RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 19/10/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL RICHTER 125 microgrammes/30 microgrammes, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient :

Lévonorgestrel ................................................................................................................. 0,125 mg

Ethinylestradiol ................................................................................................................ 0,030 mg

Excipients à effet notoire : chaque comprimé contient 31,35 mg de lactose monohydraté et 22,01 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé

Comprimés enrobés de couleur jaune brunâtre clair, biconvexes, ronds et de diamètre 5,7 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception orale.

La décision de prescrire LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL RICHTER 125 microgrammes/30 microgrammes, comprimé enrobé, doit être prise en tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque thrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL RICHTER 125 microgrammes/30 microgrammes, comprimé enrobé, en comparaison aux autres contraceptifs hormonaux combinés (CHC) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Les comprimés doivent être pris dans l’ordre indiqué sur la plaquette thermoformée, tous les jours à peu près à la même heure, si besoin avec un peu d’eau. Prendre un comprimé par jour pendant 21 jours consécutifs. Commencer chaque plaquette suivante après une période de 7 jours sans comprimé au cours de laquelle une hémorragie de privation se produit habituellement. Cette hémorragie de privation débutera généralement le 2ème ou le 3ème jour après la prise du dernier comprimé et pourra toujours persister au moment de commencer la prise de la plaquette suivante.

Mode d’administration

Voie orale.

Comment commencer à prendre LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL RICHTER 125 microgrammes/30 microgrammes, comprimé enrobé :

Absence de contraception hormonale antérieure [le mois précédent]

Le premier comprimé doit être pris le 1er jour du cycle normal de la femme (c’est-à-dire le premier jour des règles). Il est possible de commencer entre les jours 2 à 5, mais l’utilisation concomitante d’une méthode mécanique est recommandée pour les 7 premiers jours du premier cycle.

Relais d’un autre contraceptif hormonal estroprogestatif (contraceptif oral combiné (COC), anneau vaginal ou dispositif transdermique (patch))

La patiente doit commencer la prise de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL RICHTER 125 microgrammes/30 microgrammes, comprimé enrobé, de préférence le lendemain de la prise du dernier comprimé actif (le dernier comprimé contenant la substance active) de son précédent COC, mais au plus tard le jour qui suit l’intervalle libre habituel ou le comprimé de placebo de son précédent COC. Si elle utilise un anneau vaginal ou un dispositif transdermique (patch), la patiente doit commencer la prise de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL RICHTER 125 microgrammes/30 microgrammes, comprimé enrobé, de préférence le jour de son retrait, mais au plus tard au moment prévu pour la prochaine insertion.

Relais d’une contraception progestative seule (pilule progestative seule, injection, implant) ou d’un système intra-utérin (SIU)

Si la patiente a précédemment pris des pilules progestatives seules, le relais peut se faire n’importe quel jour (le relais d’un implant ou d’un SIU peut se faire le jour du retrait, et celui de la forme injectable au moment prévu pour la prochaine injection). Cependant, quelle que soit la méthode précédente, des mesures contraceptives supplémentaires sont nécessaires au cours des 7 premiers jours de la prise des comprimés.

Après une interruption de grossesse du premier trimestre

La femme peut commencer à prendre les comprimés immédiatement. Dans ce cas, il ne sera pas nécessaire de prendre des mesures contraceptives complémentaires.

Après un accouchement ou une interruption de grossesse du deuxième trimestre

En cas d’allaitement : voir rubrique 4.6

La prise des comprimés doit commencer entre 21 et 28 jour après l’accouchement pour les femmes qui n’allaitent pas ou après une interruption de grossesse du deuxième trimestre, respectivement, d’autant plus qu’un risque élevé de troubles thrombo-emboliques existe à ce stade post-partum. Si cette contraception est commencée après le 28ème jour, il faut utiliser une contraception mécanique complémentaire pendant les 7 premiers jours du traitement. Si des rapports sexuels ont déjà eu lieu, il convient de s’assurer de l’absence de grossesse avant de commencer à prendre les comprimés ou d’attendre les premières règles.

Conduite à tenir en cas d'oubli d'un ou de plusieurs comprimés :

LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL RICHTER 125 microgrammes/30 microgrammes, comprimé enrobé, contient une dose très faible des deux hormones et, par conséquent, la plage d’efficacité contraceptive est très réduite lorsqu’un comprimé est oublié.

