CYP3A4 sur la pharmacocinétique du midazolam après une administration par voie rectale et intramusculaire. Ces interactions devraient être moins prononcées lors d’une administration par voie rectale comparativement à une administration par voie orale en raison de l’absence de passage par le tractus gastro-intestinal, tandis qu’après une administration intramusculaire, les effets d’une modulation du CYP3A4 ne devraient pas être substantiellement différents de ceux observés avec le midazolam par voie intraveineuse.

Le midazolam n’est pas connu pour modifier la pharmacocinétique des autres médicaments.

Inhibiteurs du CYP3A4

Antifongiques azolés

L’administration concomitante de midazolam oral et de certains antifongiques azolés (itraconazole, fluconazole, kétoconazole) a sensiblement augmenté les taux plasmatiques de midazolam et prolongé sa demi-vie d’élimination, entraînant une détérioration majeure des tests psychosédatifs. Après administration I.V. concomitante de midazolam, la demi-vie d’élimination n’était pas aussi importante que lors d’une administration orale, mais est toutefois augmentée de 3 à 8 heures environ.

Lorsqu’une dose unique de midazolam est administrée en bolus pour une sédation de courte durée, l’effet du midazolam n’est ni augmenté, ni prolongé de manière cliniquement significative par l’itraconazole, et une réduction de la dose n’est donc pas nécessaire. Néanmoins, l’administration de fortes doses ou de perfusions de longue durée de midazolam à des patients traités par des antifongiques azolés, tels que l’itraconazole, le fluconazole et en particulier le kétoconazole, p. ex. dans le cadre d’un traitement en unité de soins intensifs, peut se traduire par des effets hypnotiques prolongés, un retard potentiel du réveil et une éventuelle dépression respiratoire, et nécessite donc une adaptation de la dose et une surveillance étroite.

Inhibiteurs calciques

Une dose unique de diltiazem a augmenté les concentrations plasmatiques de midazolam en I.V. d’environ 25 %, et la demi-vie terminale a été prolongée de 43 %.

Néanmoins, comme cela était prévisible, la pharmacocinétique du midazolam oral a été modifiée de façon cliniquement significative lorsqu’il était associé au vérapamil et au diltiazem, en particulier avec un quasi-doublement de la demi-vie et de la concentration plasmatique maximale, entraînant une forte diminution des performances aux tests de coordination et des fonctions cognitives, tout en engendrant une sédation profonde. Lors de l’administration de midazolam oral, un ajustement de la dose est généralement recommandé.

Bien qu’aucune interaction cliniquement significative ne soit attendue avec le midazolam utilisé pour la sédation de courte durée, la prudence est de mise si le midazolam I.V. est administré en concomitance avec le vérapamil ou le diltiazem.

Antibiotiques macrolides : érythromycine et clarithromycine

L’administration concomitante de midazolam oral et d’érythromycine ou de clarithromycine a augmenté de manière significative l’ASC du midazolam, d’un facteur 4 environ, et a plus que doublé la demi-vie d’élimination du midazolam, en fonction des études. Des changements importants aux tests psychomoteurs ont été observés et il est conseillé d’adapter les doses de midazolam si ce médicament est administré oralement, en raison d’un retard significatif du réveil.

Lorsque des doses uniques de midazolam ont été administrées en bolus pour une sédation de courte durée, l’effet du midazolam n’a été ni augmenté, ni prolongé de manière cliniquement significative par l’érythromycine, même si une réduction significative de la clairance plasmatique a été observée. La prudence est de mise lorsque le midazolam I.V. est administré en association avec l’érythromycine ou la clarithromycine. Aucune interaction cliniquement significative n’a été démontrée entre le midazolam et d’autres antibiotiques macrolides.

Cimétidine et ranitidine

L’administration concomitante de cimétidine (à des doses supérieures ou égales à 800 mg/jour) et de midazolam en intraveineuse a légèrement augmenté la concentration plasmatique à l’équilibre du midazolam, ce qui pourrait éventuellement retarder le réveil, tandis que l’administration concomitante de ranitidine a été dépourvue d’effet. La cimétidine et la ranitidine n’ont pas affecté la pharmacocinétique du midazolam oral. Ces données indiquent que le midazolam I.V. peut être administré en association avec les doses habituelles de cimétidine (soit 400 mg/jour) et de ranitidine sans adaptation de la dose.

