RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 07/01/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AKIS 75 mg/ml, solution injectable en seringue préremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Diclofénac sodique............................................................................................................... 75 mg

Pour une seringue préremplie de 1 ml

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en seringue préremplie

Solution limpide et incolore à légèrement ambrée

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Injection par voie intramusculaire ou sous-cutanée : AKIS est efficace dans le traitement des douleurs aigües, dont les coliques néphrétiques, les exacerbations de l'arthrose et de la polyarthrite rhumatoïde, les douleurs dorsales aiguës, les crises de goutte aiguës, les traumatismes aigus, les fractures aiguës et la douleur post-opératoire (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Injection bolus en intraveineuse : dans le traitement ou la prévention des douleurs post-opératoires en milieu hospitalier (voir rubriques 4.3 et 4.4)

AKIS est indiqué chez l'adulte. L'utilisation chez les enfants et les adolescents est déconseillée.

4.2. Posologie et mode d'administration

La survenue d’effets indésirables peut être minimisée par l’utilisation de la dose la plus faible possible pendant la durée du traitement la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Posologie

Adultes

AKIS peut être administré par voie intramusculaire, sous-cutanée ou injection intraveineuse en bolus. AKIS est uniquement destiné à des traitements à court terme et ne doit pas être administré pendant plus de deux jours.

Pour les douleurs d’intensité légère à modérée, une dose plus faible peut suffire. Une dose de 75 mg peut être nécessaire pour les douleurs sévères telles que les coliques néphrétiques. Exceptionnellement et dans les cas sévères, une deuxième dose de 75 mg peut être administrée au bout de 6 heures. La dose de 150 mg par période de 24 heures ne doit pas être dépassée.

Si plus d'une injection de AKIS par jour est nécessaire (dans la limite d’une dose journalière maximale de 150 mg), il est conseillé de changer de site d'injection lors des injections ultérieures. Le cas échéant, une injection de AKIS peut être utilisée avec d'autres dosages du diclofénac sans toutefois dépasser la dose journalière maximale de 150 mg.

Populations particulières

Sujets âgés

Les sujets âgés présentent un risque majoré d'effets indésirables graves (voir rubriques 4.4 et 5.2). Si un AINS est considéré nécessaire, la dose efficace la plus faible doit être utilisée et ce, pendant la période la plus courte possible. Le patient doit être suivi régulièrement pour détecter tout saignement des voies gastro-intestinales pendant le traitement par AINS. La dose journalière maximale recommandée de AKIS est de 150 mg.

Patients insuffisants rénaux

L'hydroxypropyl-β-cyclodextrine (HPβCD), un excipient présent dans AKIS, est principalement éliminé par filtration glomérulaire. Par conséquent, les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (définis comme ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) ne doivent pas être traités avec AKIS (voir rubriques 4.4 et 5.2). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la dose efficace la plus faible doit être utilisée.

Patients atteints d'insuffisance hépatique ou cardiaque grave

AKIS est contre-indiquée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou cardiaque grave (voir rubrique 4.3). Une prudence est conseillée lors de l'administration de AKIS aux patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ainsi qu'aux patients ayant des antécédents d'hypertension et / ou à une insuffisance cardiaque congestive légère à modérée (voir rubrique 4.4). En outre, les patients ayant des facteurs de risque cardiovasculaires importants (par exemple, l'hypertension, l'hyperlipidémie, le diabète sucré, le tabagisme) ne doivent être traités avec du diclofénac qu’après un examen approfondi (voir la section 4.4).

Population pédiatrique

L’efficacité et la sécurité d’emploi de AKIS chez l'enfant de 0 à 18 ans n'ont pas été établies.

Mode d’administration

AKIS doit être administré uniquement par un professionnel de santé. Il peut être administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée dans des tissus sains et propres ou par injection intraveineuse en bolus.

Un seul flacon doit être utilisé plutôt que deux flacons pour administrer une dose connue, par ex. une seule injection de 75 mg au lieu d'une injection de 25 mg et une autre de 50 mg ou une injection de 50 mg plutôt que deux injections de 25 mg.

Voie intramusculaire

Les instructions suivantes pour l'injection intramusculaire doivent être respectées afin d'éviter la lésion d'un nerf ou d'autres tissus au site d'injection. L'injection doit être réalisée par voie intraglutéale profonde dans le quadrant supéro-externe de la fesse. Dans le cas où deux injections sont réalisées dans la même journée, il est conseillé d'utiliser l'autre fesse pour la deuxième injection. Le produit doit être injecté lentement afin de minimiser la lésion locale des tissus.

Voie sous-cutanée

L'injection doit être réalisée dans les tissus sous-cutanés, de préférence dans la partie supérieure du gluteus ou dans la partie supérieure de la cuisse. Dans le cas où deux injections sont réalisées dans la même journée, il est conseillé d'alterner le site d'injection entre le gluteus et la cuisse. L'aiguille doit être introduite complètement dans l'épaisseur du pli cutané formé par le pouce et l'index. Il convient de veiller à ne pas pénétrer un vaisseau sanguin. Le produit doit être injecté lentement et à vitesse constante. Garder le pli de peau maintenu entre le pouce et l'index pendant l'injection.

