Résumé des Caractéristiques du Produit

Norfloxacine......................................................................................................................... 400 mg

Excipient à effet notoire : jaune orangé S (E110). Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

· cystites aiguës non compliquées. Dans les cystites aiguës non compliquées, la norfloxacine doit être utilisée uniquement lorsque les antibiotiques habituellement recommandés pour le traitement de ces infections, sont jugés inappropriés.

· urétrites et cervicites gonococciques dues à une souche de Neisseria gonorrhoeae sensible.

Au cours du traitement d'infections à Pseudomonas aeruginosa et à Staphylococcus aureus, l'émergence de mutants résistants a été décrite et peut justifier l'association d'un autre antibiotique. Une surveillance microbiologique à la recherche d'une telle résistance doit être envisagée en particulier en cas de suspicion d'échec.

· Cystites aiguës non compliquées: 800 mg par jour en deux prises pendant 3 jours ;

· Autres infections : 800 mg par jour ; la durée du traitement sera adaptée en fonction de la pathologie.

Le sujet âgé doit également prendre 400 mg de norfloxacine, deux fois par jour. Habituellement, aucun ajustement posologique n’est nécessaire, sauf en cas d’insuffisance rénale sévère.

Pour tous les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 mL/min x 1,73 m² et pour qui un traitement par hémodialyse n’est pas nécessaire, la posologie préconisée est de 400 mg de norfloxacine une fois par jour. A cette posologie, les concentrations obtenues dans les tissus et les fluides dépassent les concentrations minimales inhibitrices (CMI) de la plupart des agents pathogènes responsables des infections urinaires et sensibles à la norfloxacine.

NORFLOXACINE TEVA 400 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué chez l'enfant et l'adolescent jusqu'à la fin de la période de croissance (voir rubrique 4.3)

Les comprimés ne doivent pas être pris avec du lait ou un produit laitier (voir rubrique 5.2).

· antécédents de tendinopathie et/ou de rupture du tendon liées à l'administration de fluoroquinolones (voir rubriques 4.4 et 4.8),

· enfants prépubères et adolescents en période de croissance car la sécurité d’emploi n’est pas établie.

Sur la base des résultats de tests animaux, des atteintes du cartilage articulaire en période de croissance ne peuvent être totalement exclues.

L’utilisation de norfloxacine doit être évitée chez les patients ayant présenté des effets indésirables graves lors de l’utilisation antérieure de médicaments contenant une quinolone ou une fluoroquinolone (voir rubrique 4.8). Le traitement de ces patients par norfloxacine devra être instauré uniquement en l’absence d’alternative thérapeutique et après évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque (voir également rubrique 4.3).

Eviter l'exposition au soleil ou aux rayonnements ultra-violets pendant le traitement, en raison du risque de photosensibilisation.

Des tendinites et des ruptures de tendon (affectant particulièrement mais pas uniquement le tendon d’Achille), parfois bilatérales, peuvent survenir dès les premières 48 heures du traitement par les quinolones et fluoroquinolones, et leur survenue a été rapportée jusqu’à plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Le risque de tendinite et de rupture de tendon est augmenté chez les patients âgés, les patients présentant une insuffisance rénale, les patients ayant reçu des greffes d’organes solides et ceux traités simultanément par des corticoïdes. Par conséquent, l’utilisation concomitante de corticoïdes doit être évitée.

Dès les premiers signes de tendinite (par exemple gonflement douloureux, inflammation), le traitement par norfloxacine doit être interrompu et le recours à un autre traitement doit être envisagé. Le ou les membres atteints doivent être traités de façon appropriée (par exemple immobilisation). Les corticoïdes ne doivent pas être utilisés si des signes de tendinopathie apparaissent.

Les quinolones peuvent aggraver les signes d'une myasthénie et entraîner une faiblesse des muscles respiratoires mettant en jeu le pronostic vital.

La norfloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints de myasthénie (voir rubrique 4.8).

Une émergence de résistance ou une sélection de souches résistantes est possible en particulier lors de traitements au long cours et/ou d'infections nosocomiales, notamment parmi les staphylocoques et les Pseudomonas.