Inhibiteurs de la protéase

Saquinavir

L’administration concomitante d’une dose intraveineuse unique de 0,05 mg/kg de midazolam après 3 ou 5 jours d’administration de saquinavir (1 200 mg trois fois par jour) à 12 volontaires sains a diminué de 56 % la clairance du midazolam et augmenté de 4,1 à 9,5 h sa demi-vie d’élimination. Seuls les effets subjectifs du midazolam (item « effet global du médicament » sur les échelles visuelles analogiques) étaient intensifiés par le saquinavir.

Par conséquent, une dose unique de midazolam I.V. en bolus peut être administrée en association avec le saquinavir. Cependant, lors d’une perfusion prolongée de midazolam, une réduction de la dose totale est recommandée pour éviter un retard du réveil (voir rubrique 4.4).

Autres inhibiteurs de la protéase

Compte tenu du fait que le saquinavir est l’inhibiteur de la protéase doté du plus faible pouvoir inhibiteur du CYP3A4, la dose de midazolam doit être systématiquement réduite lors d’une perfusion prolongée s’il est administré en association avec d’autres inhibiteurs de la protéase. Les patients doivent également faire l’objet d’une surveillance étroite.

Autres médicaments

L’atorvastatine a augmenté d’un facteur de 1,4 les concentrations plasmatiques du midazolam I.V. par rapport au groupe contrôle.

Inducteurs du CYP3A4

La rifampicine administrée à raison de 600 mg une fois par jour pendant 7 jours a diminué d’environ 60 % les concentrations plasmatiques du midazolam I.V. La demi-vie terminale a diminué d’environ 50 à 60 %.

La rifampicine a diminué les concentrations plasmatiques du midazolam oral de 96 % chez des sujets sains et les effets psychomoteurs de ces derniers ont presque totalement disparu.

Carbamazépine/phénytoïne : une administration répétée de carbamazépine ou de phénytoïne a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques du midazolam oral allant jusqu’à 90 %, ainsi qu’une réduction de 60 % de la demi-vie terminale.

Millepertuis

L’utilisation à long terme de médicaments de phytothérapie à base de millepertuis (Hypericum perforatum) réduit la concentration plasmatique du midazolam par une induction sélective du CYP3A4. Cela peut entraîner une réduction de l’action thérapeutique du midazolam. Cet effet est beaucoup moins prononcé après administration intraveineuse qu’après administration orale de midazolam.

Dépresseurs du SNC

D’autres substances actives sédatives sont susceptibles de potentialiser les effets du midazolam.

Les classes pharmacologiques de dépresseurs du SNC sont notamment les opiacés (lorsqu’ils sont utilisés comme analgésiques, antitussifs ou traitements de substitution), les antipsychotiques, les autres benzodiazépines utilisées comme anxiolytiques ou hypnotiques, le phénobarbital, les antidépresseurs sédatifs, les antihistaminiques et les agents antihypertenseurs à action centrale.

Un effet sédatif majoré doit être pris en compte lorsque le midazolam est associé à d’autres substances actives sédatives.

En outre, un accroissement de la dépression respiratoire nécessite une surveillance particulièrement attentive en cas de traitement concomitant par des opiacés, du phénobarbital ou des benzodiazépines.

L’alcool peut considérablement renforcer l’effet sédatif du midazolam. La consommation d’alcool doit impérativement être évitée en cas d’administration de midazolam.

Autres interactions

L’administration intraveineuse de midazolam réduit la concentration alvéolaire minimale (CAM) des anesthésiques inhalés requise pour une anesthésie générale.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il existe des données limitées sur l’utilisation du midazolam chez la femme enceinte. Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène, mais une fœtotoxicité a été observée comme pour les autres benzodiazépines. On ne dispose pas de données concernant l’exposition pendant les deux premiers trimestres de la grossesse.

