Etude
Critère d’évaluation
Ondansetron %
Placebo %
Valeur p
S3A380
CR
68
39
0,001
S3GT09
CR
61
35
0,001
S3A381
CR
53
17
0,001
S3GT11
Pas de nausées
64
51
0,004
S3GT11
Pas de vomissements
60
47
0,004
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 10/06/2021
ONDANSETRON ACCORD 4 mg, solution injectable/pour perfusion en seringue préremplie
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Ondansétron (chlorhydrate d’ondansétron dihydraté)................................................................. 2 mg
Pour 1 mL de solution
Chaque seringue préremplie de 2 mL contient 4 mg d’ondansétron (sous forme de chlorhydrate d’ondansétron dihydraté).
Excipients à effet notoire : 1 mL de solution injectable/pour perfusion en seringue préremplie contient 3,60 mg de sodium sous forme de citrate de sodium, de chlorure de sodium et d’hydroxyde de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution injectable/pour perfusion en seringue préremplie
Solution transparente et incolore exempte de particules visibles.
pH : 3,30 à 4,00
Osmolalité : 270 mOsm/kg à 330 mOsm/kg
4.1. Indications thérapeutiques
Prise en charge des nausées et des vomissements induits par une chimiothérapie et une radiothérapie cytotoxiques, Prévention et traitement des nausées et vomissements postopératoires (NVPO).
Population pédiatrique :
Prise en charge des nausées et vomissements induits par une chimiothérapie chez les enfants âgés de 6 mois et plus.
Prévention et traitement des nausées et vomissements postopératoires chez les enfants âgés de 1 mois et plus.
4.2. Posologie et mode d'administration
Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie et la radiothérapie
Adultes
Le potentiel émétisant du traitement anticancéreux varie en fonction des doses et des associations contenues dans les protocoles de chimiothérapie et de radiothérapie administrés. La voie d’administration et la posologie d’ondansétron doivent être flexible dans la fourchette de 8 à 32 mg par jour et sélectionnées de la manière indiquée ci-après.
Chimiothérapie et radiothérapie émétisantes
L’ondansétron peut être administré par voie rectale, orale (comprimés ou sirop), intraveineuse ou intramusculaire.
Pour la plupart des patients recevant une chimiothérapie ou une radiothérapie émétisante, une dose de 8 mg d’ondansétron doit être administrée en injection intraveineuse lente (en au moins 30 secondes) ou en injection intramusculaire, immédiatement avant le traitement, suivie d'une dose de 8 mg administrée par voie orale toutes les douze heures.
Afin de protéger contre des nausées et vomissements retardés ou prolongés après les premières 24 heures, un traitement oral ou rectal par ondansétron doit être poursuivi jusqu’à 5 jours après un cycle de traitement.
Chimiothérapie hautement émétisante
Il ne faut pas administrer de dose unique supérieure à 16 mg compte tenu du risque d’allongement de l’intervalle QT proportionnel à la dose (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).
Pour les patients recevant une chimiothérapie hautement émétisante, par ex. du cisplatine à dose élevée, l’ondansétron peut être administré par voie orale, rectale, intraveineuse ou intramusculaire. L’ondansétron s'est montré également efficace dans les schémas posologiques suivants pendant les premières 24 heures de chimiothérapie :
· Une dose unique de 8 mg administrée en injection intraveineuse lente (sur 30 secondes minimum) ou en injection intramusculaire immédiatement avant la chimiothérapie.
· Une dose de 8 mg administrée par injection intraveineuse lente (sur 30 secondes minimum) ou par injection intramusculaire immédiatement avant la chimiothérapie, suivie de deux autres injections intraveineuses (sur 30 secondes minimum) ou de doses intramusculaires de 8 mg espacées de quatre heures, ou d’une perfusion constante de 1 mg/heure pendant une durée pouvant aller jusqu’à 24 heures.
· Une dose intraveineuse initiale maximale de 16 mg diluée dans 50 à 100 mL de solution saline ou d’une autre solution de perfusion compatible (voir rubrique 6.6) et perfusée sur 15 minutes minimum, immédiatement avant la chimiothérapie. La dose initiale d’ondansétron peut être suivie de deux doses intraveineuses supplémentaires de 8 mg d’ondansétron (administrées sur 30 secondes minimum) ou de deux doses intramusculaires supplémentaires espacées de quatre heures.
