Résumé des Caractéristiques du Produit

Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 27,50 mg de lactose (sous forme monohydratée), voir rubrique 4.4.

Comprimé de couleur rose, rond, biconvexe, d’un diamètre d’environ 6 mm, portant l’inscription “E2” sur une face et l’autre face lisse.

La dose recommandée est de 10 mg de rivaroxaban en une prise orale quotidienne. La dose initiale doit être prise 6 à 10 heures après l’intervention chirurgicale à condition qu’une hémostase ait pu être obtenue.

La durée du traitement dépend du risque thromboembolique veineux individuel de chaque patient et du type d’intervention chirurgicale orthopédique.

· Chez les patients bénéficiant d’une intervention chirurgicale majeure de la hanche, une durée de traitement de 5 semaines est recommandée.

· Chez les patients bénéficiant d’une intervention chirurgicale majeure du genou, une durée de traitement de 2 semaines est recommandée.

En cas d’oubli d’une dose de RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES, le patient doit prendre immédiatement le comprimé oublié et poursuivre son traitement quotidien normalement dès le lendemain.

Lors du passage des AVK à RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES, les valeurs du Rapport International Normalisé (INR) seront faussement élevées suite à la prise de RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES. L’INR ne convient pas pour mesurer l’activité anticoagulante de RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES et ne doit donc pas être utilisé (voir rubrique 4.5).

Il existe un risque d’anticoagulation inadéquate lors du relais de RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES par les AVK. Une anticoagulation continue adéquate doit être assurée lors du relais par un autre anticoagulant. Il est à noter que RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES peut contribuer à l’élévation de l’INR.

En cas de relais de RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES par un AVK, l’AVK doit être administré conjointement jusqu’à ce que l’INR soit ≥ 2,0. Lors des deux premiers jours du relais, l’AVK doit être utilisé à sa posologie initiale standard, puis la posologie doit être adaptée sur la base des mesures de l’INR. Lorsque les patients reçoivent simultanément RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES et l’AVK, l’INR doit être mesuré à partir de 24 heures après la dernière dose de RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES et avant la dose suivante. Une fois le traitement par RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES interrompu, des mesures fiables de l’INR ne peuvent être obtenues que 24 heures après la dernière dose de RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES (voir rubriques 4.5 et 5.2).

Chez les patients recevant un anticoagulant parentéral, arrêtez l’anticoagulant parentéral et initiez le traitement par RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES 0 à 2 heures avant l’heure à laquelle l’administration suivante du médicament parentéral (héparines de bas poids moléculaires, par ex.) aurait été prévue ou au moment de l’arrêt du médicament en cas d’administration parentérale continue (héparine non fractionnée intraveineuse, par ex.).

La première dose d’anticoagulant parentéral doit être administrée à l’heure à laquelle la dose suivante de RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES aurait dû être prise.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min), les données cliniques sont limitées mais montrent une augmentation significative des concentrations plasmatiques du rivaroxaban. Chez ces patients, RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES doit donc être utilisé avec prudence.

L'utilisation n’est pas recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 ml/min (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) (voir rubrique 5.2).

L’utilisation de RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES est contre-indiquée chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif, y compris chez les patients cirrhotiques avec un score de Child Pugh classe B ou C (voir rubriques 4.3 et 5.2).

La sécurité et l’efficacité de RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. L’utilisation de RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES n’est donc pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans.

RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES peut être pris au cours ou en dehors des repas (voir rubriques 4.5 et 5.2).

RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES ne doit pas être écrasé avant d’être administré. RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES ne doit pas être administré après avoir été écrasé, par ex. chez les patients qui ne sont pas capables d'avaler un comprimé entier ou par sonde gastrique.

Lésion ou maladie, si considérée comme étant à risque significatif de saignement majeur. Cela peut comprendre : ulcération gastrointestinale en cours ou récente, présence de tumeurs malignes à haut risque de saignement, lésion cérébrale ou rachidienne récente, chirurgie cérébrale, rachidienne ou ophtalmique récente, hémorragie intracrânienne récente, varices oesophagiennes connues ou suspectées, malformations artérioveineuses, anévrismes vasculaires ou anomalies vasculaires majeures intrarachidiennes ou intracérébrales.

Traitement concomitant avec tout autre anticoagulant, par exemple, héparine non-fractionnée (HNF), héparines de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine, etc), dérivés de l’héparine (fondaparinux, etc), anticoagulants oraux (warfarine, dabigatran etexilate, apixaban, etc) sauf dans des circonstances spécifiques de relais de traitement anticoagulant (voir rubrique 4.2) ou en cas d’administration d’HNF aux doses nécessaires pour le maintien de la perméabilité d’un cathéter central veineux ou artériel (voir rubrique 4.5).

Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif, y compris les patients cirrhotiques avec un score de Child Pugh classe B ou C (voir rubrique 5.2).

Plusieurs sous-groupes de patients, comme détaillés ci-dessous, présentent un risque majoré de saignement. Ces patients doivent être surveillés attentivement à la recherche de signes et de symptômes de complications hémorragiques et d’anémie après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.8). La surveillance peut se faire sous forme d’examens cliniques réguliers, d’une surveillance soigneuse du drainage de la plaie chirurgicale et de dosages réguliers du taux d’hémoglobine.

Toute chute inexpliquée du taux d’hémoglobine ou de la pression artérielle doit amener à rechercher la présence de saignement.

Bien que le traitement par rivaroxaban ne nécessite pas de surveillance biologique de routine, la mesure des concentrations plasmatiques de rivaroxaban à l’aide de tests quantitatifs anti-facteur Xa étalonnés peut être utile dans des situations exceptionnelles pour lesquelles la connaissance de l’exposition au rivaroxaban peut aider à la décision clinique, comme dans le cas d’un surdosage ou d’une intervention chirurgicale en urgence (voir rubriques 5.1 et 5.2)

En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), les concentrations plasmatiques du rivaroxaban peuvent être significativement augmentées (d’un facteur 1,6 en moyenne), ce qui peut majorer le risque de saignement. RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES doit être utilisé avec prudence chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 15 et 29 ml/min. L’utilisation de RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES n’est pas recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 ml/min (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) recevant simultanément d’autres médicaments augmentant les concentrations plasmatiques du rivaroxaban, RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES doit être utilisé avec prudence (voir rubrique 4.5).