Il a été rapporté que l’administration de doses élevées de midazolam au cours du dernier trimestre de la grossesse, pendant l’accouchement ou lorsqu’il est utilisé en tant qu’inducteur de l’anesthésie pour une césarienne peut provoquer des effets indésirables chez la mère ou le fœtus (risque d’inhalation chez la mère, irrégularités du rythme cardiaque fœtal, hypotonie, faible succion, hypothermie et dépression respiratoire chez le nouveau-né).

En outre, les enfants nés de mères ayant reçu des benzodiazépines en traitement chronique au dernier stade de leur grossesse sont susceptibles de développer une dépendance physique et peuvent présenter des symptômes de sevrage au cours de la période postnatale.

Par conséquent, le midazolam ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Il est préférable d’éviter son utilisation pour une césarienne.

En cas d’administration de midazolam pour une intervention chirurgicale proche du terme de la grossesse, le risque pour le nouveau-né doit être pris en compte.

Allaitement

Le midazolam est excrété en faible quantité dans le lait maternel. Les mères qui allaitent doivent être informées de la nécessité de suspendre l’allaitement pendant les 24 heures qui suivent une administration de midazolam.

Fertilité

Aucune donnée n’est disponible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La sédation, l’amnésie, l’altération de l’attention et de la fonction musculaire peuvent affecter l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Avant de recevoir du midazolam, le patient doit être averti qu’il ne doit pas conduire de véhicules ni utiliser de machines avant d’avoir retrouvé toutes ses facultés. Le médecin doit décider du moment où ces activités peuvent être reprises.

Il est recommandé que le patient soit raccompagné lorsqu’il retourne chez lui après qu'il ait été autorisé à quitter l’hôpital.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés en fonction de leur fréquence, selon la convention suivante :

· Très fréquent (≥ 1/10)

· Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

· Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

· Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

· Très rare (< 1/10 000)

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Les effets indésirables suivants ont été rapportés (fréquence indéterminée, ne peut être estimée sur la base des données disponibles) lors de l’administration de midazolam :

*Des réactions paradoxales de ce type ont été rapportées, en particulier chez les enfants et les personnes âgées (voir rubrique 4.4).

L’utilisation du midazolam (même à des doses thérapeutiques) peut entrainer le développement d’une dépendance physique après une administration intraveineuse prolongée ; un arrêt brutal peut s’accompagner de symptômes de sevrage, notamment de convulsions.

Les incidents cardiaques, vasculaires et respiratoires mettant en jeu le pronostic vital sont plus fréquents chez les adultes de plus de 60 ans et chez les patients atteints d’insuffisance respiratoire ou de troubles de la fonction cardiaque préexistants, en particulier lorsque l’injection est administrée trop rapidement ou lors de l’administration de fortes doses (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Les symptômes de surdosage sont principalement une intensification des effets pharmacologiques : somnolence, confusion mentale, léthargie et relaxation musculaire ou excitation paradoxale.

Des symptômes plus graves peuvent être une aréflexie, une hypotension, une dépression cardiorespiratoire, une apnée et un coma. Le coma, s’il se produit, dure généralement quelques heures. L’effet peut être prolongé et cliniquement significatif, en particulier chez les patients âgés. Les effets des benzodiazépines sur la dépression respiratoire sont bien plus graves chez les patients qui souffrent de maladies respiratoires.

Traitement

Dans la plupart des cas, seule une surveillance des fonctions vitales est nécessaire. Dans le cadre de la prise en charge d’un surdosage, une attention particulière doit être accordée aux fonctions respiratoire et cardiovasculaire en unité de soins intensifs. Le flumazénil, un antagoniste des benzodiazépines, est indiqué en cas d’intoxication sévère accompagnée d’un coma ou d’une dépression respiratoire. La demi-vie du flumazénil est courte, ce qui nécessite une surveillance après la disparition de ses effets.

La prudence est de mise lors de l’utilisation du flumazénil en cas de surdosage de plusieurs médicaments et chez les patients épileptiques déjà traités par benzodiazépines.

Le flumazénil ne doit pas être utilisé chez les patients traités par des antidépresseurs tricycliques ou des médicaments épileptogènes, ni chez les patients présentant des anomalies de l’ECG (élargissement du QRS ou allongement du QT).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : hypnotiques et sédatifs – dérivés de benzodiazépines, code ATC : N05CD08

Description

Le midazolam est un dérivé du groupe des imidazobenzodiazépines. La base libre est une substance lipophile dotée d’une faible solubilité dans l’eau.