Le choix du schéma posologique doit être déterminé par la sévérité du problème émétisant. L’efficacité de l’ondansétron dans une chimiothérapie hautement émétisante peut être potentialisée par l’addition d’une dose intraveineuse unique de 20 mg de phosphate sodique de dexaméthasone administrée avant la chimiothérapie.
Population pédiatrique
NVIC chez les enfants âgés de 6 mois et plus et les adolescents
La posologie en cas de nausées et vomissements induits par la chimiothérapie peut être calculée en fonction de la surface corporelle (BSA) ou du poids - voir ci-dessous. Dans les études cliniques menées dans la population pédiatrique, l’ondansétron a été administré en perfusion intraveineuse, dilué dans 25 à 50 mL de solution saline ou d’une autre solution de perfusion compatible, et perfusé sur une période minimale de 15 minutes.
La posologie basée sur le poids donne lieu à des doses journalières totales plus élevées comparé à la posologie basée sur la surface corporelle - voir rubriques 4.4 et 5.1.
L’ondansétron doit être dilué dans du dextrose à 5 % ou du chlorure de sodium à 0,9 % ou une autre solution de perfusion compatible (voir rubrique 6.6) et être perfusé par voie intraveineuse sur une période minimale de 15 minutes.
Il n’y a aucune donnée tirée d’études cliniques contrôlées sur l’utilisation d’ONDANSETRON ACCORD dans la prévention des NVIC retardés ou prolongés. Il n’y a aucune donnée tirée d’études cliniques contrôlées sur l’utilisation d’ONDANSETRON ACCORD dans la prévention des nausées et vomissements induits par la radiothérapie chez l’enfant.
Dose calculée à partir de la surface corporelle (Body Surface Area BSA)
L’ondansétron doit être administré immédiatement avant une chimiothérapie en une dose intraveineuse unique de 5 mg/m2. La dose intraveineuse unique ne doit pas dépasser 8 mg.
L’administration orale peut commencer douze heures plus tard et peut être poursuivie pendant un maximum de 5 jours (Tableau 1).
La dose totale sur une période de 24 heures (administrée en doses fractionnées) ne doit pas dépasser la dose adulte de 32 mg.
Tableau 1 : Posologie basée sur la surface corporelle pour la chimiothérapie - Enfants âgés de 6 mois et plus et adolescents
|
Surface Corporelle |
Jour 1(a,b) |
Jour 2-6(b) |
|
< 0,6 m2 |
5 mg/m2 IV plus 2 mg en sirop après 12 heures |
2 mg en sirop toutes les 12 heures |
|
≥ 0,6 m2 à ≤ 1,2 m2 |
5 mg/m2 IV plus 4 mg en sirop après 12 heures |
4 mg en sirop ou comprimé toutes les 12 heures |
|
> 1,2 m2 |
5 mg/m2 ou 8 mg IV plus 8 mg en sirop ou en comprimé après 12 heures |
8 mg en sirop ou comprimé toutes les 12 heures |
a La dose intraveineuse ne doit pas dépasser 8 mg.
b La dose totale sur une période de 24 heures (administrée en doses fractionnées) ne doit pas dépasser la dose adulte de 32 mg.
Veuillez noter : Toutes les formes pharmaceutiques peuvent ne pas être disponibles.
Posologie basée sur le poids corporel:
La posologie basée sur le poids donne lieu à des doses journalières totales plus élevées comparé à la posologie basée sur la surface corporelle (voir rubriques 4.4 et 5.1).
L’ondansétron doit être administré immédiatement avant une chimiothérapie en une dose intraveineuse unique de 0,15 mg/kg. La dose intraveineuse unique ne doit pas dépasser 8 mg.
Deux doses intraveineuses supplémentaires peuvent être administrées à intervalles de 4 heures. L’administration orale peut commencer 12 heures plus tard et peut être poursuivie pendant un maximum de 5 jours. (Tableau 2).
La dose totale sur une période de 24 heures (administrée en doses fractionnées) ne doit pas dépasser la dose adulte de 32 mg.
