Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 28/05/2021

LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévodopa............................................................................................................................ 200 mg

Carbidopa (sous forme monohydratée)................................................................................... 50 mg

Pour un comprimé à libération prolongée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé rond, biconvexe, de couleur ocre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Maladie de Parkinson idiopathique.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose quotidienne de LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée doit être établie prudemment. Les patients doivent être surveillés étroitement pendant la phase d'ajustement de la posologie, en particulier avec la survenue ou l'aggravation de nausées ou de mouvements involontaires anormaux à type de dyskinésie, chorée ou dystonie.

La plupart des autres médicaments antiparkinsoniens, à l'exception de la lévodopa, peuvent être poursuivis pendant l'administration de LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée. Toutefois, une adaptation posologique peut être nécessaire.

Dans la mesure où la carbidopa prévient l’inversion de l'effet de la lévodopa due à la pyridoxine, LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée peut également être administré aux patients prenant concomitamment de la pyridoxine (vitamine B₆).

Précaution :

Afin de maintenir la libération progressive, les comprimés à libération prolongée doivent impérativement être avalés entiers et ne pas être fractionnés.

La prise de nourriture, en particulier d'aliments riches en protéines, peut influencer l'absorption de la lévodopa. Il convient donc de prendre les comprimés à libération prolongée 30 minutes avant un repas.

Dose initiale

Patients n'ayant encore jamais été traités par la lévodopa

La dose initiale recommandée est d'un comprimé à libération prolongée de LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, deux fois par jour. La dose initiale ne doit pas dépasser 600 mg de lévodopa par jour et un intervalle d’au moins 6 heures doit être respecté entre deux doses.

Un intervalle de 2 à 4 jours au moins doit être respecté entre deux ajustements de la posologie.

En fonction de la sévérité de la maladie, une période allant jusqu’à plusieurs mois peut être nécessaire avant l’obtention d’un résultat optimal.

Posologie recommandée pour les patients déjà traités avec des formulations à libération immédiate de lévodopa/inhibiteurs de la décarboxylase

Lors du passage au LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée, lorsque des doses plus élevées sont nécessaires (plus de 900 mg/jour), la dose initiale doit dans un premier temps ne pas dépasser 10 % environ de lévodopa en plus par jour.

Douze heures au moins doivent séparer la dernière prise de la lévodopa et de l’inhibiteur de la décarboxylase de l’administration de la première dose de LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée.

L'intervalle entre les différentes prises doit être prolongé de 30 à 50 % jusqu'à atteindre 4 à 12 heures.

Il se peut que des doses apportant au maximum 30 % de lévodopa en plus par jour soient nécessaires.

Un guide de la substitution par LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée des associations de lévodopa/carbidopa à libération immédiate est présenté dans le tableau ci-dessous :

Lévodopa/carbidopa, comprimé à libération immédiate	LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée
Dose journalière de lévodopa (mg)	Dose journalière de lévodopa (mg)	Nombre de comprimés à libération prolongée
300-400	400	1 comprimé, 2 fois par jour
500-600	600	1 comprimé 3 fois par jour
700-800	800	4 comprimés en 3 doses fractionnées ou plus
900-1 000	1 000	5 comprimés en 3 doses fractionnées ou plus
1 100-1 200	1 200	6 comprimés en 3 doses fractionnées ou plus
1 300-1 400	1 400	7 comprimés en 3 doses fractionnées ou plus
1 500-1 600	1 600	8 comprimés en 3 doses fractionnées ou plus

Patients déjà traités avec la lévodopa seule

Un intervalle d’au moins 12 heures doit être respecté entre la dernière prise de lévodopa et le traitement par LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée. Chez les patients dont la maladie est d'intensité légère à modérée, la dose initiale recommandée est de 1 comprimé de LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée deux fois par jour.

Ajustement de la posologie

Dès que la posologie a été déterminée, la dose ou l'intervalle entre deux prises peut être augmenté ou réduit en fonction de la réponse clinique du patient au traitement. Chez la plupart des patients, une dose journalière de 2 à 8 comprimés de LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée est suffisante. La dose quotidienne de comprimés doit être divisée en plusieurs prises au cours de la journée, avec un intervalle de 4 à 12 heures.