Voie intraveineuse

AKIS peut être injecté par voie intraveineuse en bolus. Deux alternatives sont recommandées:

· Pour le traitement de la douleur post-opératoire modérée à sévère, 75 mg doivent être injectés par voie intraveineuse. Si nécessaire, le traitement peut être répété après 4 à 6 heures, ne dépassant pas 150 mg, dans un délai de 24 heures.

· Pour la prévention de la douleur postopératoire, une dose de charge de 25 mg à 50 mg administrée sous forme de bolus intraveineux de 5 à 60 secondes après la chirurgie, suivie d'injections supplémentaires jusqu'à une dose quotidienne maximale de 150 mg. Si nécessaire, le traitement peut être répété après 4 à 6 heures, ne dépassant pas 150 mg, dans un délai de 24 heures.

AKIS ne doit pas être administré par perfusion intraveineuse (i.v.).

Veuillez-vous reporter à la rubrique 6.6 concernant les précautions particulières d’élimination et de manipulation.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

· Présence d'un ulcère, de saignement ou d'une perforation gastrique ou intestinale.

· Antécédents de saignement ou de perforation gastro-intestinale liés à un traitement précédent par AINS.

· Présence ou antécédents d'un ulcère peptique/d'une hémorragie récurrente (au moins deux épisodes distincts d'ulcération ou de saignement avéré)

· Dernier trimestre de grossesse (voir rubrique 4.6)

· Insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque sévère (voir rubrique 4.4).

· Comme les autres médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), le diclofénac est également contre-indiqué pour les patients chez qui l'acide acétylsalicylique ou un autre AINS provoque une attaque d'asthme, de l'urticaire ou une rhinite aiguë.

· Affections hémostatiques ou traitement actuel par des anticoagulants (pour l'administration par voie intramusculaire uniquement).

· Insuffisance cardiaque congestive avérée (NYHA II-IV), cardiopathie ischémique, artériopathie périphérique et/ou maladie vasculaire cérébrale.

Spécifiquement pour l’utilisation par voie intraveineuse :

· Utilisation concomitante d’AINS ou d’anticoagulant (y compris une faible dose d'héparine).

· Antécédents de diathèse hémorragique, de saignements cérébrovasculaires confirmés ou soupçonnés.

· Opérations associées à un risque élevé d'hémorragie.

· Antécédents d'asthme.

· Insuffisance rénale modérée ou sévère (créatinine sérique > 160 μmol / L).

· Hypovolémie ou déshydratation de toute origine.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Généralités

La survenue d’effets indésirables peut être minimisée par l’utilisation de la dose la plus faible possible pendant la durée du traitement la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.2 et les paragraphes Effets gastro-intestinaux et cardiovasculaires ci-dessous).

L'utilisation concomitante de diclofénac et d'AINS systémiques, dont les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2, doit être évitée en raison de l'absence de démonstration des bénéfices synergiques et en raison de l'addition éventuelle d’effets indésirables.

La prudence est recommandée chez les sujets âgés pour des raisons médicales. En particulier, il est recommandé d'utiliser la dose efficace la plus faible chez les sujets âgés et fragiles ou les patients de faible poids corporel.

Comme pour les autres AINS, des réactions allergiques, y compris des réactions anaphylactiques/ anaphylactoïdes, peuvent également survenir dans des cas isolés avec le diclofénac, sans exposition préalable à ce médicament. Les réactions d’hypersensibilité peuvent également évoluer vers le syndrome de Kounis, une réaction allergique grave qui peut entrainer un infarctus du myocarde. Les symptômes de telles réactions peuvent comprendre des douleurs thoraciques associées à une réaction allergique au diclofénac.

Comme les autres AINS, le diclofénac peut masquer les signes et les symptômes d'une infection en raison de ses propriétés pharmacodynamiques.

Les instructions pour l'injection intramusculaire doivent être strictement suivies pour éviter les effets indésirables sur le site d'injection, qui peuvent entraîner une faiblesse musculaire, une paralysie musculaire, une hypoesthésie et une nécrose du site d'injection.

Effets gastro-intestinaux

Des cas d’hémorragies, d’ulcération, ou de perforations gastro-intestinales d’évolution parfois fatale ont été rapportés avec tous les AINS, incluant le diclofénac, à n’importe quel moment du traitement, sans qu’il y ait eu nécessairement de signes d’alerte ou d’antécédents d’effets indésirables gastro-intestinaux graves. Ceux-ci ont généralement des conséquences plus graves chez les sujets âgés. En cas d’hémorragie ou d’ulcération gastro-intestinale chez des patients recevant du diclofénac, le traitement doit être arrêté.

Comme pour tous les AINS, incluant le diclofénac, une surveillance médicale étroite est obligatoire et le diclofénac doit être prescrit très prudemment chez les patients présentant des symptômes d’affections gastro-intestinales (GI) ou ayant des antécédents d'ulcères, d’hémorragies ou de perforation gastrique ou intestinale (voir rubrique 4.8). Le risque d’hémorragie gastro-intestinale augmente avec la dose d'AINS utilisée chez les patients présentant des antécédents d'ulcère, en particulier en cas de complication à type d’hémorragie ou de perforation. Chez les sujets âgés, la fréquence des effets indésirables dus aux AINS est augmentée, notamment les cas d’hémorragie et de perforation gastro-intestinale, parfois fatales.