L’utilisation de RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES n’est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par un antifongique azolé (tel que le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole et le posaconazole) ou un inhibiteur de la protéase du VIH (ritonavir, par ex.). Ces substances actives sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de la glycoprotéine P (P-gp) et peuvent donc augmenter les concentrations plasmatiques du rivaroxaban à un niveau cliniquement significatif (d’un facteur 2,6 en moyenne), ce qui peut majorer le risque de saignement (voir rubrique 4.5).

Une attention particulière est nécessaire chez les patients traités simultanément par des médicaments modifiant l’hémostase, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l’acide acétylsalicylique (AAS) et les anti-agrégants plaquettaires. Chez les patients à risque de maladie ulcéreuse gastro-intestinale, un traitement prophylactique approprié peut être envisagé (voir rubrique 4.5).

Comme les autres médicaments antithrombotiques, le rivaroxaban doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque accru de saignement, notamment dans les cas suivants :

· maladie gastro-intestinale sans ulcération active pouvant potentiellement entraîner des complications hémorragiques (par ex. maladie inflammatoire chronique des intestins, oesophagite, gastrite et reflux gastro-oesophagien),

L’efficacité et la tolérance du rivaroxaban n’ont pas été évaluées chez les patients bénéficiant d’une chirurgie pour fracture de hanche dans le cadre d’études cliniques interventionnelles.

La réalisation d’anesthésie rachidienne/péridurale ou de ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des médicaments antithrombotiques en prévention de complications thrombo-emboliques entraîne un risque d’apparition d’un hématome péridural ou rachidien pouvant provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Ce risque peut être majoré par l’utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l’utilisation concomitante de médicaments modifiant l’hémostase. Le risque peut également être augmenté en cas de ponction lombaire ou péridurale répétée ou traumatique. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance fréquente avec recherche de signes et symptômes d’atteinte neurologique (par ex., engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si des troubles neurologiques apparaissent, il est nécessaire de réaliser un diagnostic et un traitement de toute urgence.

Avant toute intervention cérébrospinale, le médecin devra évaluer les bénéfices potentiels ainsi que le risque encouru chez les patients sous anticoagulants ou chez les patients devant être placés sous anticoagulants en vue d’une prévention antithrombotique.

Afin de réduire le risque potentiel de saignement lors de la réalisation d’une anesthésie rachidienne/péridurale ou d’une ponction lombaire chez des patients recevant un traitement par rivaroxaban, le profil pharmacocinétique du rivaroxaban doit être pris en compte. Il est préférable de réaliser la pose ou le retrait d’un cathéter péridural ou une ponction lombaire lorsque l’effet anticoagulant du rivaroxaban est estimé faible (voir rubrique 5.2).

Au moins 18 heures doivent s’écouler après la dernière prise de rivaroxaban avant de retirer un cathéter péridural. Après le retrait du cathéter, au moins 6 heures doivent s’écouler avant l’administration de la dose suivante de rivaroxaban.

En cas de ponction traumatique, la prise de rivaroxaban doit être retardée de 24 heures.

Recommandations posologiques avant et après des gestes invasifs et interventions chirurgicales autres qu’une chirurgie programmée de prothèse de la hanche ou du genou

Si un geste invasif ou une intervention chirurgicale est requise, le traitement par RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES 10 mg doit être interrompu au moins 24 heures avant l’intervention si possible, et doit reposer sur l’appréciation clinique du médecin. Si le geste ne peut être différé, la majoration du risque hémorragique doit être évaluée au regard de l’urgence de l’intervention.

Le traitement par RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES doit être réinstauré dès que possible après le geste invasif ou l’intervention chirurgicale, à condition que la situation clinique le permette et qu’une hémostase adéquate ait pu être obtenue, telle que déterminée par le médecin (voir rubrique 5.2).

Les anticoagulants oraux à action directe (AOD) contenant du rivaroxaban/de l’apixaban/de l’édoxaban/du dabigatran étexilate ne sont pas recommandés pour les patients présentant des antécédents de thrombose auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. En particulier pour les patients testés triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I), le traitement par AOD pourrait être associé à des taux d’événements thrombotiques récurrents supérieurs à ceux observés en cas de traitement par un antagoniste de la vitamine K.

Le rivaroxaban ne doit pas être utilisé dans le cadre d’une thromboprophylaxie chez les patients ayant subi un remplacement de valve aortique par voie transcathéter (RVAT).

RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES contient du lactose. Les patients présentant une pathologie héréditaire rare telle qu’une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

L’érythromycine L’administration concomitante de rivaroxaban et de kétoconazole (400 mg une fois par jour) a entraîné une augmentation de 2,6 fois la valeur moyenne de l’ASC et de 1,7 fois la valeur moyenne de la C_max, avec une majoration significative des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban ; de même, l’administration concomitante de rivaroxaban et de ritonavir (600 mg deux fois par jour) a entraîné une augmentation de 2,5 fois la valeur moyenne de l’ASC et de 1,6 fois la valeur moyenne de la C_max avec une majoration significative des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.Ces associations peuvent entraîner un risque majoré de saignement. L’utilisation de RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES n’est donc pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par un antifongique azolé, tel que le kétoconazole, l’itraconazone, le voriconazole ou le posaconazole, ou un inhibiteur de la protéase du VIH. Ces substances actives sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp (voir rubrique 4.4).

Les substances actives inhibant de manière importante une seule des voies de dégradation du rivaroxaban, à savoir le CYP3A4 ou la P-gp, devraient augmenter dans une moindre mesure les concentrations plasmatiques du rivaroxaban. Par exemple, l’administration de clarithromycine (500 mg deux fois par jour), considérée comme un puissant inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur modéré de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,5 fois la valeur moyenne de l’ASC et de 1,4 fois la valeur moyenne de la C_max du rivaroxaban. Cette augmentation n’est pas jugée cliniquement pertinente. (Pour les patients insuffisants rénaux, voir rubrique 4.4).