Un retard de moins de 12 heures dans la prise d'un comprimé ne modifie pas l’efficacité contraceptive. Il sera conseillé aux femmes de prendre le comprimé oublié immédiatement dès que cet oubli est constaté; la prise des comprimés suivants s'effectuant à l'heure habituelle.

Si le retard est supérieur à 12 heures, la sécurité contraceptive peut être diminuée. Dans ce cas, les deux règles suivantes s’appliquent en cas d’oubli de comprimés :

1. La prise des comprimés ne doit jamais être interrompue pendant plus de 7 jours.

2. L’obtention d’une inhibition correcte de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien nécessite une prise ininterrompue de comprimés pendant 7 jours.

De ce fait, les conseils suivants peuvent être donnés pour la pratique quotidienne :

Semaine 1

Prendre le dernier comprimé oublié dès que l'oubli est constaté, même si cela implique de prendre deux comprimés en même temps. Les comprimés suivant devront être pris à l'heure habituelle. Une contraception mécanique complémentaire (préservatifs par exemple) est cependant nécessaire pendant les 7 jours suivants. Si des rapports sexuels ont eu lieu au cours des 7 jours précédant l’oubli, il existe un risque de grossesse. Le risque de grossesse est d'autant plus élevé que le nombre de comprimés oubliés est important ou que la date de l'oubli est proche du début de la plaquette.

Semaine 2

Prendre le dernier comprimé oublié dès que l’oubli est constaté, même si cela implique la prise de deux comprimés en même temps. Les comprimés suivants devront être pris à l'heure habituelle. Si les comprimés ont été pris correctement au cours des 7 jours précédant le premier comprimé oublié, aucune mesure contraceptive complémentaire n'est nécessaire. Cependant, si ce n'est pas le cas, ou si plusieurs comprimés ont été d'oubliés, il est recommandé d'utiliser une contraception mécanique complémentaire (préservatifs par exemple) pendant les 7 jours suivants.

Semaine 3

Le risque de diminution de l'efficacité contraceptive est maximal en raison de la proximité de la période de 7 jours sans comprimé. Toutefois, Il est possible d'empêcher la réduction de l'efficacité contraceptive en adaptant les modalités de prise des comprimés. En respectant l'un des 2 schémas de prises suivant il n'est pas nécessaire d’utiliser une autre mesure contraceptive à condition que tous les comprimés aient été pris correctement les 7 jours qui précèdent le comprimé oublié. Si ce n'est pas le cas, le premier schéma de prise doit être suivi. De plus, une contraception mécanique complémentaire (préservatifs par exemple) doit être utilisée pendant les 7 jours suivants.

1. Prendre le dernier comprimé oublié dès que l’oubli est constaté, même si cela implique la prise de deux comprimés en même temps. Les comprimés suivant devront être pris à l'heure habituelle. La plaquette suivante doit être commencée dès la fin de la en cours, c'est-à-dire sans arrêt entre les deux plaquettes. Une hémorragie de privation est peu probable avant la fin de la seconde plaquette, mais des spottings ou des métrorragies peuvent être observées pendant la durée de prise des comprimés.

2. La patiente peut aussi arrêter immédiatement de prendre les comprimés de la plaquette en cours. Dans ce cas, elle doit observer une période sans comprimés de 7 jours maximum, y compris les jours où elle a oublié de prendre les comprimés, puis continuer avec la plaquette suivante.

Si la femme a oublié plusieurs comprimés et n’a pas d’hémorragies de privation pendant la première période normale sans comprimé, la possibilité d’une grossesse doit être envisagée.

Précautions en cas de troubles gastro-intestinaux

En cas de troubles gastro-intestinaux sévères (par exemple des vomissements ou une diarrhée), l’absorption des substances actives peut ne pas être complète. Des mesures contraceptives complémentaires doivent donc être prises.

Si des vomissements ou une forte diarrhée surviennent dans les 3 à 4 heures qui suivent la prise d’un comprimé, la femme doit observer les conseils indiqués en cas de comprimés oubliés. Si la femme ne veut pas modifier le calendrier normal de prise des comprimés, elle doit prendre le(s) comprimé(s) supplémentaire(s) nécessaire(s) à partir d’une autre plaquette.