Afin de réduire le risque de toxicité gastro-intestinale chez les patients avec des antécédents d'ulcères, particulièrement s’ils sont compliqués par une hémorragie ou une perforation, et chez les sujets âgés, le traitement doit être instauré et maintenu à la dose efficace la plus faible.

Un traitement combiné avec des agents protecteurs (par ex. des inhibiteurs de la pompe à protons ou du misoprostol) doit être envisagé chez ces patients ainsi que chez les patients nécessitant l'utilisation concomitante de médicaments contenant de faibles doses d'acide acétylsalicylique (ASA)/aspirine ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le risque gastro-intestinal.

Les patients avec des antécédents de toxicité gastro-intestinale, et en particulier les personnes âgées, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel (et notamment tout saignement gastro-intestinal). La prudence est recommandée chez les patients recevant des médicaments concomitants pouvant augmenter le risque d'ulcération ou de saignement, tels que les corticostéroïdes systémiques, les anticoagulants et les agents antiplaquettaires ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (voir 4.5). AKIS doit être administré avec prudence et sous étroite surveillance chez les patients souffrant de colite ulcéreuse ou de la maladie de Crohn, en raison d’un risque d’aggravation de la pathologie (voir rubrique 4.8).

Les AINS, y compris le diclofénac, peuvent être associés à un risque accru de fuite anastomotique gastro-intestinale. Une surveillance médicale étroite et la prudence sont recommandées lors de l’utilisation du diclofénac après une chirurgie gastro-intestinale.

Effets hépatiques

Le diclofénac doit être administré sous étroite surveillance chez les patients atteints d'insuffisance hépatique en raison d’un risque d’aggravation de leur état. Comme pour les autres AINS, incluant le diclofénac, les concentrations d'une ou plusieurs enzymes hépatiques peuvent augmenter. Lors d'un traitement prolongé par diclofénac, un suivi régulier de la fonction hépatique est indiqué par mesure de précaution. Si les résultats des tests de la fonction hépatique sont toujours anormaux ou se dégradent, si des signes cliniques ou des symptômes correspondant à une maladie hépatique apparaissent ou si d'autres effets se manifestent (par ex. éosinophilie, éruption cutanée), le traitement par diclofénac doit être arrêté. L'utilisation du diclofénac peut induire une hépatite sans prodrome.

La prudence est recommandée lors de l'utilisation de diclofénac chez des patients souffrant de porphyrie hépatique car ceci pourrait déclencher une attaque.

Effets rénaux

Étant donné que des cas de rétention d'eau et d'œdème ont été rapportés en lien avec les traitements par AINS, dont le diclofénac, une prudence particulière devra être exercée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque ou rénale, ou des antécédents d'hypertension, chez les personnes âgées, chez les patients recevant un traitement concomitant avec des diurétiques ou des médicaments pouvant affecter la fonction rénale de manière significative, et chez les patients présentant une déplétion substantielle du volume extracellulaire quelle qu'en soit la cause, par ex. avant ou après une intervention chirurgicale majeure (voir rubrique 4.3). Dans de tels cas, le suivi de la fonction rénale est recommandé par mesure de précaution lors de l'utilisation du diclofénac.

Un retour à l’état initial avant traitement est habituellement observé à l’arrêt du traitement.

L'excipient HPbCD est majoritairement éliminé par les reins par filtration glomérulaire. Par conséquent, les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (définis comme ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) ne doivent pas être traités avec AKIS. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la dose efficace la plus faible doit être utilisée.

Effets cutanés

Des réactions cutanées graves, dont certaines d’évolution fatale, comprenant la dermatite exfoliante, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportées dans de rares cas lors de l'utilisation d'AINS (voir rubrique 4.8). Les patients semblent présenter un risque majoré de réactions de ce type en début de traitement, ces réactions se déclenchant dans la plupart des cas au cours du premier mois de traitement. Le traitement par AKIS doit être arrêté dès les premières manifestations d'éruption cutanée, de lésions des muqueuses, ou tout autre signe d'hypersensibilité.

Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires

Une surveillance adéquate et des recommandations sont requises chez les patients présentant des antécédents d’hypertension et/ou d’insuffisance cardiaque légère à modérée, des cas de rétention hydrosodée et d’œdème ayant été rapportés en association au traitement par AINS.

Les données des études cliniques et les données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation du diclofénac surtout lorsqu’il est utilisé à dose élevée (150 mg/jour) et pendant une longue durée de traitement peut être associée à une légère augmentation du risque d'évènement thrombotique artériel (tels qu'un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral).

Les patients présentant des facteurs de risque significatifs d’événements cardiovasculaires (par exemple hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme) ne doivent être traités par le diclofénac qu’après une prise en compte attentive de ces facteurs.