La base azotée en position 2 de la structure en anneau de l’imidazobenzodiazépine permet à la partie active du midazolam de former des sels hydrosolubles avec des composés acides. Cela produit une solution pour injection stable et bien tolérée.

Mécanisme d’action, effet thérapeutique

L’activité pharmacologique du midazolam se caractérise par une courte durée en raison de sa transformation métabolique rapide. Le midazolam a un effet sédatif et hypnotique de forte intensité. Il exerce également un effet anxiolytique, anticonvulsivant et myorelaxant.

Autres effets pharmacologiques

Après administration I.M. ou I.V., il apparaît une amnésie antérograde de courte durée (le patient ne se souvient pas des événements survenus au cours de l’activité maximale du produit).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration par voie I.M.

L’absorption du midazolam au niveau du tissu musculaire est rapide et complète. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 30 minutes. La biodisponibilité absolue après injection I.M. est supérieure à 90 %.

Après administration par voie rectale

Après administration rectale, le midazolam est rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale est atteinte après environ 30 minutes. La biodisponibilité absolue est de l’ordre de 50 %.

Distribution

Après administration de midazolam par voie I.V., la courbe concentration plasmatique-temps montre une ou deux phases de distribution distinctes. Le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 0,7 à 1,2 L/kg. 96 % à 98 % du midazolam est lié aux protéines plasmatiques. La majeure partie de la liaison aux protéines plasmatiques est due à l’albumine. Le passage du midazolam dans le liquide cérébrospinal est lent et négligeable. Chez l’humain, il a été démontré que le midazolam traverse lentement le placenta et pénètre dans la circulation fœtale. De faibles quantités de midazolam ont été retrouvées dans le lait maternel.

Biotransformation

Le midazolam est presque entièrement éliminé par biotransformation. La fraction de la dose ex-traite par le foie a été estimée à 30 à 60 %. Le midazolam est hydroxylé par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450, et son principal métabolite urinaire et plasmatique est l’alpha-hydroxymidazolam. Les concentrations plasmatiques d’alpha-hydroxymidazolam représentent 12 % de celles de la molécule mère. L’alpha-hydroxymidazolam est pharmacologiquement actif, mais il ne contribue que très peu (environ 10 %) aux effets du midazolam administré par voie I.V.

Élimination

Chez les volontaires sains, la demi-vie d’élimination du midazolam est comprise entre 1,5 et 2,5 heures. Sa clairance plasmatique se situe entre 300 à 500 mL/min. Le midazolam est excrété principalement par voie rénale (60 à 80 % de la dose injectée) et retrouvé sous forme d’alpha-hydroxymidazolam glucoroconjugué. Moins de 1 % de la dose est retrouvé sous forme inchangée dans les urines.

La demi-vie d’élimination de l’alpha-hydroxymidazolam est inférieure à 1 heure. Lorsque le midazolam est administré en perfusion I.V., sa cinétique d’élimination n’est pas différente de celle qui suit une injection en bolus.

Pharmacocinétique dans d’autres populations particulières

Patients âgés

Chez les adultes âgés de plus de 60 ans, la demi-vie d’élimination peut être prolongée jusqu’à quatre fois.

Patients obèses

La demi-vie moyenne chez les patients obèses est supérieure comparée aux patients non obèses (5,9 contre 2,3 heures). Ceci est dû à une augmentation d’environ 50 % du volume de distribution corrigé pour un poids corporel total. La clairance du midazolam est également réduite chez les patients obèses.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

La demi-vie d’élimination chez les patients cirrhotiques peut être prolongée et la clairance réduite par rapport à celles observées chez les volontaires sains (voir rubrique 4.4).

Patients atteints d’insuffisance rénale

La demi-vie d’élimination chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique est similaire à celle observée chez les volontaires sains.

Patients en unités de soins intensifs

La demi-vie d’élimination du midazolam est prolongée jusqu’à six fois chez les patients en réanimation.