Retarder les hémorragies de privation et décaler les hémorragies de privation à un autre jour

Pour retarder une hémorragie de privation, la femme doit commencer une nouvelle plaquette de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL RICHTER 125 microgrammes/30 microgrammes, comprimé enrobé, immédiatement après la prise du dernier comprimé de la plaquette en cours, sans intervalle sans comprimé. La prise prolongée peut être continuée aussi longtemps qu’elle le souhaite, jusqu’à ce que les comprimés de la deuxième plaquette aient été utilisés. Pendant cette période, des spottings ou des saignements irréguliers peuvent survenir. La prise régulière de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL RICHTER 125 microgrammes/30 microgrammes, comprimé enrobé, est alors reprise après un intervalle libre de 7 jours.

Pour changer le jour de survenue des hémorragies de privation, la femme peut raccourcir l'intervalle libre sans comprimé du nombre de jours qu'elle souhaite. Plus l'intervalle est court, plus le risque d'absence d'hémorragie de privation est important, avec l'éventualité de spottings et de saignements irréguliers.

Pour décaler les hémorragies de privation à un autre jour de la semaine, la femme peut raccourcir l'intervalle libre sans comprimé, du nombre de jours qu'elle souhaite. Plus l’intervalle est court, plus le risque qu’absence d'hémorragie de privation est élevé, et plus l'apparition de métrorragies et de spottings est probable au cours de la prise de la nouvelle plaquette (comme pour le retardement d’une menstruation). L’intervalle libre ne doit en aucun cas être prolongé.

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être pris dans les situations suivantes. Si l'un des troubles ci-dessous apparaît au cours de l'utilisation de contraceptifs hormonaux combinés, la prise du médicament doit être immédiatement interrompue.

+ Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

· Thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patiente traitée par des anticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde [TVP] ou embolie pulmonaire [EP]).

· Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolie veineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y compris une mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit en protéine S.

· Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voir rubrique 4.4).

· Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence de multiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4).

+ Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

· Thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents de thrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes (p. ex. angine de poitrine).

· Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accident vasculaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémique transitoire [AIT]).

· Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolie artérielle, telle qu’une hyperhomocystéinémie ou la présence d’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulant lupique).

· Antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux.

· Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence de multiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risque sévère tel que :

· diabète avec symptômes vasculaires,

· hypertension artérielle sévère,

· dyslipoprotéinémie sévère.

· pancréatite ou antécédents de pancréatite, lorsqu’elle est accompagnée d’hypertriglycéridémie sévère,

· tumeurs malignes sensibles aux stéroïdes sexuels connues ou suspectées (p. ex. du sein ou des organes génitaux),

· affection hépatique sévère ou antécédent d’affection hépatique sévère, en l’absence de normalisation des tests fonctionnels hépatiques,

· présence ou antécédents de tumeurs hépatiques bénignes ou malignes,

· saignements vaginaux non diagnostiqués,

· aménorrhée de cause inconnue,

· hypersensibilité aux substances actives (lévonorgestrel, éthinylestradiol) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risque mentionnés ci-dessous, la pertinence du traitement par LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL RICHTER 125 microgrammes/30 microgrammes, comprimé enrobé, doit être discutée avec elle.

En cas d’aggravation, d’exacerbation ou de survenue de l'un des troubles ou facteurs de risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL RICHTER 125 microgrammes/30 microgrammes, comprimé enrobé, doit être discutée entre le médecin et la patiente.

Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

L’utilisation de tout contraceptif hormonal combiné (CHC) augmente le risque de thrombo-embolie veineuse (TEV) par rapport à une non-utilisation.

La décision d’utiliser LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL RICHTER 125 microgrammes/30 microgrammes, comprimé enrobé, doit être prise uniquement après une discussion avec la femme pour s’assurer qu’elle comprend :

- le risque de TEV associé à LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL RICHTER 125 microgrammes/30 microgrammes, comprimé enrobé,

- comment ses facteurs de risque actuels influencent ce risque,

- et que son risque de TEV est plus élevé au cours de la toute première année d’utilisation.

Certaines données indiquent également une augmentation du risque lors de la reprise d’un CHC après une interruption de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes, environ 2 sur 10 000 développeront une TEV sur une période d’un an. Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plus élevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

Sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant du lévonorgestrel, environ 6^[1] développeront une TEV sur une période d’un an.

Le nombre de TEV par année avec de faibles doses de CHC est inférieur à celui attendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes sur une période d’un an

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chez des utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veines et artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Facteurs de risque de TEV

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteurs de risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir le tableau ci-dessous).

LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL RICHTER 125 microgrammes/30 microgrammes, comprimé enrobé, est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiples facteurs de risque, ceux-ci les exposant à un risque élevé de thrombose veineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les varices et les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progression d’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et en particulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être prise en compte (pour des informations concernant « Grossesse et allaitement », voir rubrique 4.6).