L’érythromycine (500 mg trois fois par jour), qui inhibe modérément le CYP3A4 et la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,3 fois la valeur moyenne de l’ASC et de la C_max moyenne du rivaroxaban. Cette augmentation n’est pas jugée cliniquement pertinente.

Chez les sujets atteints d’insuffisance rénale légère, l’érythromycine (500 mg trois fois par jour) a entraîné une augmentation de 1,8 fois la valeur moyenne de l’ASC et une augmentation de 1,6 fois la valeur moyenne de la C_max du rivaroxaban par comparaison aux sujets présentant une fonction rénale normale. Chez les sujets atteints d’insuffisance rénale modérée, l’érythromycine a entraîné une augmentation de 2,0 fois la valeur moyenne de l’ASC et une augmentation de 1,6 fois la valeur moyenne de la C_max du rivaroxaban par comparaison aux sujets présentant une fonction rénale normale. L’effet de l’érythromycine s’additionne à celui de l’insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Le fluconazole (400 mg une fois par jour), considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 1,4 fois la valeur moyenne de l’AUC et de 1,3 fois la valeur moyenne de la C_max du rivaroxaban. Cette augmentation n’est pas jugée cliniquement pertinente (Pour les patients insuffisants rénaux, voir rubrique 4.4).

Les données cliniques disponibles avec la dronédarone étant limitées, cette association doit être évitée.

Après administration concomitante d’énoxaparine (40 mg en dose unique) et de rivaroxaban (10 mg en dose unique), un effet additif sur l’activité anti-facteur Xa a été observé, sans effet supplémentaire sur les tests de coagulation (TQ, TCA). L’énoxaparine n’a pas eu d’incidence sur les caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban.

Compte tenu du risque accru de saignement, une prudence particulière est nécessaire en cas de traitement concomitant avec tout autre anticoagulant (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Aucun allongement cliniquement significatif du temps de saignement n’a été observé après administration concomitante de rivaroxaban (15 mg) et de naproxène 500 mg. La réponse pharmacodynamique peut néanmoins s’avérer plus marquée chez certaines personnes.

Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n’a été observée lors de l’administration concomitante de rivaroxaban et d’acide acétylsalicylique 500 mg.

Aucune interaction pharmacocinétique avec le rivaroxaban (15 mg) n’a été observée lors de l’utilisation de clopidogrel (dose de charge de 300 mg puis dose d’entretien de 75 mg), mais une augmentation significative du temps de saignement a été constatée dans un sous-groupe de patients sans corrélation avec les taux d’agrégation plaquettaire, de la P-sélectine ou du récepteur GPIIb/IIIa.

La prudence est nécessaire si les patients sont traités simultanément par des AINS (dont l’acide acétylsalicylique) ou des anti-agrégants plaquettaires car ces médicaments augmentent habituellement le risque de saignement (voir rubrique 4.4).

Le passage de la warfarine, un anti-vitamine K (INR de 2,0 à 3,0) au rivaroxaban (20 mg) ou du rivaroxaban (20 mg) à la warfarine (INR de 2,0 à 3,0)a entraîné une augmentation du temps de Quick/INR (Neoplastin) au-delà d’un effet purement additif (des INR individuels allant jusqu’à 12 peuvent être observés), alors que les effets sur le TCA, sur l’inhibition de l’activité du facteur Xa et sur l’ETP (Endogenous Thrombin Potential) ont été additifs.

Si les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban doivent être testés pendant la période de relais, l’activité anti-facteur Xa, le PiCT et le Heptest peuvent être utilisés, ces tests n’ayant pas été affectés par la warfarine. Dès le quatrième jour après la dernière dose de warfarine, tous les tests (y compris le TQ, le TCA, l’inhibition de l’activité du facteur Xa et l’ETP) ont reflété uniquement les effets du rivaroxaban.

Si les effets pharmacodynamiques de la warfarine doivent être testés pendant la période de relais, la mesure de l’INR peut être utilisée à la Cmin du rivaroxaban (24 heures après la prise précédente du rivaroxaban) ce test n’étant affecté que de façon minime par le rivaroxaban pendant cette période.

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre la warfarine et le rivaroxaban.

L’administration concomitante de rivaroxaban et de rifampicine, un puissant inducteur du CYP 3A4, a entraîné une diminution d’environ 50 % de l’ASC moyenne du rivaroxaban, associée à une réduction de ses effets pharmacodynamiques. L’utilisation concomitante de rivaroxaban et d’autres inducteurs puissants du CYP 3A4 (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis (Hypericum perforatum), par ex.) peut également entraîner une réduction des concentrations plasmatiques du rivaroxaban. En conséquence, les inducteurs puissants du CYP3A4 doivent être évités à moins que le patient ne bénéficie d’une surveillance étroite des signes et symptômes de thrombose.

Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n’a été observée lors de l’administration concomitante de rivaroxaban et de midazolam (substrat du CYP 3A4), de digoxine (substrat de la P-gp), d’atorvastatine (substrat du CYP3A4 et de la P-gp) ou d’oméprazole (inhibiteur de la pompe à protons). Le rivaroxaban n’a pas d’effet inhibiteur ou inducteur sur les isoformes principaux du CYP, tels que le CYP3A4.

Aucune interaction cliniquement pertinente avec les aliments n’a été observée (voir rubrique 4.2).

Les valeurs des paramètres de la coagulation (TQ, TCA, Heptest, par ex.) sont modifiées comme le laisse prévoir le mode d’action du rivaroxaban (voir rubrique 5.1).

La sécurité et l’efficacité de RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES n’ont pas été établies chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Considérant le risque potentiel de toxicité sur la reproduction, le risque potentiel de saignement et le passage de la barrière placentaire par le rivaroxaban, RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Les femmes en âge de procréer doivent éviter toute grossesse au cours du traitement par le rivaroxaban.

La sécurité et l’efficacité de RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES n’ont pas été établies chez les mères allaitantes. Les données recueillies chez l’animal indiquent que le rivaroxaban passe dans le lait maternel. En conséquence, RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES est contre- indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3). Un choix doit donc être fait entre l’arrêt de l’allaitement ou l’interruption/la non prise de RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES.

Aucune étude spécifique n’a été menée chez l’homme pour évaluer les effets du rivaroxaban sur la fécondité. Aucun effet n’a été observé dans une étude sur la fécondité des mâles et des femelles chez le rat (voir rubrique 5.3).