Les risques cardiovasculaires associés à la prise du diclofénac pouvant augmenter avec la dose et la durée d’exposition, la durée la plus courte possible et la dose la plus faible quotidienne efficace doivent être utilisées. Les besoins du patient relatifs au soulagement de ses symptômes et la réponse au traitement doivent être réévalués régulièrement.

Effets hématologiques

Lors d'un traitement prolongé par diclofénac, comme avec tous les AINS, il est recommandé de surveiller la numération globulaire.

Comme les autres AINS, le diclofénac peut temporairement inhiber l'agrégation plaquettaire. Les patients présentant des anomalies d'hémostase doivent être suivis avec attention.

Une anémie peut survenir du fait de la rétention d'eau ou des effets sur l'érythropoïèse.

Par conséquent, il est conseillé de surveiller le taux d'hémoglobine et l'hématocrite si des symptômes d'anémie apparaissent. Une hyperkaliémie peut se produire chez les patients diabétiques ou les patients prenant également des médicaments hyperkaliémants (voir rubrique 4.5).

Asthme préexistant

Chez les patients présentant de l'asthme, une rhinite allergique saisonnière, un gonflement de la muqueuse nasale (c-à-d. polypose nasale), des maladies pulmonaires obstructives chroniques ou des infections chroniques des voies respiratoires (particulièrement si elles sont liées à des symptômes allergiques de type rhinite), les réactions aux AINS telles que les exacerbations de l'asthme (appelées intolérance aux antalgiques/asthme lié aux antalgiques), les œdèmes de Quincke ou l'urticaire sont plus fréquentes que chez les autres patients. Par conséquent, il est recommandé de prendre des précautions particulières chez ces patients (préparation aux situations d'urgence). Ceci est également applicable aux patients allergiques à d'autres substances et présentant par exemple des réactions cutanées, des prurits ou de l'urticaire.

LED et troubles mixtes du tissu conjonctif

Chez les patients atteints de lupus érythémateux disséminé (LED) et de troubles mixtes du tissu conjonctif, le risque de méningite aseptique peut être plus important (voir 4.8).

Administration

Les injections doivent être administrées dans des conditions strictes d'asepsie et d’antisepsie.

Durée du traitement

AKIS ne doit pas être administré pendant plus de 2 jours. Au bout de 2 jours, il convient d'évaluer si un AINS alternatif et si un traitement à long terme par un AINS sont nécessaires. Les patients doivent être surveillés pour détecter tout signe de dysfonctionnement rénal ou hépatique et toute anomalie de la numération globulaire. Ceci est particulièrement important chez les personnes âgées.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les interactions suivantes ont été observées avec des comprimés gastro-résistants de diclofénac et/ou d'autres formes pharmaceutiques de diclofénac.

Lithium : il a été observé que les AINS augmentent le taux sanguin de lithium en réduisant son élimination rénale. Si l’association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendant l’association et après l’arrêt du traitement par diclofénac.

Digoxine : en cas d’association, le diclofénac peut augmenter la digoxinémie. Il est donc recommandé de surveiller le taux sérique de digoxine.

Diurétiques, inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II : les AINS peuvent réduire l'effet antihypertenseur des diurétiques et d'autres médicaments antihypertenseurs (tels que les bêtabloquants et les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine [IEC]).

Chez certains patients dont la fonction rénale est altérée (par ex. les sujets déshydratés ou les sujets âgés insuffisants rénaux), l’association d’un IEC ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II avec des agents inhibant la cyclo-oxygénase peut aggraver la détérioration de la fonction rénale, voire provoquer une insuffisance rénale aiguë, habituellement réversible. Par conséquent, il faut être prudent lors de l’administration concomitante, particulièrement chez les sujets âgés.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement, puis à intervalles réguliers (voir également rubrique 4.4).

Un traitement concomitant avec des médicaments d’épargne potassique peut être associé à une augmentation du taux de potassium dans le sang, qui doit par conséquent être surveillé fréquemment (voir rubrique 4.4).

Autres AINS, corticostéroïdes et acide acétylsalicylique : l'administration concomitante de diclofénac et d'autres AINS, de corticostéroïdes ou d'acide acétylsalicylique par voie systémique peut augmenter la fréquence des effets indésirables gastro-intestinaux (voir rubrique 4.4) et n'est donc pas recommandée.

Anticoagulants oraux et héparine à doses curatives et/ou chez le sujet âgé : il est recommandé d'être prudent car l'administration concomitante avec des AINS pourrait augmenter le risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par les AINS (voir rubrique 4.4). Les AINS sont susceptibles de majorer les effets des anticoagulants comme la warfarine et l'héparine. L'utilisation de l'héparine n'est pas recommandée chez les sujets âgés ou à des doses curatives. Si l’association ne peut être évitée, surveillance étroite du rapport normalisé international (INR). Bien que les études cliniques ne semblent pas indiquer que le diclofénac affecte l'action des anticoagulants, des cas d'augmentation du risque d'hémorragie ont été rapportés chez des patients recevant du diclofénac et des anticoagulants de manière concomitante. Une surveillance étroite de ces patients est donc recommandée.

Agents thrombolytiques et antiplaquettaires : il est recommandé d'être prudent car l’association avec des AINS pourrait augmenter le risque hémorragique par inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale.