Des doses plus élevées (jusqu'à 12 comprimés à libération prolongée) ont également été administrées à intervalles plus courts (moins de 4 heures), mais ce schéma posologique n'est pas recommandé.

La dose la plus faible doit être prise à la fin de la journée si les intervalles séparant les prises sont inférieurs à 4 heures ou en cas d'utilisation de différents dosages au cours de la journée.

Par rapport à la lévodopa/carbidopa à libération immédiate, l'effet de la première dose matinale peut être retardé d'une heure chez certains patients.

Les adaptations posologiques doivent être espacées d’au moins trois jours.

Dose d'entretien

En raison du caractère évolutif de la maladie de Parkinson, il est recommandé d'effectuer des examens réguliers et un ajustement de la dose de LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée peut donc être nécessaire.

Utilisation d'autres traitements antiparkinsoniens

Les antiparkinsoniens anticholinergiques, les agonistes dopaminergiques et l'amantadine peuvent être associés au LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée. Il peut être nécessaire d’ajuster la dose de LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée lorsque ces médicaments sont ajoutés au traitement en cours avec LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée.

Arrêt du traitement

Les patients doivent être étroitement surveillés en cas de réduction soudaine de la dose ou s’il est nécessaire d’arrêter le traitement avec LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée, en particulier chez les patients prenant des agents antipsychotiques (voir rubrique 4.4).

Si une anesthésie est nécessaire, LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée peut être administré aussi longtemps que le patient peut prendre ses médicaments par voie orale. En cas d'interruption temporaire du traitement, la dose habituelle peut être administrée dès que le patient est capable de reprendre des médicaments par voie orale.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

La sécurité d’emploi du produit n'a pas été établie chez les patients de moins de 18 ans. Le traitement n'est pas recommandé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.

Utilisation chez les personnes âgées

Une expérience considérable a été acquise avec l'utilisation de la lévodopa/carbidopa chez le patient âgé. Les recommandations ci-dessus reflètent les données cliniques tirées de cette expérience.

Utilisation en cas d’insuffisance rénale ou hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la lévodopa, à la carbidopa ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Glaucome à angle fermé.

· Insuffisance cardiaque sévère.

· Arythmie cardiaque sévère.

· Accident vasculaire cérébral aigu.

· Confusion mentale.

· Psychose sévère.

LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée ne doit pas être utilisé en cas de contre-indication à l'administration d'un médicament sympathomimétique.

L'utilisation concomitante de LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée et d'inhibiteurs non sélectifs de la monoamine oxydase (MAO) ou d'inhibiteurs sélectifs de la MAO-A est contre-indiquée. L’administration de ces inhibiteurs doit être arrêtée 2 semaines au moins avant le début du traitement par LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée.

La lévodopa pouvant activer la croissance d'un mélanome malin, LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée est contre-indiqué chez les patients présentant des lésions cutanées suspectes et non identifiées ou chez les patients ayant des antécédents de mélanome.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lors de l'instauration du traitement par LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée, les patients déjà traités avec la lévodopa seule doivent arrêter leur traitement 12 heures avant.

L'expérience de l'utilisation des comprimés de lévodopa/carbidopa à libération prolongée chez les patients n'ayant jamais reçu de lévodopa est encore limitée.

Des dyskinésies peuvent survenir chez les patients prenant déjà de la lévodopa seule, car la carbidopa permet à une plus grande quantité de lévodopa d'atteindre le cerveau et la formation de dopamine est augmentée. La survenue de dyskinésies peut contraindre à une diminution de la dose (voir rubrique 4.8).

Compte tenu du profil pharmacocinétique des comprimés à libération prolongée contenant l'association lévodopa/carbidopa, l'effet sur les patients souffrant de dyskinésies en début de matinée peut être retardé par rapport à celui de la lévodopa/carbidopa à libération immédiate.

Au cours du traitement par la lévodopa/carbidopa en comprimés à libération prolongée, la fréquence des dyskinésies chez les patients des fluctuations motrices à un stade avancé est supérieure à celle observée avec l'administration de comprimés de lévodopa/carbidopa à libération immédiate (16,5 % versus 12,2 %).

Comme la lévodopa seule, LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée peut induire des mouvements involontaires et des troubles psychologiques.