La tolérance du rivaroxaban a été évaluée dans onze études de phase III incluant 32625 patients exposés au rivaroxaban (voir le tableau 1).

Tableau 1 : Nombre de patients étudiés, dose quotidienne maximale et durée maximale du traitement dans les études de phase III

Les effets indésirables signalés le plus fréquemment chez les patients recevant du rivaroxaban ont été les saignements (voir rubrique 4.4. et « Description de certains effets indésirables » ci-dessous). Parmi les saignements signalés, les plus fréquents (≥ 4 %) ont été l’épistaxis (5,9 %) et l’hémorragie du tractus gastro- intestinal (4,2 %).

Au total, des évènements indésirables sous traitement ont été rapportés chez environ 67 % des patients exposés à au moins une dose de rivaroxaban. Des évènements indésirables considérés comme étant liés au traitement par les investigateurs ont été rapportés chez environ 22 % des patients. Parmi les patients ayant bénéficié d’une intervention chirurgicale programmée de la hanche ou du genou et chez des patients hospitalisés pour une affection médicale aigüe, traités par 10 mg de RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES, des saignements sont survenus respectivement chez environ 6,8 % et 12,6 % des patients et une anémie chez environ 5,9 % et 2,1 % des patients, respectivement. Parmi les patients traités pour une TVP ou une EP par deux prises par jour de 15 mg de RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES puis 20 mg en une seule prise par jour, et chez les patients traités en prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP par 20 mg en une seule prise par jour, des saignements sont survenus chez environ 27,8 % des patients et une anémie chez environ 2,2 % des patients. Parmi les patients traités en prévention des AVC et des embolies systémiques, des saignements, tous types et toutes sévérités confondus, ont été rapportés avec un taux de 28 pour 100 patient-années, et des anémies à un taux de 2,5 pour 100 patient-années. Parmi les patients traités en prévention des événements athérothrombotiques après un syndrome coronarien aigu (SCA), des saignements de tous types et toutes sévérités confondus ont été rapportés avec un taux de 22 pour 100 patient-années. Des anémies ont été rapportées avec un taux de 1,4 pour 100 patient-années.

Les fréquences des effets indésirables rapportés avec RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES sont résumées dans le tableau 2 ci-dessous par classe de systèmes ou d’organes (classification MedDRA) et par fréquence.

· fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Tableau 2 : Ensemble des effets indésirables survenus au cours du traitement chez les patients dans les études de phase III

Fréquent	Peu fréquent	Rare	Fréquence indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique
Anémie (dont résultat d’analyse de laboratoire correspondant)	Thrombocytémie (dont élévation de la numération plaquettaire)^A
Affections du système immunitaire
	Réaction allergique, dermatite allergique
Affections du système nerveux
Sensations vertigineuses, céphalées	Hémorragie cérébrale et intracrânienne, syncope
Affections oculaires
Hémorragie oculaire (dont hémorragie conjonctivale)
Affections cardiaques
	Tachycardie
Affections vasculaires
Hypotension, hématomes
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Épistaxis, hémoptysie
Affections gastro-intestinales
Gingivorragie, hémorragie du tractus gastro- intestinal (dont rectorragie), douleurs gastro- intestinales et abdominales, dyspepsie, nausées, constipation^A, diarrhée, vomissements^A	Sécheresse buccale
Affections hépatobiliaires
	Anomalie de la fonction hépatique	Ictère
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Prurit (dont cas peu fréquents de prurit généralisé), éruption cutanée, ecchymose, hémorragie cutanée et sous-cutanée	Urticaire
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Douleur des extrémités^A	Hémarthrose	Hémorragie musculaire	Syndrome de compression des loges secondaire à un saignement
Affections du rein et des voies urinaires
Hémorragie du tractus urogénital (dont hématurie et ménorragie^B), insuffisance rénale (dont élévation de la créatinine plasmatique, élévation de l’urée plasmatique)^A			Insuffisance rénale/ insuffisance rénale aiguë secondaire à un saignement suffisant pour provoquer une hypoperfusion
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fièvre^A, œdème périphérique, réduction générale de la vivacité (dont fatigue et asthénie)	Sensation d’inconfort (dont malaise)	Œdème localisé^A
Investigations
Élévation des transaminases	Élévation de la bilirubine, élévation des phosphatases alcalines sanguines^A, élévation de la LDHA, de la lipase^A, de l’amylase^A, des γ- GT^A	Élévation de la bilirubine conjuguée (avec ou sans élévation concomitante des ALAT)
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Hémorragie post- opératoire (dont anémie postopératoire et hémorragie de la plaie), contusion, plaie suintante^A		Pseudoanévrisme vasculaire^C

^A : effets observés dans la prévention des événements thromboemboliques veineux chez les patients adultes bénéficiant d’une intervention chirurgicale programmée de la hanche ou du genou (prothèse totale de hanche ou du genou)

^B : effets observés très fréquemment chez les femmes âgées de < 55 ans dans le traitement de la TVP, de l’EP et la prévention des récidives

^C : effets observés peu fréquemment dans la prévention des événements athérothrombotiques suite à un SCA (suite à une intervention coronaire percutanée)

En raison du mode d’action pharmacologique du produit, l’utilisation de RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES peut être associée à un risque accru de saignement occulte ou apparent au niveau de tout organe ou tissu, ce qui peut entraîner une anémie post-hémorragique. Les signes, les symptômes et la sévérité (y compris les évoluations fatales) dépendront de la localisation et du degré ou de l’étendue du saignement et/ou de l’anémie (voir rubrique 4.9, Prise en charge des saignements). Au cours des études cliniques, des saignements des muqueuses (par ex. épistaxis, saignement gingival, gastro-intestinal, génito-urinaire) et des anémies ont été observés de manière plus fréquente durant le traitement au long cours par RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES comparé au traitement par AVK. Si nécessaire, des dosages de l’hémoglobine/des mesures de l’hématocrite pourraient permettre de détecter un saignement occulte, en complément d’une surveillance clinique appropriée. Le risque de saignement peut être augmenté chez certains groupes de patients, par ex. en cas d’hypertension artérielle sévère non contrôlée et/ou de traitement concomitant modifiant l’hémostase (voir Risque hémorragique à la rubrique 4.4). Les saignements menstruels peuvent être amplifiés et/ou prolongés.