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :

- gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’une veine de la jambe ;

- douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentie qu’en position debout ou lors de la marche ;

- sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée de la jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

- apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’une accélération de la respiration;

- toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

- douleur thoracique aiguë ;

- étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

- battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signes d’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires, p. ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleur soudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’une extrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débuter sous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte de la vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presque immédiatement.

Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entre l’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolie artérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex. accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliques artériels peuvent être fatals.

Facteurs de risque de TEA

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accident cérébrovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence de facteurs de risque (voir le tableau). LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL RICHTER 125 microgrammes/30 microgrammes, comprimé enrobé, est contre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risque global doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

- apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage, d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

- apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensations vertigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

- apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou à comprendre ;

- apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deux yeux ;

- céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

- perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accident ischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

- douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression ou d’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

- sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras, l’estomac ;

- sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;

- transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

- faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

- battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Tumeurs

Certaines études épidémiologiques suggèrent que les CHC pourraient être associés à une augmentation du risque de cancer du col de l’utérus chez les utilisatrices de CHC à long terme. Il n’est cependant pas établi dans quelle mesure cette augmentation du risque est liée à des facteurs confondants tels que le comportement sexuel et le papillomavirus humain (HPV).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a conclu qu’il existe une légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chez les femmes utilisant des CHC. Cette majoration du risque disparaît progressivement au cours des 10 années qui suivent l’arrêt du CHC. Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombre plus élevé de cancers diagnostiqués chez les utilisatrices habituelles ou nouvelles utilisatrices de CHC reste faible par rapport au risque global de cancer du sein.

Ces études ne permettent pas d’établir une relation de causalité.

Il est possible que, chez les utilisatrices de CHC, cette augmentation du risque soit due à un diagnostic plus précoce du cancer du sein, aux effets biologiques de cette contraception ou à l’association des deux. Les tumeurs diagnostiquées chez les utilisatrices ont tendance à être moins évoluées cliniquement par rapport à celles diagnostiquées chez des femmes n’en ayant jamais utilisé.

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et dans de plus rares cas encore, des tumeurs malignes du foie ont été rapportées chez les utilisatrices de CHC. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragies intra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. Chez les femmes sous CHC, la survenue de douleurs de la partie supérieure de l’abdomen, d’augmentation du volume du foie ou de signes d’hémorragie intra-abdominale doit faire évoquer une tumeur hépatique.

Autres affections

Chez les femmes atteintes d’hypertriglycéridémie ou ayant des antécédents familiaux d’hypertriglycéridémie, un risque accru de pancréatite peut survenir en cas d’utilisation des CHC.

Même si des augmentations de tension artérielle ont été signalées chez de nombreuses femmes utilisant des CHC, des augmentations cliniques pertinentes sont cependant rares. Une interruption immédiate du CHC n’est justifiée que dans ces rares cas. À ce jour, il n’existe pas de preuves d’un lien systématique entre l’utilisation de CHC et l’hypertension clinique. La prise doit être interrompue si une hypertension clinique persistante ou une augmentation significative de la tension artérielle survient chez les utilisatrices ayant une hypertension préexistante lors de l’utilisation d’un CHC et pour laquelle un traitement antihypertenseur est inefficace. Au besoin, le CHC pourra éventuellement être repris après normalisation des chiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur.

La survenue ou l’aggravation des pathologies suivantes a été observée au cours de la grossesse ou de la prise de CHC, bien que l’association avec des CHC n’ait pu être établie : ictère et/ou prurit dû à une cholestase, lithiase biliaire, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytique et urémique, chorée de Sydenham, herpès gravidique, hypoacousie par otosclérose, troubles dépressifs.

Chez les femmes présentant un angiœdème héréditaire, les estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver les symptômes d’un angiœdème.

La survenue d’anomalies hépatiques aiguës ou chroniques peut nécessiter l’arrêt des CHC jusqu’à la normalisation des paramètres hépatiques. La récidive d’un ictère cholostatique et/ou d’un prurit liés à une cholestase survenue au cours d’une grossesse précédente ou d'un traitement antérieur par des hormones stéroïdiennes doit faire arrêter les CHC.

Les CHC peuvent avoir un effet sur la résistance périphérique à l’insuline et la tolérance au glucose ; il n’existe cependant pas de données quant à la nécessité de modifier le traitement chez des diabétiques utilisant un CHC faiblement dosé (contenant moins de 50 microgrammes d’éthinylestradiol). Les femmes diabétiques doivent cependant être étroitement surveillées, en particulier au début de l’instauration d’une CHC.