En cas d'utilisation de comprimés à libération prolongée de lévodopa/carbidopa chez des patients avec des antécédents connus de mouvements involontaires sévères et de troubles psychologiques sous traitement avec la lévodopa seule ou avec une formulation de lévodopa/carbidopa à libération immédiate, une surveillance étroite est nécessaire. Ces réactions seraient déclenchées par une disponibilité accrue de la dopamine dans le cerveau.

L'administration de LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée peut entraîner une réactivation des symptômes nécessitant une diminution de la dose.

Tous les patients doivent être étroitement surveillés en cas de survenue d'une dépression avec tendances suicidaires. Le traitement doit être prudent chez les patients psychotiques et chez ceux ayant des antécédents connus de psychose. En cas d'aggravation d'une psychose préexistante, LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée doit être arrêté.

La lévodopa a été associée à une somnolence et à des accès de sommeil d'apparition soudaine. De très rares cas d'endormissement brutal au cours des activités quotidiennes ont été rapportés, parfois sans que le patient en ait conscience et sans prodromes. Il convient d'avertir les patients de cette possibilité et de leur recommander la prudence en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines au cours du traitement par la lévodopa.

Les patients ayant présenté une somnolence et/ou un endormissement brutal ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines. De plus, une diminution de la dose ou l'arrêt du traitement doivent être envisagés.

LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de troubles cardio-vasculaires ou pulmonaires sévères, d'asthme bronchique, d'affections rénales et hépatiques sévères, d'un dérèglement endocrinien, du syndrome de Cushing ou ayant des antécédents d'ulcère, d'hématémèse ou de convulsions.

La lévodopa/carbidopa doit être utilisée avec prudence chez les patients victimes d'un infarctus du myocarde récent et présentant des troubles du rythme auriculaires, nodaux ou ventriculaires résiduels. La fonction cardiaque de ces patients doit faire l'objet d'une surveillance étroite en début de traitement et lors des ajustements posologiques.

Les patients souffrant de glaucome à angle ouvert peuvent être traités avec prudence par LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée à condition que la pression intraoculaire soit bien contrôlée. Les patients doivent être surveillés de près pendant le traitement afin de déceler toute modification de la pression oculaire.

En cas d'arrêt brutal du traitement médicamenteux de la maladie de Parkinson, des symptômes ressemblant au syndrome malin des neuroleptiques, avec rigidité musculaire, hyperthermie, troubles psychiques et élévation de la créatine phosphokinase sérique peut survenir. Il convient donc de surveiller étroitement les patients dont la dose de lévodopa/carbidopa est brutalement diminuée ou si le médicament est arrêté, surtout en cas d'administration concomitante d'agents antipsychotiques.

L'utilisation de la lévodopa/carbidopa pour le traitement des syndromes extrapyramidaux iatrogènes ou de la chorée de Huntington n'est pas recommandée.

Au cours du traitement à long terme, les fonctions hépatique et rénale, la fonction hématopoïétique et l'appareil cardio-vasculaire doivent être contrôlées régulièrement.

La sécurité d'emploi et l'efficacité de la lévodopa/carbidopa n'ont pas été établies à ce jour chez les nouveau-nés et les enfants. Son utilisation chez les patients âgés de moins de 18 ans n'est pas recommandée.

Analyses biologiques

Les préparations à base de lévodopa/carbidopa produisent des anomalies de plusieurs paramètres biologiques, qui sont également possibles avec LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée. Celles-ci incluent des élévations des tests de la fonction hépatique, comme des taux de phosphatases alcalines, ALAT, ASAT, acide lactique déshydrogénase, bilirubine, azote uréique, et une positivité du test de Coombs.

Une baisse des taux d’hémoglobine et de l’hématocrite et une élévation de la glycémie et du nombre de globules blancs, de bactéries et du sang dans l’urine ont également été signalées avec la lévodopa/carbidopa.

En cas d'utilisation de bandelettes réactives pour rechercher une cétonurie, la lévodopa/carbidopa peut donner des résultats faussement positifs pour les corps cétoniques. Cette réaction n'est pas modifiée par l'ébullition de l'échantillon d'urine.

Des faux négatifs sont également possibles avec l'utilisation de la méthode de la glucose oxydase pour la recherche d'une glycosurie.

De très rares cas de faux diagnostics de phéochromocytome chez des patients traités par lévodopa/carbidopa ont été rapportés.