Des complications hémorragiques peuvent se manifester sous forme de faiblesse, de pâleur, de sensations vertigineuses, de céphalée ou de gonflements inexpliqués, de dyspnée et d’état de choc inexpliqué. Dans certains cas, en conséquence de l’anémie, des symptômes d’ischémie cardiaque tels qu’une douleur thoracique ou une angine de poitrine, ont été observés.

Des complications connues, secondaires à une hémorragie sévère, telles qu’un syndrome de compression des loges et une insuffisance rénale due à l’hypoperfusion, ont été signalés sous RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES. Par conséquent, l’éventualité d’une hémorragie doit être envisagée lors de l’évaluation de toute affection chez un patient sous anti-coagulant.

Les effets indésirables suivants ont été signalés depuis la commercialisation dans une chronologie compatible avec l’utilisation de RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES. La fréquence de ces effets indésirables signalés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation ne peut être estimée.

Affections du système immunitaire : angioedème et oedème allergique (Dans les essais de phase III poolés, ces événements ont été peu fréquents (≥ 1/1 000 < 1/100)).

Affections hépatobiliaires : cholestase, hépatite (dont lésion hépatocellulaire) (Dans les essais de phase III poolés, ces événements ont été rares (≥ 1/10 000 < 1/1 000)).

Affections hématologiques et du système lymphatique : thrombopénie (Dans les essais de phase III poolés, ces événements ont été peu fréquents (≥ 1/1 000 < 1/100)).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

De rares rares cas de surdosage à des doses allant jusqu’à 600 mg ont été signalés sans aucune complication hémorragique ou autre effet indésirable. A des doses suprathérapeutiques de 50 mg ou plus de rivaroxaban, et en raison de l’absorption limitée du produit, un effet de plafonnement sans augmentation supplémentaire de l’exposition plasmatique moyenne est attendu.

Aucun antidote spécifique permettant de contrer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban n’est disponible.

L’utilisation de charbon actif peut être envisagée afin de limiter l’absorption en cas de surdosage au rivaroxaban.

En cas de survenue d’une complication à type de saignement chez un patient recevant du rivaroxaban, l’administration suivante du rivaroxaban devra être différée ou le traitement devra être interrompu, si nécessaire. La demi-vie du rivaroxaban est d’environ 5 à 13 heures (voir rubrique 5.2). La prise en charge devra être définie au cas par cas selon la sévérité et la localisation de l’hémorragie. Un traitement symptomatique adapté pourra être utilisé si besoin, tel que la compression mécanique (en cas d’épistaxis sévère, par ex.), le rétablissement chirurgical de l’hémostase avec contrôle du saignement, le remplissage vasculaire et la correction hémodynamique, les transfusions sanguines (concentrés de globules rouges ou plasma frais congelé, selon l’anémie ou la coagulopathie associée) ou plaquettaires.

Si les mesures ci-dessus ne suffisent pas à contrôler le saignement, l’administration d’un agent procoagulant spécifique devra être envisagée, par exemple un concentré de complexe prothrombinique (CCP), un concentré de complexe prothrombinique activé (CCPA) ou du facteur VIIa recombinant (r-FVIIa). A ce jour cependant, l’expérience clinique de l’utilisation de ces produits chez les personnes traitées par le rivaroxaban est très limitée. Cette recommandation est également basée sur des données non cliniques limitées. Un nouveau dosage et une adaptation de la dose du facteur VIIa recombinant doivent être envisagés en fonction de l’évolution du saignement. En fonction des disponibilités locales, une consultation avec un spécialiste de la coagulation doit être envisagée en cas de saignements majeurs (voir rubrique 5.1).

Aucun effet du sulfate de protamine ou de la vitamine K sur l’activité anticoagulante du rivaroxaban n’est attendu. Il n’existe que des données limitées sur l’utilisation de l’acide tranexamique et aucune donnée sur l’utilisation de l’acide aminocaproïque et de l’aprotinine chez les personnes traitées par le rivaroxaban. En outre, il n’existe pas de justification scientifique sur des bénéfices potentiels ni d’expérience sur l’utilisation de l’agent hémostatique systémique, la desmopressine, chez les personnes traitées par le rivaroxaban. Etant donné la forte liaison du rivaroxaban aux protéines plasmatiques, le produit n’est probablement pas dialysable.

Le rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, doté d’une biodisponibilité par voie orale. L’inhibition du facteur Xa interrompt les voies intrinsèque et extrinsèque de la cascade de coagulation sanguine, inhibant ainsi la formation de thrombine et le développement du thrombus. Le rivaroxaban n’inhibe pas la thrombine (facteur II activé) et aucun effet sur les plaquettes n’a été démontré.

Une en Une inhibition dose-dépendante de l’activité du facteur Xa a été observée chez l’être humain. Le temps de Quick (TQ) est influencé par le rivaroxaban de façon dose-dépendante et étroitement liée à la concentration plasmatique en rivaroxaban (r = 0,98), lorsque la Neoplastin est utilisée comme réactif. Des résultats différents pourraient être observés avec d’autres réactifs. Le résultat du TQ doit être exprimé en secondes car l’INR (Rapport International Normalisé) est étalonné et validé uniquement pour les coumariniques et ne peut pas être utilisé avec les autres anticoagulants. Chez les patients ayant bénéficié d’une intervention chirurgicale orthopédique majeure, les percentiles 5/95 du TQ (Neoplastin) 2 à 4 heures après la prise du comprimé (c-à-d au moment où l’effet est maximal) étaient compris entre 13 et 25 s (les valeurs de référence avant l’intervention étant comprises entre 12 et 15 s).

Une étude de pharmacologie clinique portant sur l’antagonisation des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban chez des sujets adultes sains (n=22) a évalué les effets de doses uniques (50 UI/kg) de deux types de CCP différents : un CCP contenant 3 facteurs (facteurs II, IX et X) et un CCP contenant 4 facteurs (facteurs II, VII, IX et X). Le CCP contenant 3 facteurs a entrainé une réduction des valeurs moyennes du TQ (Neoplastin) d’environ 1,0 seconde dans les 30 minutes, par rapport à des réductions d’environ 3,5 secondes observées avec le CCP contenant 4 facteurs. En revanche, le CCP contenant 3 facteurs a eu un effet global plus rapide et plus important d’antagonisation des modifications de la génération de thrombine endogène par rapport au CCP à 4 facteurs (voir rubrique 4.9).