Des cas d’aggravation de dépression endogène, d’épilepsie, de maladie de Crohn et de rectocolite hémorragique ont été rapportés sous CHC.

Un chloasma peut occasionnellement survenir pendant la prise de CHC, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition au chloasma doivent éviter de s’exposer au soleil ou aux rayons ultra-violets pendant la prise de CHC.

Examen médical / consultation médicale

Avant l’instauration ou la reprise de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL RICHTER 125 microgrammes/30 microgrammes, comprimé enrobé, les antécédents médicaux complets (y compris les antécédents familiaux) doivent être connus et une grossesse éventuelle doit être exclue. Il sera également nécessaire de mesurer la pression artérielle et de pratiquer un examen médical complet, en tenant compte des contre-indications (voir rubrique 4.3) et des mises en garde (voir rubrique 4.4). Il est important d’attirer l’attention des patientes sur les informations relatives à la thrombose veineuse et artérielle, y compris le risque associé à LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL RICHTER 125 microgrammes/30 microgrammes, comprimé enrobé, en comparaison à d’autres CHC, les symptômes de TEV et de TEA, les facteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion de thrombose. La femme sera également informée de la nécessité de lire attentivement la notice et de respecter scrupuleusement les conseils fournis. La fréquence et la nature des examens pratiqués doivent tenir compte des recommandations médicales établies et seront adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées que les contraceptifs hormonaux ne protègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) ni contre les autres maladies sexuellement transmissibles.

Diminution de l’efficacité

L’efficacité des CHC peut être réduite en cas d’oubli de comprimés, de vomissements ou de diarrhée (voir rubrique 4.2) ou de prise concomitante d’autres médicaments (voir rubrique 4.5).

Saignements irréguliers

Comme avec tout CHC, des saignements irréguliers (« spottings » ou métrorragies) peuvent survenir, en particulier au cours des premiers mois d’utilisation. Par conséquent, l’évaluation des saignements irréguliers n’a de sens qu’après un intervalle d’adaptation d’environ trois cycles. Des saignements irréguliers (spottings ou métrorragies) ont été signalés chez plus de 50 % d’utilisatrices de contraceptifs contenant de l’éthinylestradiol/du lévonorgestrel au cours des six premiers cycles de prise.

Si les saignements irréguliers persistent ou surviennent après des cycles réguliers, une recherche étiologique non hormonale doit alors être effectuée ; des examens diagnostiques appropriés doivent être pratiqués afin d’exclure une tumeur maligne ou une grossesse. Un curetage pourrait être nécessaire.

Parfois, les hémorragies de privation peuvent ne pas survenir au cours de l’intervalle libre. Si les comprimés ont été pris selon les instructions données dans la rubrique 4.2, il est peu probable que la femme soit enceinte. Cependant, si les comprimés n’ont pas été pris correctement avant l’absence de la première hémorragie de privation ou si deux hémorragies de privation successives ne se produisent pas, il convient de s’assurer de l’absence de grossesse avant de poursuivre les CHC.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Remarque : Le résumé des caractéristiques des médicaments pris concomitamment doivent être consultées pour identifier les interactions potentielles.

Effets d’autres médicaments sur LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL RICHTER 125 microgrammes/30 microgrammes, comprimé enrobé

Des interactions peuvent se produire avec des médicaments inducteurs des enzymes microsomales. Cela peut entraîner une augmentation de la clairance des hormones sexuelles et conduire à la survenue de saignements et/ ou à l’échec de la contraception.

Conduite à tenir

L’induction enzymatique peut déjà être observée après quelques jours de traitement. L’induction enzymatique est généralement maximale après quelques semaines. Après l'arrêt du médicament, l’induction enzymatique peut perdurer pendant environ 4 semaines.

Traitement à court terme par des inducteurs enzymatiques

Les femmes traitées avec l’un de ces médicaments doivent utiliser temporairement une méthode barrière ou une autre méthode de contraception en plus du COC. La méthode barrière doit être utilisée pendant toute la durée du traitement médicamenteux concomitant et pendant 28 jours après son arrêt. Si l’un de ces médicaments doit être pris au-delà de la fin de la plaquette de COC, la plaquette de COC suivante doit être démarrée immédiatement après la plaquette en cours c.-à-d. sans intervalle sans comprimé.