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) : l’association d’AINS systémiques, dont le diclofénac, et d'ISRS peut augmenter le risque d’hémorragie gastro-intestinale (voir rubrique 4.4).

Antidiabétiques : des études cliniques ont montré que le diclofénac peut être administré en même temps que des médicaments antidiabétiques oraux sans influencer leur efficacité clinique. Cependant, des cas isolés d’hypoglycémie ou d’hyperglycémie ont été rapportés, nécessitant une adaptation de la posologie des médicaments antidiabétiques pendant le traitement par diclofénac. Pour cette raison, il est recommandé de surveiller la glycémie par mesure de précaution pendant le traitement concomitant.

Méthotrexate : le diclofénac peut diminuer la clairance rénale du méthotrexate et augmenter ainsi le taux de méthotrexate. Il est recommandé d'être prudent lorsque des AINS, dont le diclofénac, sont administrés moins de 24 heures avant ou après un traitement par méthotrexate car le taux plasmatique de méthotrexate pourrait être plus élevé, augmentant ainsi la toxicité de cette substance.

Un contrôle hebdomadaire de l’hémogramme pendant les premières semaines de traitement est recommandé.

Surveillance accrue en cas d’altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

Pemetrexed chez les patients présentant une fonction rénale normale, CLcr > 80 ml/min : Risque de majoration de la toxicité du permetrexed en raison de la diminution de la clairance rénale du permetrexed. Une surveillance biologique de la fonction rénale est donc recommandée.

Inhibiteurs de la calcineurine (par exemple ciclosporine et tacrolimus) : risque de majoration des effets néphrotoxiques de la calcineurine par les AINS en raison des effets provoqués par les prostaglandines intrarénales. En cas d’association, une surveillance de la fonction rénale est recommandée, particulièrement chez les sujets âgés.

Déférasirox : En cas d’association d’AINS et de déférasirox, majoration du risque de toxicité gastro-intestinale. Une surveillance clinique étroite doit être mise en place, en cas d’association.

Antibactériens à base de quinolones : des cas isolés de convulsions éventuellement dues à l'utilisation concomitante de quinolones et d'AINS ont été signalés.

Phénytoïne : lorsque la phénytoïne est utilisée en association avec le diclofénac, une surveillance du taux plasmatique de phénytoïne est recommandée en raison de l'augmentation attendue de l'exposition à la phénytoïne.

Colestipol et cholestyramine : ces médicaments peuvent induire un retard ou une diminution de l'absorption du diclofénac. Par conséquent, il est recommandé d'administrer le diclofénac au moins une heure avant ou 4 à 6 heures après l'administration de colestipol/cholestyramine.

Puissants inhibiteurs du CYP2C9 : la prudence est recommandée lors de la prescription de diclofénac avec de puissants inhibiteurs du CYP2C9 (tels que le sulfinpyrazone et le voriconazole), qui pourraient entraîner une augmentation significative de la concentration plasmatique maximale et de l'exposition au diclofénac par inhibition du métabolisme de ce dernier.

Mifépristone : les AINS ne doivent pas être utilisés pendant 8-12 jours après l'administration de mifépristone car les AINS peuvent diminuer son efficacité.

Tacrolimus: Possibilité d'un risque accru de néphrotoxicité lorsque les AINS sont administrés avec du tacrolimus. Cela pourrait être modéré par des effets d'antiprostaglandine rénale à la fois de l'AINS et de l'inhibiteur de la calcineurine.

Zidovudine Risque majoré de toxicité hématologique lorsque des AINS sont administrés avec de la zidovudine. Un risque majoré d'hémarthroses et d'hématomes a été mis en évidence chez des hémophiles VIH-positifs recevant en association un traitement de zidovudine et d'ibuprofène.

Bien que fortement lié à des protéines, AKIS n'affecte pas la liaison des salicylates, du tolbutamide et de la prednisolone aux protéines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut affecter la grossesse et/ou le développement de l'embryon/du fœtus de manière indésirable. Les données issues d'études épidémiologiques indiquent un risque majoré de fausse couche, de malformations cardiaques et de gastrochisis suite à l'utilisation d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Les résultats indiquent que le risque absolu de malformation cardiovasculaire passe de moins de 1 % à environ 1,5 %.

Ce risque semble augmenter avec la dose et la durée du traitement. Chez l'animal, il a été montré que l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines entraîne une augmentation des pertes pré- et post-implantatoires ainsi qu’une augmentation de la mortalité embryo-fœtale.

En outre, des augmentations du nombre de malformations diverses, y compris cardiovasculaires, ont été observées chez l'animal suite à l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines pendant la période organogénétique. Le diclofénac ne doit pas être utilisé pendant le premier et le deuxième trimestre de grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Si le diclofénac est utilisé par une femme désirant procréer ou pendant le premier ou le deuxième trimestre de grossesse, la dose doit rester aussi faible que possible et la durée du traitement aussi courte que possible.