Tableau 2 : Posologie basée sur le poids pour la chimiothérapie - Enfants âgés de 6 mois et plus et adolescents
|
Poids |
Jour 1(a,b) |
Jours 2-6(b) |
|
≤10 kg |
Jusqu’à 3 doses de 0,15 mg/kg IV toutes les 4 heures |
2 mg en sirop toutes les 12 heures |
|
> 10 kg |
Jusqu’à 3 doses de 0,15 mg/kg IV toutes les 4 heures |
4 mg en sirop ou comprimé toutes les 12 heures |
a La dose intraveineuse ne doit pas dépasser 8 mg.
b La dose totale sur une période de 24 heures (administrée en doses fractionnées) ne doit pas dépasser la dose adulte de 32 mg.
Veuillez noter : Toutes les formes pharmaceutiques peuvent ne pas être disponibles.
Sujets âgés :
Chez les patients âgés de 65 à 74 ans, le schéma posologique pour les adultes peut être suivi. Toutes les doses intraveineuses doivent être diluées dans 50 à 100 mL de solution saline ou d’une autre solution de perfusion compatible (voir rubrique 6.6) et perfusées sur 15 minutes.
Chez les patients âgés de 75 ans et plus, la dose intraveineuse initiale d’ondansétron ne doit pas dépasser 8 mg. Toutes les doses intraveineuses doivent être diluées dans 50 à 100 mL de solution saline ou d’une autre solution de perfusion compatible (voir rubrique 6.6) et perfusées sur 15 minutes.
La dose initiale de 8 mg peut être suivie de deux doses intraveineuses supplémentaires de 8 mg, perfusées sur 15 minutes et administrées à intervalles minimum de quatre heures (voir rubrique 5.2).
Nausées et vomissements post-opératoires (NVOP)
Adultes
Pour la prévention des NVPO : L’ondansétron peut être administré par voie orale ou par injection intraveineuse ou intramusculaire.
ONDANSETRON ACCORD peut être administré par injection intramusculaire ou intraveineuse lente d’une dose unique de 4 mg au moment de l’induction de l’anesthésie.
Pour le traitement des NVPO avérés : Une dose unique de 4 mg administrée par injection intraveineuse lente ou intramusculaire est recommandée.
Population pédiatrique
Nausées et vomissements post-opératoires chez les enfants à partir de 1 mois et les adolescents
Pour la prévention des nausées et vomissements post-opératoires chez les enfants ayant subi une intervention chirurgicale sous anesthésie générale, une dose unique d’ondansétron peut être administrée par injection intraveineuse lente (pendant au moins 30 secondes) à la dose de 0,1 mg/kg jusqu’à un maximum de 4 mg, que ce soit avant, pendant ou après l’induction de l’anesthésie.
Pour le traitement des nausées et vomissements post-opératoires chez les enfants ayant subi une intervention chirurgicale sous anesthésie générale, une dose unique d’ondansétron peut être administrée par injection intraveineuse lente (pendant au moins 30 secondes) à la dose de 0,1 mg/kg jusqu’à un maximum de 4 mg.
Il n’existe pas de données sur l’utilisation d’ondansétron dans le traitement des nausées et vomissements post-opératoires chez les enfants de moins de 2 ans.
Population âgée
Les données sur l’utilisation d’ondansétron pour la prévention et le traitement des nausées et vomissements post-opératoires chez le sujet âgé sont limitées ; toutefois, l’ondansétron est bien toléré chez les patients de plus de 65 ans qui reçoivent une chimiothérapie.
Patients présentant une insuffisance rénale :
Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie journalière, la fréquence d’administration ou la voie d’administration chez ces patients.
Patients présentant une insuffisance hépatique :
La clairance de l’ondansétron est significativement réduite et la demi-vie sérique significativement prolongée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Chez ces patients, une dose quotidienne totale de 8 mg ne doit pas être dépassée.
Patients métaboliseurs lents de la spartéine / débrisoquine :
La demi-vie d’élimination de l’ondansétron n’est pas modifiée chez les sujets classés comme étant des métaboliseurs lents de la spartéine et de la débrisoquine. En conséquence, chez ces patients, l’administration répétée donnera lieu à des taux d’exposition au médicament qui ne diffèrent pas de ceux constatés dans la population générale. Aucune modification de la posologie quotidienne ou de la fréquence d’administration n'est nécessaire.