De façon générale, cette fluoroquinolone présente des limites au plan pharmacocinétique et pharmacodynamique qui peuvent d’autant plus favoriser l’émergence de résistance.

La prudence est recommandée lors d’un traitement par fluoroquinolones, y compris la norfloxacine, chez des patients présentant des facteurs de risques connus d’augmentation de l’intervalle QT tels que, par exemple :

· une utilisation concomitante de médicaments connus pour allonger l’intervalle QT (par exemple les antiarythmiques de classe IA et III, les antidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques),

· un déséquilibre électrolytique non corrigé (par exemple, hypokaliémie, hypomagnésémie),

· une maladie cardiaque (par exemple, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, bradycardie).

Les patients âgés et les femmes peuvent être plus sensibles aux médicaments qui prolongent l’intervalle QTc. Par conséquent, la prudence est recommandée lors d’un traitement par fluoroquinolones, y compris la norfloxacine, dans ces populations (voir rubriques 4.2, 4.5, 4.8 et 4.9).

Anévrisme et dissection aortiques, et régurgitation/incompétence des valves cardiaques

Les études épidémiologiques font état d'un risque accru d'anévrisme et de dissection aortiques, en particulier chez les personnes âgées, ainsi que de régurgitation de la valve aortique et la valve mitrale après la prise de fluoroquinolones. Des cas d'anévrisme et de dissection aortiques, parfois compliqués par une rupture (y compris fatale), et de régurgitation/incompétence de l'une des valves cardiaques ont été signalés chez des patients recevant des fluoroquinolones (voir rubrique 4.8).

Par conséquent, les fluoroquinolones ne doivent être utilisées qu'après une évaluation attentive des bénéfices potentiels et des risques encourus, et qu’après avoir envisagé d'autres options thérapeutiques en cas d’antécédents familiaux confirmés d’anévrisme ou de valvulopathie cardiaque congénitale, ou en cas d'anévrisme aortique et/ou de dissection aortique ou encore de valvulopathie cardiaque préexistant(e) diagnostiqué(e), ou en présence d'autres facteurs de risque ou conditions prédisposant

· à la fois à l'anévrisme ou la dissection aortique et à la régurgitation/l’incompétence des valves cardiaques (par ex. troubles du tissu conjonctif tels que syndrome de Marfan ou syndrome d'Ehlers-Danlos, syndrome de Turner, maladie de Behçet, hypertension artérielle, polyarthrite rhumatoïde ou encore

· à l'anévrisme et la dissection aortiques (par ex. les troubles vasculaires tels que l'artérite de Takayasu ou l'artérite à cellules géantes [maladie de Horton], l'athérosclérose connue, ou le syndrome de Sjögren) ou encore

· à la régurgitation/l’incompétence des valves cardiaques (par ex. endocardite infectieuse).

Le risque d'anévrisme et de dissection aortiques, ainsi que de rupture des valves aortiques peut également être augmenté chez les patients traités simultanément par des corticostéroïdes systémiques.

En cas de douleurs abdominales, thoraciques ou dorsales soudaines, il doit être conseillé aux patients de consulter un médecin dans un service d'urgence.

Il convient de conseiller aux patients de consulter immédiatement un médecin en cas de dyspnée aiguë, d'apparition de nouvelles palpitations cardiaques ou du développement d'un œdème de l'abdomen ou des membres inférieurs.

La norfloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou des facteurs prédisposant à la survenue de convulsions (voir rubrique 4.8).

Des cas de polyneuropathies sensorielles ou sensitivo-motrices, se traduisant par des paresthésies, des hypoesthésies, des dysesthésies ou une faiblesse musculaire, ont été rapportés chez des patients traités par des quinolones et des fluoroquinolones. Afin de prévenir une évolution vers un état potentiellement irréversible, les patients traités par norfloxacine doivent être invités à contacter leur médecin avant de poursuivre le traitement si des symptômes de neuropathie tels que des douleurs, une sensation de brûlure, des picotements, un engourdissement ou une faiblesse musculaire apparaissent (voir rubrique 4.8).