Une surveillance étroite est nécessaire chez les patients présentant des antécédents d'hypotension orthostatique, en particulier au début du traitement. Un traitement pourrait être nécessaire en cas d'hypotension orthostatique symptomatique.

Une attention particulière doit être portée en cas d'administration concomitante de réserpine. Il est nécessaire de surveiller étroitement tout signe éventuel de synergie, d'antagonisme ainsi que tout effet indésirable inhabituel.

Troubles du contrôle de l’impulsion

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance régulière afin de déceler l’apparition éventuelle de troubles du contrôle de l’impulsion. Patients et personnel soignant doivent savoir que les symptômes comportementaux des troubles du contrôle de l’impulsion incluent des cas de jeu pathologique, d’augmentation de la libido et d’hypersexualité, d’achats et dépenses compulsifs et d’hyperphagie boulimique ou compulsive chez des patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou d’autres traitements dopaminergiques contenant de la lévodopa, y compris lévodopa/carbidopa. Un ajustement du traitement est recommandé si ces symptômes apparaissent.

Le syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD) est un trouble de l’addiction résultant en une utilisation excessive du produit observé chez certains patients traités par lévodopa/carbidopa. Aussi, avant l’instauration du traitement, les patients et les aidants doivent être avertis du risque potentiel de survenue de ce type de syndrome (voir également rubrique 4.8).

Excipient(s)

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé à libération prolongée, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante de LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée et des médicaments suivants :

Antihypertenseurs

Une hypotension orthostatique symptomatique a été observée lors de l’ajout de lévodopa associée à un inhibiteur de la décarboxylase à un traitement par certains antihypertenseurs.

Il peut être nécessaire d'ajuster la dose des antihypertenseurs pendant la phase de titration de LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée.

Antidépresseurs

Dans de rares cas, des effets indésirables, par exemple une hypotension artérielle ou des dyskinésies, ont été rapportés en cas d'administration concomitante de lévodopa/carbidopa et d'antidépresseurs tricycliques (voir rubrique 4.3 pour les patients traités par inhibiteurs non sélectifs de la MAO et inhibiteurs sélectifs de la MAO-A).

LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée peut être utilisé de manière concomitante uniquement avec la dose recommandée d'un inhibiteur sélectif de la MAO-B (par exemple, le chlorhydrate de sélégiline). Dans le cas contraire, le risque d'hypotension orthostatique peut être augmenté.

Anticholinergiques

Les médicaments anticholinergiques peuvent agir en synergie avec la lévodopa afin d’améliorer le tremblement. Leur emploi simultané peut cependant entraîner une aggravation des mouvements anormaux. Les médicaments anticholinergiques peuvent modifier l'action de la lévodopa en retardant l'absorption. Un ajustement de la dose de lévodopa peut s’avérer nécessaire.

Autres médicaments

Les neuroleptiques (à l'exception de la clozapine) peuvent diminuer l'effet thérapeutique de la lévodopa. Cette association n'est donc pas recommandée. Si nécessaire, il convient alors d'utiliser la dose la plus faible des deux médicaments. Les benzodiazépines et l'isoniazide peuvent diminuer l'effet thérapeutique de la lévodopa. L'effet positif de la lévodopa sur la maladie de Parkinson est altéré par la phénytoïne et la papavérine. Les patients prenant ces médicaments en association avec LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée doivent être surveillés attentivement en raison de la possibilité d'une moindre réponse au traitement.

L'administration concomitante de sélégiline et de LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée peut occasionner une hypotension orthostatique sévère (voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs de la COMT (tolcapone, entacapone)

L'administration concomitante d'inhibiteurs de la COMT (catéchol-O-méthyltransférase) et de LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée peut augmenter la biodisponibilité de la lévodopa. Un ajustement de la dose de lévodopa/carbidopa peut s'avérer nécessaire.

L’amantadine agit en synergie avec la lévodopa et peut en accentuer les effets indésirables. Un ajustement de la dose de LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée peut être nécessaire.

La métoclopramide accélère la vidange gastrique et peut augmenter la biodisponibilité de la lévodopa/carbidopa.

Les agents sympathomimétiques peuvent potentialiser les effets indésirables cardio-vasculaires de la lévodopa.