Le traitement à long terme par des inducteurs enzymatiques

Chez les femmes ayant un traitement à long terme avec des substances actives inductrices d’enzymes, une autre méthode contraceptive fiable non hormonale est recommandée.

Les interactions suivantes ont été rapportées dans la littérature.

Substances augmentant la clairance du COC (efficacité diminuée du COC par induction enzymatique), p.ex. :

Barbituriques, bosentan, carbamazépine, phénytoïne, primidone, rifampicine et les médicaments contre le VIH (ritonavir, névirapine et éfavirenz) et potentiellement aussi felbamate, griséofulvine, oxcarbazépine, topiramate et des produits à base de millepertuis (Hypericum perforatum).

Les médicaments augmentant la motilité gastro-intestinale peuvent réduire l’absorption des hormones, p. ex. :

Métoclopramide.

Les substances ayant des effets variables sur la clairance du COC :

En cas de co-administration avec les COC, de nombreux inhibiteurs de la protéase du VIH et des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, y compris des combinaisons avec des inhibiteurs du VHC peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques d’œstrogènes ou progestatifs.

Ces changements peuvent être cliniquement significatifs dans certains cas.

Par conséquent, l'information relative à la prescription de médicaments concomitants contre le VIH/VHC doit être consultée afin d'identifier les interactions potentielles et les recommandations associées. En cas de doute, une méthode contraceptive supplémentaire de type barrière doit être utilisée par les femmes traitées par des inhibiteurs de protéase ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Substances diminuant la clairance de la COC (inhibiteurs enzymatiques) :

La pertinence clinique des interactions potentielles avec les inhibiteurs d’enzymes reste inconnue.

Des inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4 tels que les antifongiques azolés (p. ex. itraconazole, voriconazole, fluconazole), le vérapamil, les macrolides (p. ex. clarithromycine, érythromycine), le diltiazem et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de l’œstrogène et/ou du progestatif.

Il a été montré que des doses de 60 à 120 mg/jour d’etoricoxib pris concomitamment à des COC contenant 35 microgrammes d’éthinylestradiol, augmentaient les concentrations plasmatiques de l’éthinylestradiol, de respectivement 1,4 à 1,6 fois.

Effets des COC sur d’autres médicaments

Les COC peuvent affecter le métabolisme de certaines autres substances actives. Par conséquent, les concentrations plasmatiques et tissulaires de ces autres substances peuvent soit augmenter (par exemple la ciclosporine) soit diminuer (par exemple la lamotrigine).

La troléandomycine peut augmenter le risque de cholostase intra-hépatique en cas de prise concomitante de COC.

In vitro, l’éthinylestradiol est un inhibiteur réversible des isoformes CYP2C19, CYP1A1 et CYP1A2, ainsi qu’un inhibiteur du mécanisme de base des CYP3A4/5, CYP2C8 et CYP2J2. Lors d'études cliniques, l’utilisation d’un contraceptif hormonal contenant de l’éthinylestradiol n’a pas entraîné d'augmentation ou seulement une légère augmentation des concentrations plasmatiques de substrats du CYP3A4 (p. ex. midazolam), tandis que les concentrations plasmatiques de substrats du CYP1A2 pouvaient augmenter légèrement (p. ex. théophylline) ou modérément (p. ex. mélatonine et tizanidine).

Les tests de laboratoire

L’utilisation de contraceptifs stéroïdiens peut modifier les résultats de certains tests de laboratoire, dont les paramètres biochimiques du foie, de la thyroïde, des glandes surrénales et de la fonction rénale, ainsi que les taux plasmatiques de protéines (porteuses) (par exemple corticostéroïde-binding globulin et fractions lipidiques/lipo-protéiniques), des paramètres du métabolisme glucidique et des paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Cependant, les modifications restent en général dans les limites biologiques normales.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL RICHTER 125 microgrammes/30 microgrammes, comprimé enrobé, n’est pas indiqué pendant la grossesse.

En cas de découverte d’une grossesse pendant le traitement par LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL RICHTER 125 microgrammes/30 microgrammes, comprimé enrobé, son utilisation devra être immédiatement interrompue.