On a rarement rapporté des réactions hémolytiques chez des patients ayant une diminution d'activité latente ou réelle en glucose-6-phosphodéshydrogénase et traités par des antibactériens de la famille des quinolones, y compris la norfloxacine (voir rubrique 4.8).

Un ophtalmologiste doit être consulté immédiatement en cas de baisse de la vision ou d’apparition de tout autre trouble oculaire.

Comme avec toutes les quinolones, des troubles de la glycémie, incluant à la fois des hypoglycémies et des hyperglycémies, ont été rapportés (voir rubrique 4.8), généralement chez les patients diabétiques recevant un traitement concomitant par un agent hypoglycémiant oral (par exemple le glibenclamide) ou par insuline. Des cas de coma hypoglycémique ont été rapportés. Chez les patients diabétiques, il est recommandé de surveiller régulièrement la glycémie.

Effets indésirables graves, durables, invalidants et potentiellement irréversibles

De très rares cas d’effets indésirables graves, persistants (durant plusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles, portant sur différents organes, parfois avec atteintes multiples (musculo-squelettiques, nerveux, psychiatriques et sensoriels), ont été rapportés chez des patients recevant des quinolones et des fluoroquinolones, indépendamment de leur âge et de facteurs de risque préexistants. Le traitement par norfloxacine doit être immédiatement interrompu dès les premiers signes ou symptômes d’un effet indésirable grave et les patients doivent être invités à contacter leur médecin pour un avis médical.

Ce médicament contient un agent colorant azoïque (jaune orangé S (E110)) et peut provoquer des réactions allergiques.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Comme avec d'autres fluoroquinolones, la norfloxacine doit être utilisée avec prudence chez des patients recevant des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (par exemple, les anti-arythmiques de classe IA et III, les antidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques) (voir rubrique 4.4).

Diminution de l'absorption digestive de la norfloxacine. Prendre les sels de fer à distance de la norfloxacine (plus de 2 heures, si possible).

Diminution de l'absorption digestive du strontium. Prendre le strontium à distance de la norfloxacine (plus de deux heures si possible).

Diminution de l'absorption digestive de la norfloxacine. Prendre les sels de zinc à distance de la norfloxacine (plus de 2 heures si possible).

Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (diminution du métabolisme de la théophylline). Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie.

Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par la norfloxacine et après son arrêt.

Diminution de l'absorption digestive de la norfloxacine. Prendre le sucralfate à distance de la norfloxacine (plus de 2 heures, si possible).

Augmentation des concentrations plasmatiques de caféine par diminution du métabolisme hépatique de la caféine.

Possible majoration du risque de tendinopathie, voire de rupture tendineuse (exceptionnelle), particulièrement chez les patients recevant une corticothérapie prolongée.

Diminution des concentrations de l'acide mycophénolique d'environ un tiers, avec risque potentiel de baisse d'efficacité.

De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l’âge et l’état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l’INR. Cependant, certaines classes d’antibiotiques sont davantage impliquées : il s’agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

Il a été constaté in vitro un antagonisme entre la norfloxacine et la nitrofurantoïne. Par conséquent, une administration concomitante de nitrofurantoïne et de norfloxacine doit être évitée.

L’administration simultanée de la probénécide n’influence pas la concentration sérique de la norfloxacine mais elle en réduit l’excrétion urinaire.

La norfloxacine inhibe le CYP1A2, ce qui peut amener à des interactions avec les autres médicaments métabolisés par cette enzyme.

Une augmentation du taux sérique de ciclosporine a été observée lors de l’utilisation de la norfloxacine de manière concomitante. Si ces deux substances sont utilisées conjointement, il faut donc surveiller les concentrations sériques de la ciclosporine et ajuster sa posologie en conséquence.

Des préparations à bases de plusieurs composés (préparations contenant du fer/antiacides ainsi que du magnésium, aluminium, calcium ou zinc) : une administration simultanée de norfloxacine avec des préparations polyvitaminiques à base de calcium, de fer, de zinc, d’antiacides ou du sucralfate entraîne une réduction de l’absorption et une diminution des concentrations sériques et urinaires de la norfloxacine. Par conséquent, la norfloxacine doit être administrée avec un écart minimum de 2 heures avant, ou de 4 heures après la prise de ces préparations. Cette restriction ne s’applique pas aux antagonistes de récepteur H2.