Patients atteints d’insuffisance cardiaque

La demi-vie d’élimination est plus longue chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque congestive que chez les sujets sains (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Enfants

Le taux d’absorption rectale chez l’enfant est similaire à celui de l’adulte, mais la biodisponibilité est plus faible (5 à 18 %). La demi-vie d’élimination après administration I.V. et rectale est plus courte chez les enfants âgés de 3 à 10 ans (1 à 1,5 heure) que chez les adultes. La différence est compatible avec une augmentation de la clairance métabolique chez les enfants.

Nouveau-nés

Chez les nouveau-nés, la demi-vie d’élimination est en moyenne de 6 à 12 heures, probablement en raison de l’immaturité du foie, et la clairance est réduite (voir rubrique 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Les études néonatales menées chez la souris suggèrent que le midazolam pourrait déclencher une neurodégénérescence apoptotique dans le cerveau en développement des souriceaux, en particulier lorsque le midazolam est associé à d’autres anesthésiques. Toutefois, ces effets n’ont pas été reproduits chez l’homme et la dose utilisée chez la souris était supérieure à celle recommandée pour le midazolam chez les nouveau-nés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique à 10 %, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

MIDAZOLAM B. BRAUN peut être incompatible avec des préparations parentérales alcalines, notamment des solutions de nutrition parentérale ayant un pH alcalin.

Le midazolam ne doit pas être mélangé à des solutions contenant du bicarbonate ou à d’autres solutions alcalines, des aminosides, l’amoxicilline, l’aminophylline, des phosphates ou des phénothiazines en raison de l’incompatibilité chimique et du risque de précipitation.

Ce médicament ne doit pas être dilué dans des solutions de dextran.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

L’incompatibilité des préparations de midazolam avec des préparations injectables contenant les substances actives suivantes a été décrite dans la littérature :

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture

Ampoules en verre : 3 ans

Ampoules en polyéthylène : 2 ans

Après première ouverture du récipient

Ce médicament doit être utilisé immédiatement après ouverture.

Après dilution

La stabilité physico-chimique du produit après dilution a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante et pendant 3 jours à 5 °C.

D’un point de vue microbiologique, le produit dilué doit être utilisé immédiatement après sa préparation. En cas d’utilisation non immédiate, la durée et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C, à moins que la dilution n’ait été réalisée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Conserver les récipients dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après ouverture et dilution, voir la rubrique 6.3

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

· 1 mL, 3 mL ou 10 mL en ampoules (verre incolore, type I) en boîtes de 10 ampoules

· 10 mL en ampoule plastique transparent (polyéthylène basse densité, PEBD), boîtes de 4, 10 ou 20 ampoules

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Le produit est fourni dans des ampoules unidoses. Le contenu inutilisé des ampoules ouvertes doit être jeté immédiatement.

MIDAZOLAM B. BRAUN peut être dilué dans :

· une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %),

· une solution de glucose à 50 mg/mL (5 %),

· une solution de Ringer ou

· une solution de Hartmann,

à une concentration finale de 15 mg de midazolam pour 100 à 1 000 mL de solution pour perfusion.

La compatibilité avec d’autres solutions doit être vérifiée avant le mélange.

Utiliser uniquement si la solution est limpide et incolore, et si l’ampoule n’est pas endommagée.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

B. BRAUN MELSUNGEN AG

CARL-BRAUN-STRASSE 1

34212 MELSUNGEN

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 773 8 1 : 1 mL en ampoule (verre) ; boîte de 10.

· 34009 550 773 9 8 : 3 mL en ampoule (verre) ; boîte de 10.

· 34009 550 774 0 4 : 10 mL en ampoule (verre) ; boîte de 10.

· 34009 550 774 1 1 : 10 mL en ampoule plastique transparent (PEBD) ; boîte de 4.

· 34009 550 774 2 8 : 10 mL en ampoule plastique transparent (PEBD) ; boîte de 10.

· 34009 550 774 3 5 : 10 mL en ampoule plastique transparent (PEBD) ; boîte de 20.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé en anesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence dans les cas où il intervient en situation d'urgence ou dans le cadre d'une structure d'assistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121-96 du code de la santé publique).