Les valeurs du temps de céphaline activé (TCA) et du HepTest sont également allongées de manière dose- dépendante; leur utilisation n’est toutefois pas recommandée pour évaluer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban. Il n’est pas nécessaire de surveiller les paramètres de coagulation pendant le traitement par rivaroxaban en routine. Cependant, si cela est cliniquement indiqué, les concentrations plasmatiques en rivaroxaban peuvent être mesurées à l’aide de tests quantitatifs anti-facteur Xa étalonnés (voir rubrique 5.2).

Le programme clinique de RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES a été conçu pour montrer l’efficacité du rivaroxaban en prévention des ETEV, c-à-d des thromboses veineuses profondes (TVP) proximales et distales et des embolies pulmonaires (EP), chez les patients bénéficiant d’une intervention chirurgicale orthopédique majeure des membres inférieurs. Plus de 9 500 patients (7 050 arthroplasties totales de la hanche et 2 531 arthroplasties totales du genou) ont été évalués lors des essais cliniques de phase III, contrôlés, randomisés, en double aveugle, du programme RECORD.

Le traitement par rivaroxaban 10 mg en une prise quotidienne, débuté au plus tôt 6 heures après l’intervention, a été comparé au traitement par énoxaparine 40 mg en une prise quotidienne débuté 12 heures avant l’intervention.

Lors des trois études de phase III (voir tableau 3), le rivaroxaban a significativement réduit l’incidence des ETEV totaux (TVP symptomatiques ou détectées par phlébographie, EP non fatales et décès) et des ETEV majeurs (TVP proximales, EP non fatales et décès liés aux ETEV), lesquelles constituaient les critères d’évaluation primaire et secondaire principaux prédéfinis de l’efficacité. Par ailleurs, lors de ces trois études, la fréquence des ETEV symptomatiques (TVP symptomatiques, EP non fatales, décès liés aux ETEV) a été inférieure chez les patients traités par rivaroxaban par rapport à celle observée chez les patients traités par énoxaparine.

L’incidence d’événements hémorragiques majeurs, critère principal d’évaluation de la tolérance, a été comparable chez les patients, qu’ils soient traités par rivaroxaban 10 mg ou par énoxaparine 40 mg.

Tableau 3 : Données d’efficacité et de sécurité issues des études cliniques de phase III

	RECORD 1	RECORD 2	RECORD 3
Population de l’étude	4 541 patients ayant bénéficié d’une arthroplastie totale de	2 509 patients ayant bénéficié d’une arthroplastie totale de hanche	2 531 patients ayant bénéficié d’une arthroplastie totale du genou
Posologie et durée du traitement après l’opération	Rivaroxaban Énoxaparine p 10 mg 1x/j 40 mg 1x/j 35 ± jours 35 ± jours	Rivaroxaban Énoxaparine p 10 mg 1x/j 40 mg 1x/j 35 ± 4 jours 12 ± 2 jours	Rivaroxaban Énoxaparine p 10 mg 1x/j 40 mg 1x 12 ± 2 jours 12 ± 2 jours
ETEV globaux	18 (1.1 %) 58 (3.7 %) < 0.001	17 (2.0 %) 81 (9.3 %) <0.001	79 (9.6 %) 166 (18.9 %)< 0.001
ETEV majeurs	4 (0.2 %) 33 (2.0 %) < 0.001	6 (0.6 %) 49 (5.1 %) <0.001	9 (1.0 %) 24 (2.6 %) 0.01
ETEV symptomatiques	6 (0.4 %) 11 (0.7 %)	3 (0.4 %) 15 (1.7 %)	8 (1.0 %) 24 (2.7 %)
Evénements hémorragiques majeurs	6 (0.3 %) 2 (0.1 %)	1 (0.1 %) 1 (0.1 %)	7 (0.6 %) 6 (0.5 %)

L’analyse poolée des résultats des essais de phase III confirme les données obtenues au cours des différentes études en terme de réduction des ETEV totaux, des ETEV majeurs et des ETEV symptomatiques avec rivaroxaban 10 mg par rapport à l’énoxaparine 40 mg, en une prise quotidienne.

En plus du programme de phase III RECORD, une étude de cohorte ouverte, non interventionnelle, post- autorisation (XAMOS) a été conduite chez 17413 patients ayant bénéficié d’une chirurgie orthopédique majeure de la hanche ou du genou, afin de comparer le rivaroxaban à d’autres traitements médicamenteux thromboprophylactiques (traitement conventionnel) dans les conditions réelles d’utilisation. Des ETEV symptomatiques sont survenus chez 57 (0,6 %) patients dans le groupe rivaroxaban (n = 8778) et chez 88 (1,0 %) patients dans le groupe traitement conventionnel (n = 8635 ; HR 0,63 ; IC à 95 % : 0,43 – 0,91) ; population d’analyse de la sécurité). Des événements hémorragiques majeurs sont survenus chez 35 patients (0,4 %) et 29 patients (0,3 %) dans le groupe rivaroxaban et traitement conventionnel respectivement (HR 1,10 ; IC à 95 % : 0,67 – 1,80). Ainsi, les résultats de cette étude non interventionnelle sont cohérents avec ceux des études pivots randomisées.

Patients présentant un risque élevé de syndrome des antiphospholipides triplement positif

Dans le cadre d’une étude multicentrique ouverte randomisée avec analyse en aveugle des critères parrainée par l’investigateur, le rivaroxaban a été comparé à la warfarine chez des patients présentant des antécédents de thrombose auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides et qui présentent un risque élevé d’événements thromboemboliques (résultats positifs à chacun des trois tests aux antiphospholipides: anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-gloycoprotéine I). L’essai a été arrêté prématurément après la participation de 120 patients en raison d’un nombre excessif d’événements survenus chez les patients du groupe rivaroxaban. Le suivi moyen était de 569 jours. 59 patients ont été randomisés pour recevoir du rivaroxaban 20 mg [15 mg pour les patients avec une clairance de la créatinine (ClCr) < 50 mL/min] et 61, de la warfarine (INR 2.0- 3.0). Des événements thromboemboliques sont survenus chez 12 % des patients randomisés pour recevoir du rivaroxaban (4 accidents ischémiques cérébraux et 3 infarctus du myocarde). Aucun événement n’a été signalé chez les patients randomisés pour recevoir de la warfarine. 4 patients (7 %) du groupe rivaroxaban et 2 patients (3 %) du groupe warfarine ont présenté d’importants saignements.