Les solutions nutritionnelles par voie orale et les produits laitiers (lait ou produits à base de lait tels que des yaourts) réduisent l’absorption de la norfloxacine. Par conséquent, la norfloxacine doit être administrée avec un écart minimum d’une heure avant, ou 2 heures après la prise de tels produits.

Ne pas utiliser la norfloxacine pendant la grossesse car la sécurité d’emploi n’est pas établie. Sur la base des études menées chez l’animal, des atteintes du cartilage articulaire en période de croissance ne peuvent être totalement exclues.

Les études effectuées chez l'animal n’ont pas mis en évidence d'effet tératogène.

La norfloxacine a été retrouvée dans le sang du cordon ombilical et le liquide amniotique.

Les quinolones passent dans le lait maternel. En cas d’allaitement, le traitement par la norfloxacine doit être interrompu.

Au sein des systèmes d’organes, les effets indésirables sont listés par type de fréquence en définissant les catégories suivantes : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Peu fréquent : leucopénie, neutropénie, éosinophilie, thrombocytopénie, baisse de l'hématocrite, prolongation du temps de prothrombine.

Rare : anémie hémolytique, parfois associée à un déficit de la glucose-6-phosphate déshydrogénase.

Rare : modification de l’humeur, dépression, sentiment d’anxiété, nervosité, irritabilité, euphorie, désorientation, hallucinations, confusion, troubles psychiques et réactions psychotiques.

Rare : paresthésie, insomnie, troubles du sommeil, polyneuropathie incluant le syndrome de Guillain-Barré et convulsions et possibles exacerbations de myasthénie grave (voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée : tachycardie ; arythmie ventriculaire et torsades de pointes (événements observés majoritairement chez des patients présentant des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT), allongement de l'intervalle QT confirmé par l'ECG (voir rubriques 4.4 et 4.9).

Peu fréquent : douleurs et spasmes abdominaux, brûlures gastriques, diarrhée et nausées.

Rare : vomissements, perte d’appétit, colite pseudomembraneuse (voir rubrique 4.4), pancréatite.

Peu fréquent : augmentation de ALAT (SGPT), ASAT (SGOT) et phosphatase alcaline.

Rare : réactions cutanées, dermatite exfoliative, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), érythème polymorphe (syndrome de Stevens-Johnson), photosensibilité (voir rubrique 4.4), prurit, urticaire et œdème de Quincke.

Rare : tendinopathie, ténosynovite (voir rubrique 4.4), myalgie et/ou arthralgie, arthrite.

Très rares : rupture du tendon (par exemple, tendon d’Achille) (voir rubrique 4.4).

Des réactions de photosensibilité (réactions phototoxiques, photosensibilisation avec apparition de vésicules, rougeur, gonflement et dépigmentation de la peau) ont été observées chez les patients soumis à un rayonnement solaire extrême ou utilisant les bancs solaires, durant leur traitement avec des médicaments de la classe des quinolones (voir rubrique 4.4).

* De très rares cas d’ effets indésirables graves, persistants (durant plusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles, affectant des systèmes d’organes sensoriels divers, parfois multiples (notamment des effets de type tendinite, rupture de tendon, arthralgie, douleur des extrémités, troubles de la marche, neuropathies associées à des paresthésies, dépression, fatigue, troubles de la mémoire, troubles du sommeil et troubles de l’audition, de la vue, du goût et de l’odorat), ont été rapportés en association avec l’utilisation de quinolones et de fluoroquinolones, parfois indépendamment des facteurs de risque préexistants (voir rubrique 4.4).

** Des cas d'anévrisme et de dissection aortiques, parfois compliqués par une rupture (y compris fatale), et de régurgitation/incompétence de l'une des valves cardiaques ont été signalés chez des patients recevant des fluoroquinolones (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr .

En cas de surdosage aigu, pratiquer une vidange gastrique en provoquant des vomissements ou en procédant à un lavage gastrique. Le patient doit être placé sous surveillance étroite et un traitement symptomatique doit être initié. Il est important de maintenir un niveau d’hydratation approprié afin d’éviter l’apparition de cristallurie.