Mode d’administration
Administration par injection intraveineuse ou par injection intramusculaire, ou par perfusion intraveineuse après dilution.
Pour des instructions sur la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.
Les cliniciens qui prévoient d’utiliser l’ondansétron dans la prévention des nausées et vomissements retardés liés à la chimiothérapie ou à la radiothérapie chez des adultes, des adolescents ou des enfants, doivent prendre en considération les pratiques en vigueur et les directives appropriées.
· Utilisation concomitante avec l’apomorphine (voir rubrique 4.5).
· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Les événements respiratoires, pouvant constituer des signes précurseurs de réactions d’hypersensibilité, doivent être traités de façon symptomatique et les cliniciens doivent y porter une attention particulière.
L'ondansétron prolonge l'intervalle QT de façon dose-dépendante (voir rubrique 5.1). De plus, des cas de torsade de pointes ont été rapportés après commercialisation chez des patients traités par ondansétron. L'utilisation de l'ondansétron doit être évitée chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital. L'ondansétron doit être administré avec prudence chez les patients qui ont ou sont susceptibles de développer un allongement de l’intervalle QTc, notamment les patients présentant des anomalies électrolytiques, une insuffisance cardiaque congestive, des bradyarythmies ou les patients prenant d'autres médicaments entraînant un allongement de l’intervalle QT ou des anomalies électrolytiques.
L'hypokaliémie et l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant d’administrer l’ondansétron.
Des cas de syndrome sérotoninergique (avec troubles de la conscience, dysautonomie et troubles neuromusculaires) ont été rapportés après commercialisation suite à l'utilisation concomitante d'ondansétron et d'autres médicaments sérotoninergiques (y compris les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa)). Si un traitement concomitant par ondansétron avec d’autres médicaments sérotoninergiques est cliniquement justifié, une surveillance appropriée du patient est recommandée.
Comme l’ondansétron est réputé pour augmenter le temps de transit colique, les patients présentant des signes d’occlusion intestinale subaiguë doivent être surveillés après administration d’ondansétron.
Chez des patients subissant une chirurgie adénotonsillaire, la prévention des nausées et des vomissements par administration d’ondansétron peut masquer un saignement occulte. En conséquence, ces patients doivent être surveillés attentivement après l’administration d’ondansétron.
Ce médicament contient 3,60 mg de sodium par mL de solution injectable. Cela équivaut à 0,18 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
Population pédiatrique
Les patients pédiatriques recevant de l’ondansétron avec des agents de chimiothérapie hépatotoxiques doivent être étroitement surveillés par rapport au risque d’anomalie fonctionnelle hépatique.
Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie
En calculant la dose en mg/kg et lors de l’administration de 3 doses à intervalles de 4 heures, la dose quotidienne totale sera plus élevée que lors de l’administration d’une dose unique de 5 mg/m² suivie d’une dose orale. L’efficacité comparative de ces deux schémas posologiques distincts n’a pas été étudiée lors d’études cliniques. Une comparaison inter-essais indique une efficacité similaire pour les deux schémas posologiques (voir rubrique 5.1).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Il n’a pas été démontré que l’ondansétron induit ou inhibe le métabolisme d’autres médicaments couramment administrés de façon concomitante avec celui-ci. Certaines études spécifiques ont montré qu’il n’y a pas d’interactions pharmacocinétiques lorsque l’ondansétron est administré avec de l’alcool, du témazépam, du furosémide, de l’alfentanil, du tramadol, de la morphine, de la lidocaïne, du thiopental ou du propofol.
L’ondansétron est métabolisé par plusieurs enzymes du cytochrome P450 hépatique : CYP3A4, CYP2D6 et CYP1A2. En raison de la quantité d’enzymes métaboliques capables de métaboliser l’ondansétron, l’inhibition enzymatique ou la réduction de l’activité d’une enzyme (par ex. déficience génétique du CYP2D6) est normalement compensée par d’autres enzymes et ne devrait pas entraîner de modification significative au niveau de la clairance totale de l’ondansétron ou de la posologie requise.
La prudence s’impose lorsque l’ondansétron est administré de façon concomitante avec des médicaments qui prolongent l’intervalle QT et/ou entraînent des anomalies électrolytiques (voir rubrique 4.4).