Pendant le troisième trimestre de grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer :

· le fœtus à :

o une toxicité cardiopulmonaire (avec fermeture prématurée du ductus arteriosus et hypertension pulmonaire) ;

o une dysfonction rénale, pouvant conduire à une insuffisance rénale avec oligohydraminiose ;

· la mère et le nouveau-né, en fin de la grossesse, à :

o un allongement éventuel du temps de saignement, un effet anti-agrégeant qui peut se manifester même à dose très faible ;

o une inhibition des contractions utérines entraînant un retard ou une prolongation de l’accouchement.

Par conséquent, le diclofénac est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de grossesse.

Allaitement

Comme les autres AINS, le diclofénac passe dans le lait maternel en petite quantité. Par conséquent, le diclofénac ne doit pas être administré pendant l'allaitement afin d'éviter tout effet indésirable chez le nourrisson.

Fertilité

Comme les autres AINS, l'utilisation du diclofénac peut altérer la fécondité et n'est donc pas recommandée chez la femme désirant procréer. Chez les femmes ayant des difficultés à procréer ou qui subissent des examens pour infertilité, l'arrêt du diclofénac doit être envisagé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients doivent être informés qu’en cas de survenue de troubles de la vision, de vertiges, de somnolence ou d'autres troubles du système nerveux central lors de la prise de diclofénac, il est recommandé de s’abstenir de conduire ou d'utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Essais cliniques

Les effets indésirables les plus fréquents observés au cours des essais cliniques avec AKIS sont de nature gastro-intestinale ou sont des réactions au site d'injection, généralement légères et transitoires.

Les données des études cliniques indiquent que l'utilisation du diclofénac en solution injectable est associée à des réactions au site d'injection, telles que : douleur et hématome. La fréquence des évènements indésirables au site d'injection était significativement moindre aux doses de 25 et 50 mg qu'à la dose de 75 mg. Après une injection par bolus intraveineux de la dose de 75 mg à des taux d'injection de 5 à 30 secondes, une sensation d'inconfort dans la zone autour du site d'injection a été rapportée Après administration de diclofénac, les effets indésirables suivants ont également été rapportés : nausées, vomissements, diarrhée et constipation.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables connus avec AKIS utilisés par voie intramusculaire et sous-cutanée, étaient des réactions au site d'injection, souvent liées à la procédure d'administration, y compris la douleur au site d'injection, l'érythème et l'éruption cutanée. Dans certains cas, des réactions d'hypersensibilité avec des symptômes généralisés ont été signalées après traitement.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe des systèmes organes (CSO) selon la classification MedDRA et la fréquence à laquelle ils sont observés, conformément à la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Le terme MedDRA le plus approprié est donné pour décrire une réaction donnée. Les synonymes et les affections connexes ne sont pas énumérés mais doivent être également pris en considération.

Effets liés à la classe

Les réactions indésirables (Tableau 1) sont classées en colonnes selon leur fréquence, par ordre de fréquence décroissante, en utilisant la convention suivante : très fréquent : (>1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

Les effets indésirables suivants comprennent les effets rapportés lors d'utilisations à court et long terme.

Tableau 1

Les données d’essais cliniques et d’études épidémiologiques indiquent constamment une augmentation du risque d’événements thrombotiques artériels (par exemple infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) associé à un traitement par le diclofénac, particulièrement à forte dose (150 mg/jour) et lors d’administration prolongée (voir rubriques 4.3 et 4.4 pour les contre-indications et les mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Il n’existe aucun tableau clinique type résultant du surdosage du diclofénac. Le surdosage peut entraîner des symptômes tels que vomissements, hémorragie gastro-intestinale, diarrhée, étourdissements, acouphènes ou convulsions. En cas d'empoisonnement significatif, une insuffisance rénale aiguë et des lésions hépatiques peuvent se produire.

Mesures thérapeutiques

La prise en charge d’un empoisonnement aigu avec des AINS, dont le diclofénac, comprend essentiellement des mesures d’accompagnement et un traitement symptomatique. Les mesures de soutien et les traitements symptomatiques doivent être mis en place pour des complications telles que l'hypotension, l'insuffisance rénale, les convulsions, les troubles gastro-intestinaux et la dépression respiratoire.

Des méthodes telles que la diurèse forcée, la dialyse et l'hémoperfusion ne sont probablement pas utiles pour éliminer les AINS, dont le diclofénac, en raison de leur taux de liaison aux protéines élevé et de leur métabolisme important.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), code ATC : M01AB05.

Classification du sous-groupe thérapeutique : système musculo-squelettique/ agents
anti-inflammatoires et antirhumatismaux/ /non stéroïdiens/dérivés de l'acide acétique et substances apparentées.

Mécanisme d’action

AKIS est un agent non stéroïdien possédant des propriétés antalgiques et anti-inflammatoires reconnues. Il s’agit d’un inhibiteur de la prostaglandine-synthétase (cyclo-oxygénase). In vitro et à des concentrations équivalentes aux concentrations atteintes chez l'homme, le diclofénac sodique ne bloque pas la biosynthèse des protéoglycanes dans le cartilage. Utilisé en association avec des opioïdes pour soulager les douleurs postopératoires, le diclofénac sodique diminue souvent le recours aux opioïdes.