Cependant, la majorité des études épidémiologiques n’a ni révélé de risque accru d’anomalies congénitales chez les enfants nés de femmes ayant utilisé un contraceptif oral avant la grossesse, ni permis d'observer d'effet tératogène si un contraceptif a été pris par erreur au cours de la grossesse.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise en compte lors de la reprise de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL RICHTER 125 microgrammes/30 microgrammes, comprimé enrobé (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Allaitement

L'allaitement peut être affecté par les CHC puisqu’ils peuvent influer sur la quantité et la composition du lait maternel. Ainsi, jusqu’au sevrage de l'enfant, l’utilisation de contraceptifs oraux combinés ne devrait généralement pas être recommandé. De faibles quantités de contraceptifs et/ou de leurs métabolites peuvent être excrétées dans le lait maternel, ce qui peut avoir des conséquences chez l’enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL RICHTER 125 microgrammes/30 microgrammes, comprimé enrobé, n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec les contraceptifs oraux contenant l'association éthinylestradiol/lévonorgestrel sont des maux de tête, des spottings (gouttes ou taches de sang) et des métrorragies.

Autres effets indésirables observés chez les utilisatrices de CHC contenant l'association éthinylestradiol/lévonorgestrel, y compris LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL RICHTER 125 microgrammes/30 microgrammes, comprimé enrobé :

Description d'effets indésirables sélectionnés

Une augmentation du risque d’événement thrombotique et thrombo-embolique artériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidents ischémiques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, a été observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus en détail à la rubrique 4.4.

Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés chez des femmes utilisatrices de CHC (voir rubrique 4.4).

- accidents thromboemboliques veineux,

- accidents thromboemboliques artériels,

- carcinome du col de l’utérus,

- hypertension,

- hypertriglycéridémie,

- effets sur la résistance périphérique à l’insuline et la tolérance au glucose,

- tumeurs hépatiques,

- troubles de la fonction hépatique,

- chloasma,

- maladie de Crohn, colite hémorragique,

- épilepsie,

- migraine,

- endométriose, myome utérin,

- porphyrie,

- lupus érythémateux disséminé,

- herpès gravidique,

- chorée de Sydenham,

- syndrome hémolytique et urémique,

- ictère cholostatique,

- otosclérose.

La fréquence de diagnostic de cancer du sein est très légèrement augmentée chez les utilisatrices de CHC. Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombre plus élevé reste faible par rapport au risque global de cancer du sein. La relation de causalité avec l’utilisation de CHC reste inconnue. Pour plus d’informations, se reporter aux rubriques 4.3 et 4.4.

Chez les femmes présentant un angiœdème héréditaire, les estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver les symptômes d’un angiœdème.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas d'effets indésirables graves n'a été rapporté en cas de surdosage. Les symptômes qui sont susceptibles d'apparaître en cas de surdosage sont : nausées, vomissements et, chez les jeunes filles, petits saignements vaginaux. Il n'existe pas d'antidote et le traitement doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Progestatifs et œstrogènes en associations fixes, Code ATC : G03AA07.

L’efficacité contraceptive des CHC repose sur l’action de différents facteurs, dont les plus importants sont l’inhibition de l’ovulation et les modifications de l’endomètre et de la glaire cervicale.

Des études cliniques ont été réalisées sur 2 498 femmes âgées de 18 à 40 ans. L’indice de Pearl calculé était de 0,69 (intervalle de confiance à 95 % : [0,30 ; 1,36]), sur la base 15 026 cycles.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Lévonorgestrel

Absorption

Administré par voie orale, l’absorption du lévonorgestrel est rapide et complète. Après administration orale, le pic de concentration sérique d’environ 2,3 ng/ml est atteint en 1,3 heure. La biodisponibilité est de presque 100 %.

Distribution

Dans le sérum, le lévonorgestrel se lie à l’albumine et à la protéine SHBG (protéine porteuse des hormones stéroïdes sexuelles). Seulement 1,1 % des concentrations sériques totales de la substance active se retrouvent sous forme de stéroïde libre, environ 65 % sont liés de manière spécifique à la protéine SHBG et environ 35 % sont liés de manière non spécifique à l’albumine. L’augmentation des taux de SHBG induite par l’éthinylestradiol influence la distribution relative du lévonorgestrel entre différentes fractions protéiques. L’induction de la protéine de liaison entraîne une augmentation de la fraction liée à la protéine SHBG et une diminution de la fraction liée à l’albumine. Le volume de distribution apparent du lévonorgestrel est de 129 litres après une dose.

Biotransformation

Le lévonorgestrel est complètement métabolisé par les voies bien connues du métabolisme des stéroïdes. Les principaux métabolites retrouvés dans le plasma sont les formes non conjuguées et conjuguées du 3α, 5ß-tétrahydrolévonorgestrel. D’après les études in vitro et in vivo, le CYP3A4 est la principale enzyme qui intervient dans le métabolisme du lévonorgestrel. Le taux de clairance métabolique sérique est d’environ 1,0 ml/min/kg.