Médicaments sérotoninergiques (p.ex. ISRS et IRSNa)
Des cas de syndrome sérotoninergique (avec troubles de la conscience, dysautonomie et troubles neuromusculaires) ont été rapportés après commercialisation suite à l'utilisation concomitante d'ondansétron et d'autres médicaments sérotoninergiques (y compris les ISRS et les IRSNa) (voir rubrique 4.4).
Apomorphine
Sur la base de rapports faisant état d’une hypotension profonde et d’une perte de conscience lorsque l’ondansétron a été administré avec du chlorhydrate d’apomorphine, l’utilisation concomitante avec l’apomorphine est contre-indiquée.
Phénytoïne, carbamazépine et rifampicine
Chez les patients traités par des inducteurs puissants du CYP3A4 (c.-à-d. la phénytoïne, la carbamazépine et la rifampicine), la clairance d’une dose orale d’ondansétron était augmentée et les concentrations sanguines d’ondansétron étaient réduites.
Tramadol
Les données tirées de petites études indiquent que l’ondansétron est susceptible de réduire l’effet analgésique du tramadol.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent envisager d’utiliser une méthode de contraception.
Grossesse
D'après les études épidémiologiques chez l’être humain, on soupçonne que l’ondansétron est susceptible d’entraîner des malformations orofaciales lorsqu’il est administré au cours du premier trimestre de la grossesse.
Dans une étude de cohortes comprenant 1,8 million de grossesses, l’administration de l’ondansétron au cours du premier trimestre a été associée à un risque accru de fissure labiopalatine (3 cas supplémentaires pour 10 000 femmes traitées ; risque relatif ajusté : 1,24 (IC à 95 % : 1,03 - 1,48)).
Les études épidémiologiques disponibles sur les malformations cardiaques montrent des résultats contradictoires.
Les études menées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects en termes de toxicité pour la reproduction.
L’ondansétron ne doit pas être administré pendant le premier trimestre de la grossesse.
Des tests ont montré que l’ondansétron est excrété dans le lait des animaux qui allaitent. Il faut donc recommander aux mères traitées par ondansétron de ne pas allaiter leurs enfants.
Fertilité
Aucune information sur les effets de l’ondansétron sur la fertilité des humains n’est disponible.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe-organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Les évènements très fréquents, fréquents et peu fréquents ont généralement été déterminés à partir des données des études cliniques. L’incidence dans le bras placebo a été prise en compte. Les évènements rares et très rares ont généralement été déterminés à partir des données spontanées post-commercialisation.
Les fréquences ci-dessous ont été estimées sur la base des recommandations posologiques standard d’ondansétron.
Les profils d’effets indésirables chez les enfants et les adolescents étaient comparables à ceux constatés chez les adultes.
Affections du système immunitaire
Rare : réactions d’hypersensibilité immédiates quelquefois sévères, incluant des réactions anaphylactiques.
Affections du système nerveux
Très fréquent : céphalées.
Peu fréquent : convulsions, troubles des mouvements (y compris des réactions extrapyramidales telles que des réactions dystoniques, des crises oculogyres et des dyskinésies)(1).
Rare : vertiges principalement au cours des injections IV rapides.
Affections oculaires
Rare : troubles visuels transitoires (par exemple, vision trouble) principalement au cours des injections IV.
Très rare : cécité transitoire principalement lors de l’administration intraveineuse(2).
Affections cardiaques
Peu fréquent : arythmies, douleurs thoraciques avec ou sans décalage du segment ST, bradycardie.
Rare : allongement de l’intervalle QTc (incluant des torsades de pointes).
Affections vasculaires
Fréquent : bouffées de chaleur ou flush.
Peu fréquent : hypotension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent : hoquets.
Affections gastro-intestinales
Fréquent : constipation.
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent : élévations asymptomatiques des tests fonctionnels hépatiques(3).
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent : réactions localisées au point d’injection IV.
(1) : Observé sans preuve définitive de séquelles cliniques persistantes.
(2) : La majorité des cas de cécité qui ont été signalés se sont résolus dans les 20 minutes. La plupart des patients avaient reçu une chimiothérapie comprenant du cisplatine. Quelques cas de cécité transitoire ont été déclarés comme étant d’origine corticale.