Efficacité et sécurité clinique

L’efficacité antalgique de AKIS 25, 50 et 75 mg solution injectable a été évaluée lors de deux études pivot portant sur la douleur dentaire. Les patients inclus dans ces études souffraient de douleur modérée à sévère après une chirurgie pour ingression dentaire.

Dans l’une des études, l’effet antalgique de AKIS 25, 50 et 75 mg/ml administré par voie sous-cutanée a été comparé au placebo. A ses différents dosages, et comparé au placebo, AKIS a permis un soulagement supérieur et statistiquement significatif de la douleur (mesurée sur l’échelle visuelle analogique VAS) (p<0,001). AKIS a également montré une action antalgique significativement supérieure au placebo dans les critères d’efficacité secondaires, à savoir le temps d’apparition de l’effet antalgique, l’utilisation d’un médicament d’urgence pendant les 8 heures suivant l’administration du médicament et le nombre de patients présentant 30% de réduction de l’intensité de la douleur, une heure et demie après l’administration du médicament (p<0,001 dans toutes les comparaisons avec le placebo ; aucune différence statistique n’a été observée lors des comparaisons entre substances actives).

Lors de la deuxième étude sur la douleur dentaire, l’effet antalgique de AKIS 75 mg/ml administré par voie sous-cutanée a été comparé à celui du Voltarol® 75 mg/3 ml administré par voie intramusculaire. Aucune différence significative n’a été observée entre les deux traitements aux différents points dans le temps pendant les 8 heures suivant l’administration du médicament. Une heure et demie après l’administration du médicament (principal critère de jugement de l’étude), l’intervalle de confiance de la différence entre les deux traitements était entièrement au-dessus de la marge pré-définie de non-infériorité (-15 mm). On a donc démontré que AKIS était thérapeutiquement équivalent à Voltarol. Les différences moyennes et les ICs à 95% de la différence à chaque point d’évaluation pendant les 8 heures suivant l’administration du médicament sont reportées dans le tableau ci-dessous.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Injection intramusculaire

Après administration de AKIS 75 mg/ml, solution injectable par voie intramusculaire, l'absorption est rapide et une concentration plasmatique maximale moyenne de 2,603 ± 0,959 µg/ml (2,5 g/ml équivaut à environ 8 µmol/L) est atteinte au bout de 34 minutes. L'aire sous la courbe de concentration ASC_o-t est de 250,07 ± 46,89 µg/ml.min. Lors d'études cliniques comparatives sur le Voltarol (75 mg/3 ml) administré par voie intramusculaire, la concentration plasmatique maximale moyenne de 2,242 ± 0,566 µg/ml est atteinte au bout de 27 minutes et l'ASC_o-t est de 246,70± 39,74 µg/ml.min. L'ASC après administration intramusculaire est environ deux fois plus importante que l'ASC après administration par voie orale ou rectale car cette voie d'administration évite le métabolisme de premier passage.

Injection par voie sous-cutanée

Après l'administration de AKIS 75 mg/ml, solution injectable par voie sous-cutanée, l'absorption est rapide et une concentration plasmatique maximale moyenne de 2,138 ± 0,646 µg/ml (2,5 µg/ml équivaut à environ 8 µmol/l) est atteinte en 40 minutes. L'ASC_o-t est de 261,94 ± 53,29 µg/ml.min. Lors d'études cliniques comparatives sur le Voltarol administré par voie intramusculaire, la concentration plasmatique maximale moyenne est de 2,242 ± 0,566 µg/ml au bout de 27 minutes et l'ASC_o-t est de 246,70± 39,74 µg/ml.min. Une dose sous-cutanée de 75 mg de AKIS était bioéquivalente à une dose de Voltarol 75 mg/3 ml administrée par voie intramusculaire en termes d'ASC et de C_max. L'ASC après administration sous-cutanée est environ deux fois plus importante que l'ASC après administration par voie orale ou rectale car cette voie d'administration évite le métabolisme de premier passage.

La linéarité de la dose en termes d'ASC a été démontrée pour le diclofénac absorbé après administration sous-cutanée. La C_max mesurée n'était pas proportionnelle à la dose, avec des valeurs moyennes de C_max de 1 090 ng/ml, 1 648,9 ng/ml et 1 851,1 ng/ml pour des doses d'AKIS de 25 mg, 50 mg et 75 mg respectivement.

Injection intraveineuse en bolus

Après administration de AKIS 75 mg/ml solution pour injection bolus intraveineuse, l'absorption est immédiate et une concentration plasmatique maximale moyenne de 16,505 ± 2,829 μg/mL est atteinte en 3 minutes. Dans les études pharmacocinétiques comparatives, lorsque le diclofénac est détecté dans le plasma jusqu'à 8 heures après l’injection, AKIS 75 mg/ml i.v. a été démontré bioéquivalent à Voltarol® de 75 mg/3 ml administrée par perfusion intraveineuse de 30 minutes. (100 ml) en termes d'exposition systémique (AUC_0-t: 5193,46 ± 1285 ng/mL.h et 4584,13 ± 1014,20 ng/mL.h, pour AKIS et Voltarol®, respectivement), mais avec une augmentation sensiblement plus élevée du taux d'absorption (C_max pour la perfusion de Voltarol® 75 mg/3 ml a été de 6,117 ± 1,051 μg/mL).