Le rivaroxaban est rapidement absorbé et les concentrations maximales (C_max) sont obtenues 2 à 4 heures après la prise du comprimé.

L’absorption orale du rivaroxaban est presque totale et sa biodisponibilité orale est élevée (80 à 100 %) pour le comprimé de 10 mg et le comprimé de 2,5 mg, qu’il soit pris au cours ou en dehors des repas.

L’absorption d’aliments n’a pas d’effet sur l’AUC ou la C_maxdu rivaroxaban pris à une dose de 10 mg et de 2,5 mg. Les comprimés de 2,5 mg et de 10 mg de rivaroxaban peuvent être pris au cours ou en dehors des repas. Les propriétés pharmacocinétiques du rivaroxaban sont approximativement linéraires jusqu’à la dose de 15 mg environ par jour. À des doses plus élevées, l’absorption du rivaroxaban est limitée par sa dissolution, et de ce fait, la biodisponiblité du rivaroxaban, ainsi que son taux d’absorption diminuent avec l’augmentation de la dose. Ce phénomène est plus marqué à jeun qu’après une prise alimentaire. La variabilité des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban est modérée, avec une variabilité interindividuelle (CV %) comprise entre 30 % et 40 %, à l’exception du jour de l’intervention et du jour suivant où la variabilité est plus élevée (70 %).

L’absorption du rivaroxaban dépend de son site de libération dans le tractus gastro-intestinal. Par comparaison avec le comprimé, une diminution de 29 % et 56 % de l’ASC et de la C_max a été rapportée lorsque le rivaroxaban sous forme de granulés est libéré dans la portion proximale de l’intestin grêle.

L’exposition est d’avantage réduite lorsque le rivaroxaban est libéré dans la portion distale de l’intestin grêle ou dans le côlon ascendant. Par conséquent, l’administration du rivaroxaban en aval de l’estomac doit être évitée car elle peut entraîner une réduction de l’absorption du rivaroxaban et de l’exposition associée.

La biodisponibilité (ASC et C_max) d’un comprimé entier de 20 mg de rivaroxaban et la biodisponibilité d’un comprimé écrasé, de même dosage, mélangé à de la compote de pommes et administré par voie orale ou mis en suspension dans de l’eau, puis administré au moyen d’une sonde gastrique et suivi d’un repas liquide, sont comparables.

Étant donné le profil pharmacocinétique prévisible de rivaroxaban et proportionnel à la dose, les données de biodisponibilité issues de cette étude peuvent probablement être extrapolées aux doses inférieures de rivaroxaban.

Le niveau de liaison avec les protéines plasmatiques chez l’homme est élevé, environ 92 % à 95 %, la liaison se faisant essentiellement avec l’albumine sérique. Le volume de distribution est modéré : le Véq. est d’environ 50 litres.

Sur l’ensemble de la dose de rivaroxaban administrée, 2/3 environ subissent une dégradation par voie métabolique, la moitié étant ensuite éliminée par voie rénale et l’autre moitié par voie fécale. Le tiers restant de la dose administrée subit une excrétion rénale directe dans les urines sous forme inchangée, essentiellement par sécrétion rénale active.

La métabolisation du rivaroxaban se déroule via le CYP3A4, le CYP2J2 et des mécanismes indépendants des CYP. La dégradation par oxydation de la fraction morpholinone et l’hydrolyse des liaisons amides sont les principaux points de biotransformation. D’après les études in vitro, le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (glycoprotéine-P) et BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance au cancer du sein).

Le rivaroxaban sous forme inchangée est le principal composant retrouvé dans le plasma humain, aucun métabolite majeur ou actif n’étant présent dans la circulation. Sa clairance systémique étant d’environ 10 l/h, le rivaroxaban peut être classé comme une substance à faible clairance. Après administration par voie intra- veineuse d’une dose de 1 mg, la demi-vie d’élimination est d’environ 4,5 heures. Après administration par voie orale, l’élimination est limitée par le taux d’absorption. L’élimination du rivaroxaban hors du plasma se fait avec une demi-vie terminale de 5 à 9 heures chez les personnes jeunes et avec une demi-vie terminale de 11 à 13 heures chez les personnes âgées.

Aucune différence cliniquement pertinente n’a été notée entre les hommes et les femmes quant aux caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.

Des concentrations plasmatiques plus élevées ont été observées chez les patients âgés par rapport à des patients plus jeunes, avec une ASC moyenne environ 1,5 fois supérieure, principalement en raison de la réduction de la clairance totale (apparente) et rénale. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Les poids extrêmes (< 50 kg ou > 120 kg) n’ont eu qu’une incidence mineure sur les concentrations plasmatiques en rivaroxaban (moins de 25 %). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Aucune différence inter-ethnique cliniquement pertinente n’a été relevée entre les populations caucasiennes, afro-américaines, hispaniques, japonaises ou chinoises en ce qui concerne les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du rivaroxaban.

Chez les patients cirrhotiques atteints d’insuffisance hépatique légère (stade A de Child et Pugh), les modifications des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban observées étaient mineures (multiplication par 1,2 en moyenne de l’ASC du rivaroxaban), d’amplitude comparable à celles observées chez les sujets sains du groupe témoin. Chez les patients cirrhotiques atteints d’insuffisance hépatique modérée (stade B de Child et Pugh), l’ASC moyenne du rivaroxaban a été multipliée par 2,3, augmentation significative par rapport aux volontaires sains. L’ASC du produit non lié a été multipliée par 2,6. Ces patients ont également présenté une élimination réduite du rivaroxaban par voie rénale, tout comme les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée. Aucune donnée n’est disponible concernant les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.