La prise concomitante de sulfate de fer et de lévodopa/carbidopa réduit la biodisponibilité de la lévodopa d'environ 50 %, très vraisemblablement en raison de la formation de chélate. De même, la biodisponibilité de la carbidopa est réduite d'environ 75 %. Les produits contenant du sulfate de fer et de la lévodopa/carbidopa doivent donc être administrés séparément à un intervalle de temps le plus long possible.

Comme la lévodopa entre en compétition avec certains acides aminés, son absorption peut être altérée chez certains patients suivant un régime alimentaire hyperprotidique.

Les effets de l’administration des antiacides et de la lévodopa/carbidopa sur la biodisponibilité de la lévodopa n'ont fait l'objet d'aucune étude.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données disponibles sur l'utilisation de LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée chez la femme enceinte sont insuffisantes. Les résultats des études chez l'animal ont mis en évidence une tératogénicité (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'embryon ou le fœtus humain reste inconnu.

LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que les bénéfices pour la mère soient plus importants que les risques potentiels encourus par le fœtus. Il est préférable de différer la prise de lévodopa après le premier trimestre de grossesse. Une surveillance prénatale est nécessaire dans les cas où il n'est pas possible de différer le début du traitement ou s'il n'existe aucune alternative. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable.

Allaitement

Des quantités significatives de lévodopa sont excrétées dans le lait maternel. Les femmes doivent éviter d'allaiter pendant le traitement par LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune donnée n’est disponible sur l'effet de ce médicament sur l'aptitude à conduire des véhicules. Ses effets indésirables, comme la somnolence et la sensation ébrieuse, peuvent modifier l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

Il faut recommander aux patients traités par la lévodopa qui signalent une somnolence et/ou des accès de sommeil d'apparition soudaine de ne pas conduire. Toute autre activité requérant une attention soutenue doit être évitée (par exemple la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines) car les patients s'exposent eux-mêmes et exposent les autres à un risque d'accident grave ou de décès.

Ceci est valable jusqu'à la disparition de ces épisodes récurrents ou de la somnolence (voir rubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

Dans les essais cliniques contrôlés réalisés chez des patients présentant des fluctuations motrices modérées à sévères, la lévodopa/carbidopa n'a induit aucun effet indésirable imputable à la forme pharmaceutique à libération prolongée de la substance active.

Les effets indésirables considérés comme étant au moins potentiellement liées au traitement sont répertoriés ci-dessous par classe de systèmes d’organes et fréquence absolue. La fréquence des effets indésirables est définie de la manière suivante : très fréquent (³ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare : leucopénie, anémie hémolytique et non hémolytique, thrombopénie.

Très rare : agranulocytose.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : anorexie.

Peu fréquent : perte ou prise de poids.

Affections psychiatriques

Fréquent : hallucinations, confusion mentale, sensation ébrieuse, cauchemars, somnolence, épuisement, insomnie, dépression, très rarement associée à des tentatives de suicide, euphorie, démence, épisodes psychotiques, hyperactivité.

Rare : agitation, peur, troubles de la pensée, désorientation, céphalées, augmentation de la libido, torpeur, convulsions.

Fréquence indéterminée : syndrome de dysrégulation dopaminergique.

La lévodopa/carbidopa a été associée à une somnolence et, à ce jour, dans de très rares cas, à une somnolence diurne intense et à un endormissement brutal.

Affections du système nerveux

Fréquent : dyskinésies (pendant l'utilisation de comprimés à libération prolongée de lévodopa/carbidopa, des dyskinésies ont été observées plus fréquemment qu'avec l'utilisation de formulations de lévodopa/carbidopa à libération immédiate), chorée, dystonie, troubles extrapyramidaux et troubles du mouvement.

Une bradykinésie (épisodes on-off) peut survenir quelques mois ou années après le début du traitement par la lévodopa, probablement liée à une progression de la maladie. Un ajustement de la posologie et de l'intervalle entre les prises peut être nécessaire.

Peu fréquent : ataxie, augmentation du tremblement des mains.

Rare : syndrome malin des neuroleptiques, paresthésies, chutes, troubles de la marche, trismus.

Affections oculaires

Rare : vision trouble, blépharospasme, activation d'un syndrome de Claude Bernard-Horner latent, diplopie, mydriase, crises oculogyres.