Élimination

Le taux sérique du lévonorgestrel diminue en deux phases. La phase terminale est marquée par une demi-vie d’environ 25 h.

Le lévonorgestrel n’est pas excrété sous forme inchangée. Un rapport de 1:1 entre les excrétions urinaire et biliaire des métabolites a été observé. La demi-vie d’excrétion des métabolites est d’environ 1 jour.

Etat d'équilibre

Lors de la prise continue de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL RICHTER 125 microgrammes/30 microgrammes, comprimé enrobé, les concentrations sériques du lévonorgestrel sont presque triplées, pour atteindre l’état d’équilibre à la deuxième moitié du cycle d’administration. Les propriétés pharmacocinétiques du lévonorgestrel dépendent des concentrations sériques de la SHBG, lesquelles sont 1,5 à 1,6 fois plus élevées lors de l’utilisation d’estradiol. Par conséquent, le taux de clairance sérique et le volume de distribution diminuent légèrement à l’état d’équilibre (0,7 ml/min/kg ou environ 100 l).

Ethinylestradiol

Absorption

Après administration orale, l’éthinylestradiol est rapidement et complètement l’absorbé, et le pic de concentrations sériques (environ 50 pg/l) est atteint en 1 à 2 heures. Après résorption et effet métabolique de premier passage, la biodisponibilité moyenne est d'environ 45 % (variation interindividuelle de 20 à 65 %).

Distribution

L’éthinylestradiol se lie presque complètement (environ 98 %) mais de manière non spécifique à l’albumine sérique, et entraîne une augmentation des concentrations sériques de la SHBG. Le volume de distribution apparent est de 2,8 à 8,6 l/kg.

Biotransformation

L’éthinylestradiol subit une conjugaison pré-systémique au niveau de la muqueuse de l’intestin grêle et du foie. L’éthinylestradiol est principalement métabolisé par hydroxylation et transformé en de nombreux métabolites hydroxylés et méthylés qui sont retrouvés dans le sérum sous forme de métabolites libres, glucuro-conjugués ou sulfates. Le taux de clairance métabolique sérique est de 2,3 à 7 ml/min/kg.

Elimination

L’éthinylestradiol est éliminé du sérum en deux phases, de demi-vies respectives d’environ 1 h et 10 à 20 h.

L’éthinylestradiol n’est pas excrété sous forme inchangée. Les métabolites sont excrétés dans les urines et la bile un ratio de 4:6. La demi-vie est d’environ 1 jour.

État d’équilibre

Lors de la prise continue de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL RICHTER 125 microgrammes/30 microgrammes, comprimé enrobé, la concentration sérique de l’éthinylestradiol double. En raison de l’administration quotidienne et de la variabilité de la demi-vie d'élimination de la dernière phase de la clairance sérique, l’état d’équilibre est atteint après environ 1 semaine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études précliniques (sur la toxicité générale, la génotoxicité, le potentiel carcinogène et la reproduction) n’ont révélé aucun effet supplémentaire autres que ceux déjà connus pour l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel.

Cependant, il faut noter que les stéroïdes sexuels peuvent favoriser la croissance de certains tissus et tumeurs hormono-dépendants.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : lactose monohydraté, amidon de maïs, talc (E553b), stéarate de magnésium (E470b), silice colloïdale anhydre (E551)

Enrobage : saccharose, talc (E553b), carbonate de calcium, dioxyde de titane (E171), copovidone K-28, oxyde de fer jaune (E172), macrogol 6000, silice colloïdale anhydre (E551), povidone K-30, carmellose sodique..

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25 ºC.

À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/Aluminium.

Boites de 1 plaquette, 3 plaquettes, 6 plaquettes et 13 plaquettes de 21 comprimés enrobés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

GEDEON RICHTER PLC.

GYÖMROI UT 19-21.

1103 BUDAPEST

HONGRIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 040 2 6 : Boîte de 1 plaquette de 21 comprimés enrobés.

· 34009 301 040 3 3 : Boîte de 3 plaquettes de 21 comprimés enrobés.

· 34009 550 365 3 1 : Boîte de 6 plaquettes de 21 comprimés enrobés.

· 34009 550 365 4 8 : Boîte de 13 plaquettes de 21 comprimés enrobés.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I