L'inhibition de l’activité du facteur Xa a été augmentée d’un facteur 2,6 chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée par rapport aux volontaires sains ; l’allongement du TQ a connu une augmentation similaire (multiplié par 2,1). Les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ont été plus sensibles au rivaroxaban, avec pour conséquence une pente du rapport PK/PD plus marquée entre la concentration et le TQ.

RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif, y compris chez les patients cirrhotiques avec un score de Child Pugh classe B ou C (voir rubrique 4.3).

Il a été observé un lien entre l’augmentation de l’exposition au rivaroxaban et la diminution de la fonction rénale évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine (ClCr). En cas rénale légère (ClCr de 50 à 80 ml/min), modérée (ClCr de 30 à 49 ml/min) ou sévère (ClCr de 15 à 29 ml/min), les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (ASC) ont été multipliées respectivement par 1,4 ; 1,5 et 1,6.

Les augmentations correspondantes des effets pharmacodynamiques ont été plus marquées. En cas d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, l'inhibition globale de l’activité du facteur Xa a été augmentée respectivement d’un facteur 1,5 ; 1,9 et 2,0 par rapport aux volontaires sains ; l’allongement du TQ a connu une augmentation similaire (multiplié respectivement par 1,3 ; 2,2 et 2,4). Aucune donnée n’est disponible concernant les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 ml/min.

Étant donné la forte liaison du rivaroxaban aux protéines plasmatiques, le produit n’est probablement pas dialysable.

L’utilisation du produit n’est pas recommandée chez les patients avec une clairance de la créatinine < 15 ml/min. RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES doit être utilisé avec prudence chez les patients dont la clairance de la créatinine est de 15 à 29 ml/min (voir rubrique 4.4).

Chez les patients ayant reçu du rivaroxaban en prévention des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) à la dose de 10 mg une fois par jour, la concentration moyenne géométrique (intervalle prédictif de 90 %) 2 à 4 h et environ 24 h après la dose (représentant approximativement les concentrations maximale et minimale durant l’intervalle entre les doses) a été respectivement de 101 µg/l (7 - 273) et 14 µg/l (4 - 51).

Le rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) entre la concentration plasmatique du rivoxaban et plusieurs critères d’évaluation PD (inhibition du facteur Xa, TQ, TCA, Heptest) a été évalué après administration d’une large gamme de doses (de 5 à 30 mg deux fois par jour). Le rapport entre la concentration de rivaroxaban et l’activité du facteur Xa a été très bien décrit par un modèle Emax. En ce qui concerne le TQ, le modèle linéaire fournit généralement une meilleure description des données. La pente varie considérablement en fonction des thromboplastines utilisées. Par exemple, lorsque le réactif Néoplastine est utilisé, le TQ de référence est d’environ 13 s et la pente est approximativement de 3 à 4 s/(100 µg/l). Les résultats des analyses PK/PD en Phase II et III sont cohérents avec les données établies chez les patients sains. Chez les patients, le facteur Xa et le TQ de référence sont influencés par l’intervention chirurgicale et montrent une différence dans la pente concentration-TQ entre le jour suivant l’opération et l’état d’équilibre.

La sécurité et l’efficacité du médicament n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 18 ans.

Les effets observés au cours des études de toxicité en administration répétée étaient principalement dus à l’exacerbation de l’activité pharmacodynamique du rivaroxaban. Chez le rat, une augmentation des taux plasmatiques d’IgG et d’IgA a été observée à des niveaux d’exposition cliniquement pertinents.

Chez le rat, aucun effet sur la fécondité des mâles ou des femelles n’a été observé. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction liée au mode d’action pharmacologique du rivaroxaban (complications hémorragiques, par ex.). Une toxicité embryo-fœtale (fausse-couche post-implantatoire, retard/progression de l’ossification, tâches hépatiques multiples de couleur claire) et une incidence accrue des malformations courantes ainsi que des modifications placentaires ont été observées à des taux plasmatiques cliniquement pertinents. Lors de l’étude prénatale et postnatale chez le rat, une réduction de la viabilité de la descendance a été observée à des doses toxiques pour la mère.

Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, lactose monohydraté, hypromellose, laurilsulfate de sodium, stéarate de magnésium.

RIVAROXABAN HWI PHARMA SERVICES 10 mg, comprimés pelliculés est disponible en :

5, 10, 14, 28, 30, 42, 56, 60, 90, 98, 168, 196 comprimés pelliculés, ou dans des plaquettes thermoformées pour délivrance à l’unité par boîtes de 10 x 1 ou 100 x 1 comprimé pelliculé ou dans un conditionnement multiple comprenant 10 boîtes contenant chacune 10 x 1 comprimé pelliculé.

· 34009 302 189 6 9 : 10 x 1 comprimés sous plaquettes unitaires (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 302 189 7 6 : 30 comprimés en flacon (PEHD) avec fermeture sécurité enfant.

· 34009 550 784 7 0 : 100 x 1 comprimés sous plaquettes unitaires (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 550 784 8 7 : 50 comprimés en flacon (PEHD) avec fermeture sécurité enfant.

· 34009 550 784 9 4 : 60 comprimés en flacon (PEHD) avec fermeture sécurité enfant.

· 34009 550 785 1 7 : 90 comprimés en flacon (PEHD) avec fermeture sécurité enfant.

· 34009 550 785 2 4 : 100 comprimés en flacon (PEHD) avec fermeture sécurité enfant.

Indication	Nombre de patients*	Dose quotidienne maximale	Durée maximale du traitement
Prévention des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients adultes bénéficiant d’une chirurgie programmée de la hanche ou du genou	6 097	10 mg	39 jours
Prévention des événements thromboemboliques veineux chez les patients présentant une affection médicale aigüe	3 997	10 mg	39 jours
Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP), de l’embolie pulmonaire (EP) et prévention des récidives	4 556	Jours 1–21 : 30 mg Jour 22 et suivants : 20 mg	21 mois
Prévention des accidents vasculaires cérébraux (AVC) et embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire	7 750	20 mg	41 mois
Prévention des événements athérothrombotiques suite à un SCA	10 225	5 mg ou 10 mg respectivement, co- administré avec de l’AAS ou de l’AAS associé au clopidogrel ou à la ticlopidine	31 mois