(3) : Ces évènements ont été observés fréquemment chez les patients recevant une chimiothérapie avec du cisplatine.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Signes et symptômes
Peu d’informations concernant le surdosage d’ondansétron sont disponibles. Dans la majorité des cas, les symptômes étaient semblables à ceux déjà rapportés chez les patients recevant les doses recommandées (voir rubrique 4.8). Les symptômes rapportées comprennent troubles visuels, constipation sévère, hypotension et épisode vasovagal avec bloc AV transitoire du deuxième degré.
L'ondansétron prolonge l'intervalle QT de façon dose-dépendante. Un contrôle de l'ECG est recommandé en cas de surdosage.
Population pédiatrique
Des cas compatibles avec un syndrome sérotoninergique ont été rapportés dans la population pédiatrique, suite à un surdosage accidentel en ondansétron par voie orale (ingestion estimée supérieure à 4 mg/kg) chez des nourrissons et des enfants âgés de 12 mois à 2 ans.
Traitement
Il n’existe pas d’antidote spécifique de l’ondansétron. Par conséquent, en cas de surdosage, seule une thérapeutique symptomatique appropriée sera instaurée.
Toute prise en charge complémentaire doit être définie en fonction de l’état clinique ou des recommandations des centres antipoison, lorsqu'elles sont disponibles.
L’ipécacuanha n’est pas indiqué pour le traitement d’un surdosage par ondansétron étant donné que les patients ne réagiront vraisemblablement pas à cette substance en raison de l’action antiémétique de l’ondansétron.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action
L’ondansétron est un puissant antagoniste hautement sélectif des récepteurs 5HT3. Son mode d’action précis dans le contrôle des nausées et des vomissements n'est pas connu. Les agents de chimiothérapie et la radiothérapie peuvent entraîner une libération de 5HT dans l’intestin grêle, initiant ainsi un réflexe de vomissement via l’activation des afférences vagales par le biais des récepteurs 5HT3. L’ondansétron bloque l’initiation de ce réflexe. L’activation des afférences vagales peut également entraîner une libération de 5HT dans l'area postrema, située sur le plancher du quatrième ventricule, ce qui peut également induire des vomissements par le biais d’un mécanisme central. Ainsi, l’effet de l’ondansétron dans la prise en charge des nausées et des vomissements induits par une chimiothérapie et une radiothérapie cytotoxiques est probablement imputable à l’antagonisme des récepteurs 5HT3 sur les neurones situés dans le système nerveux central et le système nerveux périphérique.
Les mécanismes d’action dans les nausées et les vomissements postopératoires ne sont pas connus, mais il est possible qu’il y ait des correspondances avec ceux impliqués dans les nausées et vomissements induits par les traitements cytotoxiques.
L’ondansétron n’altère pas les concentrations plasmatiques de prolactine.
Le rôle de l’ondansétron dans les vomissements induits par les opioïdes n'est pas encore établi.
Allongement de l'intervalle QT
Une étude croisée randomisée en double aveugle, contrôlée versus contrôle positif (moxifloxacine) et versus placebo, a évalué l'effet de l'ondansétron sur l'intervalle QTc chez 58 adultes sains, de sexe féminin et masculin. Des doses d'ondansétron de 8 mg et 32 mg, administrées par voie intraveineuse sur 15 minutes ont été utilisées. A la plus forte dose testée de 32 mg, la différence moyenne maximale du QTcF [limite supérieure de l'IC à 90 %] observée par rapport au placebo était de 19,6 [21,5] msec après ajustement par rapport aux valeurs initiales. A la plus faible dose testée de 8 mg, la différence moyenne maximale du QTcF [limite supérieure de l'IC à 90 %] observée par rapport au placebo était de 5,8 [7,8] msec après ajustement par rapport aux valeurs initiales.
Dans cette étude, aucune mesure de QTcF supérieure à 480 msec, ni d’allongement de l’intervalle QTcF supérieur à 60 msec n'ont été observés. Les mesures électrocardiographiques des intervalles PR ou QRS n’ont pas été modifiées de manière significative au cours de l’étude.