En outre, la concentration plasmatique maximale de diclofenac (C_max) suivant l’injection par bolus de AKIS était comparable à ce qui est repporté dans la littérature pour du diclofénac sodique similaire et des solution pour injection contenant de l’hydroxyl-propyl-ß-cyclodextrine pour injection (Dyloject® 75mg/2mL, Javelin Pharm. Ltd., UK) injecté par la même voie (C_max: 15.147 ± 2.829 μg/mL). Les surfaces sous la courbe (AUC) du diclofénac après l'administration intraveineuse en bolus est environ deux fois plus grande que l'administration par voie orale ou rectale, cette voie évitant le premier passage hépatique.

Distribution

La substance active est liée à 99,7 % aux protéines et majoritairement à l'albumine (99,4 %).

Le diclofénac passe dans le liquide synovial où les concentrations maximales sont mesurées 2 à 4 heures après que les valeurs plasmatiques maximales ont été atteintes. La demi-vie apparente d'élimination du liquide synovial est de 3 à 6 heures. Deux heures après avoir atteint les valeurs plasmatiques maximales, la concentration de la substance active dans le liquide synovial est déjà plus élevée que dans le plasma et reste plus élevée pendant une période allant jusqu'à 12 heures.

Biotransformation

La biotransformation du diclofénac est réalisée en partie par glucuronidation de la molécule intacte mais essentiellement par hydroxylation et méthoxylation simples et multiples conduisant à la formation de métabolites phénoliques dont la plupart sont convertis en conjugués glucuronide. Deux des métabolites phénoliques sont actifs biologiquement mais dans une bien moindre mesure que le diclofénac.

Élimination

La clairance systémique totale du diclofénac plasmatique est de 263 ± 56 mL/min (valeur moyenne ± SD). La demi-vie terminale plasmatique est de 1 à 2 heures. Quatre des métabolites, dont les deux métabolites actifs, ont également des demi-vies plasmatiques courtes de 1 à 3 heures.

Environ 60 % de la dose administrée est excrétée dans les urines sous forme de conjugué glucuronide de la molécule intacte et de métabolites dont la plupart sont aussi convertis en conjugués glucuronide. Moins de 1 % est éliminé sous forme inchangée. Le reste de la dose est éliminé sous forme de métabolites par la bile dans les selles.

Caractéristiques chez les différents types de patients

Sujets âgés: aucune différence pertinente dépendante de l'âge n'a été relevée en termes d'absorption, de métabolisme ou d'excrétion du médicament.

Patients insuffisants rénaux : chez les patients insuffisants rénaux, la cinétique d'une dose unique à la posologie habituelle n'indique aucune accumulation de la substance active inchangée. Pour une clairance de la créatinine <10 mL/min, les concentrations plasmatiques en métabolites hydroxy-diclofénac calculées à l'équilibre sont environ 4 fois plus élevées que chez les sujets normaux. Cependant, ces métabolites sont finalement éliminés par la bile.

Patients insuffisants hépatiques : chez les patients atteints d'hépatite chronique ou de cirrhose non décompensée, la cinétique et le métabolisme du diclofénac sont les mêmes que chez les patients ne présentant pas de maladie hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune nouvelle étude de sécurité préclinique n'a été effectuée sur le diclofénac sodique. Le profil d'innocuité de ce médicament est bien établi.

L'étude de tolérance locale a montré que la formulation ne présente pas de toxicité locale significative inattendue, que la voie d'administration soit intramusculaire ou sous-cutanée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxypropylbétadex, polysorbate 20, eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments

6.3. Durée de conservation

2 ans

Utiliser ce médicament immédiatement après ouverture. Toute solution inutilisée doit être éliminée.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Seringue préremplie en verre transparent de type I, avec taquet en copolymère isoprène-bromobutyle, plongeur en chlorobutyle conformément à la PE pour les fermetures en caoutchouc et cylindre plongeur en polystyrène.

1 aiguille grise pour injection sous-cutanée (calibre 27)

1 aiguille verte pour injection intramusculaire et intraveineuse (calibre 21)

Etuis de 1, 3 et 5 seringues préremplies.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Ne pas utiliser le produit si vous constatez la présence de cristaux ou de précipités.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES GENEVRIER

280 RUE DE GOA

ZONE INDUSTRIELLE LES TROIS MOULINS

PARC DE SOPHIA-ANTIPOLIS

06600 ANTIBES

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 866 9 5 : 1 ml de solution en seringue préremplie (verre) + 1 aiguille pour injection sous-cutanée et 1 aiguille pour injection intramusculaire et intraveineuse ; boîte de 1.

· 34009 301 867 0 1 : 1 ml de solution en seringue préremplie (verre) + 1 aiguille pour injection sous-cutanée et 1 aiguille pour injection intramusculaire et intraveineuse ; boîte de 3.

· 34009 301 867 1 8 : 1 ml de solution en seringue préremplie (verre) + 1 aiguille pour injection sous-cutanée et 1 aiguille pour injection intramusculaire et intraveineuse ; boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I