Le blépharospasme peut être un symptôme précoce de surdosage.

Affections cardiaques

Fréquent : palpitations, rythme cardiaque irrégulier.

Affections vasculaires

Fréquent : hypotension orthostatique, tendance aux évanouissements, syncopes.

Peu fréquent : hypertension artérielle.

Rare : phlébite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : enrouement, douleurs thoraciques.

Rare : dyspnée, profil de respiration anormale.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : nausées, vomissements, sécheresse buccale, goût amer dans la bouche.

Peu fréquent : constipation, diarrhée, sialorrhée, dysphagie, flatulence.

Rare : dyspepsie, douleurs digestives, coloration foncée de la salive, bruxisme, hoquet, hémorragie digestive, sensation de brûlure de la langue, ulcères duodénaux.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : œdème.

Rare : œdème angio-neurotique, urticaire, prurit, rougeur du visage, perte de cheveux, exanthème, sueurs abondantes, couleur foncée de la sueur, activation d'un mélanome malin (voir rubrique 4.3), purpura de Schoenlein-Henoch.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent : spasmes musculaires.

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : urines de couleur foncée.

Rare : rétention d'urine, incontinence urinaire, priapisme.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent : sensation de faiblesse, malaise, poussée érythémateuse.

Troubles du contrôle de l’impulsion

Des cas de jeu pathologique, d’augmentation de la libido et d’hypersexualité, d’achats et dépenses compulsifs, d’hyperphagie boulimique ou compulsive peuvent se manifester chez des patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou d’autres traitements dopaminergiques contenant de la lévodopa, y compris l’association lévodopa/carbidopa (voir rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).

Le syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD) est un trouble de l’addiction observé chez certains patients traités par lévodopa/carbidopa. Les patients touchés développent un attrait compulsif pour de fortes doses de médicaments dopaminergiques au-delà de celles nécessaires pour contrôler les symptômes moteurs liés à la maladie traitée, ce qui peut parfois provoquer des dyskinésies sévères (voir également rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le traitement du surdosage aigu à la lévodopa/carbidopa est généralement le même que celui d'un surdosage aigu à la lévodopa seule, bien que la pyridoxine ne permette pas d'atténuer l'effet de la lévodopa/carbidopa.

Le patient doit être placé sous surveillance ECG afin de déceler l'éventuelle survenue de troubles du rythme cardiaque. Si besoin, un traitement anti-arythmique approprié doit être administré.

La possibilité que le patient ait pu avoir pris d'autres médicaments que LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée doit être envisagée.

A ce jour, aucune expérience de la dialyse n’est disponible ; son utilité dans le traitement du surdosage n'est donc pas établie.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiparkinsoniens, Dopaminergiques, Dopa et dérivés, code ATC : N04BA02

LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP est une association de carbidopa, un inhibiteur de la décarboxylase des acides aminés aromatiques, et de lévodopa, précurseur métabolique de la dopamine, sous la forme d’un comprimé à libération prolongée sur une base polymérique destiné à être utilisé dans le traitement de la maladie de Parkinson.

Les comprimés à libération prolongée de lévodopa/carbidopa sont particulièrement utiles dans la réduction de la période « off » chez les patients précédemment traités par une association de lévodopa/inhibiteur de décarboxylase à libération immédiate présentant une dyskinésie et des fluctuations motrices.

Les patients atteints de la maladie de Parkinson ayant été traités par des préparations contenant de la lévodopa peuvent développer des fluctuations motrices, qui sont caractérisées par un effet d’épuisement (« wearing-off »), une dyskinésie à la dose maximale et une akinésie. La forme avancée des fluctuations motrices (phénomène « on-off ») est caractérisée par des fluctuations imprévisibles de la mobilité à l’immobilité. Bien que les causes des fluctuations motrices ne soient pas totalement claires, il a été montré qu’elles peuvent être réduites par des schémas thérapeutiques assurant une concentration plasmatique stable de lévodopa.

La lévodopa soulage les symptômes de la maladie de Parkinson en étant décarboxylée en dopamine dans le cerveau. La carbidopa, qui ne traverse pas la barrière hématoencéphalique, inhibe uniquement la décarboxylation extra-cérébrale de la lévodopa, rendant une quantité supérieure de lévodopa disponible pour le transport vers le cerveau et sa conversion en dopamine.