Un suivi électrocardiographique (ECG) doit être effectué en raison de la possibilité d'allongement de l'intervalle QT.

La norfloxacine est un antibiotique de la famille des quinolones appartenant au groupe des fluoroquinolones.

La norfloxacine inhibe la synthèse de l'acide désoxyribonucléique bactérien. Elle est bactéricide.

Le critère prédictif de l'activité de la norfloxacine n'a pas été défini sur la base des données disponibles.

La résistance à la norfloxacine due à des mutations spontanées est de l'ordre de 10"⁷ à 10"⁸ cellules.

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire, et ces dernières des résistantes.

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont présentées ci-dessous.

Concentrations critiques établies par I'EUCAST pour la norfloxacine (2013.02.11, v.3.1)
Organismes	Sensible (S) (mg/L)	Résistant (R) (mg/L)
Enterobacteriaceae	< 0.5	> 1
Concentrations critiques non liées à l'espèce*	< 0.5	> 1
* Les concentrations critiques non liées aux espèces ont été déterminées principalement sur la base des données PK/PD et sont indépendantes de la distribution des CMI d’espèces spécifiques. Elles s’appliquent uniquement aux espèces pour lesquelles aucune concentration critique propre à l’espèce n’a été définie et non à celles pour lesquelles un test de sensibilité n’est pas recommandé.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères.

Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Classes

ESPÈCES HABITUELLEMENT SENSIBLES

Aérobies à Gram négatif

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

ESPECES INCONSTAMMENT SENSIBLES

(RESISTANCE ACQUISE > 10 %)

Aérobies à Gram positif

Staphylococcus méticilline - sensible

Staphylococcus méticilline - résistant (+) (1)

Aérobies à Gram négatif

Acinetobacter baumanni (+)

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes (+)

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Providencia stuartii (+)

Pseudomonas aeruginosa ($)

Serratia marcescens

ESPÈCES NATURELLEMENT RÉSISTANTES

Aérobies à Gram positif

Enteroccus spp.

Anaérobies

Bactéries anaérobies

($) Sensibilité naturellement intermédiaire en l'absence de mécanisme de résistance acquise

(1) La fréquence de résistance à la méticilline est d'environ de 20 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et est généralement plus élevée en milieu hospitalier.

La norfloxacine est rapidement absorbée après administration orale. L’absorption est de 35 à 40 %.

L'ingestion de produits laitiers (par ex. lait, yaourt) administrés en même temps que la norfloxacine doit être évitée car l'absorption de la norfloxacine pourrait être réduite.

Le pic de concentration sérique est de 1,50 microgrammes /mL pour une dose de 400 mg environ une heure après l’absorption orale.

Le pic sérique est légèrement plus bas quand le produit est administré au cours d’un repas.

On a identifié 6 métabolites de la norfloxacine. Ils possèdent, à un faible degré, une activité antimicrobienne similaire à celle de la norfloxacine.

La norfloxacine est partiellement métabolisée et excrétée par voie biliaire et urinaire : 70 % sous forme libre et 30 % sous forme de métabolites. L’excrétion rénale est due à une filtration glomérulaire et à une sécrétion tubulaire, ce qui est attesté par l’importance de la clairance rénale (approximativement 275 mL/min. à 320 mL/min.). Après une prise unique de 400 mg, les concentrations urinaires atteignent une valeur moyenne de 200 microgrammes /mL chez les volontaires sains et restent supérieures à 30 microgrammes /mL pendant au moins 12 heures. L’activité bactéricide de la norfloxacine n’est pas affectée par le pH de l’urine.

Après prise orale d’une dose unique de 400 mg de norfloxacine, une activité antibactérienne moyenne, équivalente à 278, 773 et 82 microgrammes de norfloxacine par gramme de fèces est obtenue respectivement à la 12^ème, 24^ème et 48^ème heure.

Pelliculage : hypromellose, talc, dioxyde de titane (E171), propylèneglycol, jaune orangé S (E110).