Par conséquent, il n’est normalement pas nécessaire d’administrer des doses élevées et fréquentes de lévodopa.

Les effets indésirables gastro-intestinaux et cardiovasculaires, en particulier ceux qui peuvent être attribués à la dopamine formée dans les tissus extra-cérébraux, sont totalement ou partiellement évités par l’administration de doses réduites.

Durant les essais cliniques, les patients avec fluctuations motrices ont présenté une période « off » plus courte avec la lévodopa et la carbidopa à libération prolongée comparativement à un comprimé à libération immédiate d’une association de lévodopa et de carbidopa. La réduction du temps « off » est plutôt faible (environ 10 %) et l’incidence de la dyskinésie a été légèrement augmentée après l’administration d’un comprimé à libération prolongée de lévodopa/carbidopa comparativement au traitement par un comprimé à libération immédiate de lévodopa/carbidopa.

Chez les patients sans fluctuations motrices, les comprimés à libération prolongée de lévodopa/carbidopa ont fourni, dans des circonstances contrôlées, le même avantage thérapeutique à des doses moins fréquentes que les comprimés à libération immédiate de lévodopa/carbidopa. Il n’a généralement pas été observé d’amélioration des autres symptômes de la maladie de Parkinson.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La pharmacocinétique de la lévodopa après l'administration de LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée a été étudiée chez des volontaires sains jeunes. Après l'administration de LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée, le pic du taux plasmatique de lévodopa a été atteint après 2 heures environ, contre 45 minutes pour des comprimés à libération immédiate contenant de la lévodopa et de la carbidopa.

Le pic de concentration plasmatique moyen de lévodopa a été diminué de 60 % avec l'utilisation de LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée par rapport aux comprimés à libération immédiate de lévodopa/carbidopa.

L'absorption in vivo de la lévodopa après l'administration de LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée a été continue pendant une période de 4 à 6 heures. Dans ces études, la concentration plasmatique de la lévodopa a fluctué entre des limites plus resserrées qu'avec les comprimés à libération immédiate de lévodopa/carbidopa.

La prise de nourriture, en particulier d'aliments riches en protéines, peut influencer l'absorption de la lévodopa.

Il convient donc de prendre les comprimés à libération prolongée 30 minutes avant un repas.

La prise concomitante de nourriture a entraîné une diminution de 50 % de l'ASC et une diminution de 40 % de la C_max de la carbidopa. Cette diminution du taux plasmatique de la carbidopa n'a aucune signification clinique.

Distribution

La lévodopa est administrée en association avec la carbidopa, un inhibiteur de la décarboxylase, qui augmente la biodisponibilité et diminue la clairance de la lévodopa. La clairance et le volume de répartition de la lévodopa est de 0,3 L/heure/kg et de 0,9 à 1,6 L/kg respectivement lorsqu'elle est administrée avec un inhibiteur de la décarboxylase. La liaison de la lévodopa aux protéines plasmatiques est négligeable. Il n'y a pas d'accumulation de lévodopa dans le plasma.

Métabolisme et élimination

La demi-vie d'élimination de la lévodopa est d'environ 1 à 2 heures. La lévodopa est complètement éliminée par métabolisme et les métabolites formés sont en majorité excrétés dans l'urine. Quatre voies métaboliques sont connues, celle de décarboxylase étant prédominante pour la lévodopa administrée sans inhibiteur d'enzyme. Lorsque la lévodopa est co-administrée avec la carbidopa, la décarboxylase est inhibée de telle sorte que le métabolisme via la catéchol-O-méthyltransférase (COMT) devient la voie métabolique dominante.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez l’animal, les études de pharmacologie clinique et de toxicité chronique, les études de mutagénèse et carcinogénèse n'ont pas mis en évidence de risque particulier pour l'Homme. Des anomalies viscérales et squelettiques ont été observées après l'administration de lévodopa et de l'association lévodopa/carbidopa dans les études de la toxicité de la reproduction réalisées chez la lapine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Acide fumarique, hypromellose, stéarylfumarate de sodium, silice colloïdale anhydre, jaune de quinoléine (E104).

Pelliculage :

Hypromellose, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), dioxyde de titane (E171), macrogol 6000.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.