Population pédiatrique
Nausées et vomissements induits par les traitements cytotoxiques
Un essai randomisé en double-aveugle avec contrôle placebo (S3AB4003) chez 438 patients âgés de 1 à 17 ans a démontré un contrôle complet des épisodes émétiques chez :
73 % des patients lorsque l’ondansétron était administré par voie intraveineuse à une dose de 5 mg/m² associé à 2-4 mg de dexamethasone par voie orale,
71 % des patients lorsque l’ondansétron était administré en sirop à une dose de 8 mg + 2-4 mg de dexamethasone par voie orale les jours de chimiothérapie.
Après chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg d’ondansétron sirop deux fois par jour pendant 2 jours.
Aucune différence dans l’incidence globale ou dans la nature des effets indésirables n’a été observée entre les deux groupes de traitement.
L’efficacité de l’ondansétron chez 75 enfants âgés de 6 à 48 mois a été étudiée dans un essai ouvert, non-comparatif, à un seul bras (S3A40320). Tous les enfants ont reçu trois doses d’ondansétron de 0,15 mg/kg par voie IV, administrées 30 minutes avant le début de la chimiothérapie puis 4 et 8 heures après la première dose. Le contrôle complet des épisodes émétiques a été atteint chez 56 % des patients.
Une autre étude en ouvert, non-comparative, à un seul bras (S3A239) a étudié l’efficacité d’une dose d’ondansétron par voie IV de 0,15 mg/kg suivie de deux doses d’ondansétron par voie orale de 4 mg chez des enfants âgés de moins de 12 ans et 8 mg chez les enfants âgés de 12 ans ou plus (nombre total des enfants inclus n = 28). Le contrôle complet des épisodes émétiques a été atteint chez 42 % des patients.
Nausées et vomissements post-opératoires
L’efficacité de l’ondansétron pris en dose unique dans la prévention des nausées et vomissements post-opératoires a été évaluée dans un essai randomisé en double-aveugle versus placebo chez 670 patients âgés de 1 à 24 mois (âge après conception ≥ 44 semaines, poids ≥ 3 kg). Les sujets inclus devaient subir une intervention chirurgicale programmée, sous anesthésie générale et avaient un statut ASA ≤ III. Une dose unique d’ondansétron de 0,1 mg/kg a été administrée dans les cinq minutes suivant l’induction de l’anesthésie. La proportion de sujets ayant eu au moins un épisode émétique pendant les 24 heures d’évaluation (ITT) était supérieure pour les patients ayant reçu le placebo que pour ceux ayant reçu de l’ondansétron (28 % vs. 11 %, p < 0,0001).
Quatre études menées en double-aveugle versus placebo ont été effectuées chez 1 469 patients masculins et féminins (âgés de 2 à 12 ans) subissant une anesthésie générale. Les patients ont été randomisés afin de recevoir une dose IV unique d’ondansétron (0,1 mg/kg pour les patients pédiatriques pesant 40 kg ou moins, 4 mg pour les patients pédiatriques pesant plus de 40 kg ; nombre de patients = 735) ou le placebo (nombre de patients = 734). Le traitement à l’étude a été administré sur une durée d’au moins 30 secondes, immédiatement avant ou après l’induction de l’anesthésie. L’ondansétron a été significativement plus efficace que le placebo dans la prévention des nausées et vomissements. Les résultats de ces études sont résumés dans le tableau 3.
Tableau 2 : Prévention et traitement des nausées et vomissements post-opératoires chez des patients pédiatriques - Réponse au traitement sur 24 heures
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Etude |
Critère d’évaluation |
Ondansetron % |
Placebo % |
Valeur p |
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S3A380 |
CR |
68 |
39 |
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S3GT09 |
CR |
61 |
35 |
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S3A381 |
CR |
53 |
17 |
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S3GT11 |
Pas de nausées |
64 |
51 |
0,004 |
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S3GT11 |
Pas de vomissements |
60 |
47 |
0,004 |
CR = pas d’épisodes émétiques, de traitement de secours ou sortie d’étude.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration orale, l’ondansétron est passivement et entièrement absorbé à partir des voies gastro-intestinales et il subit un métabolisme de premier passage. Des concentrations plasmatiques maximales d’environ 30 ng/mL sont atteintes 1,5 heure environ après l’administration d’une dose de 8 mg. Pour les doses supérieures à 8 mg, l’augmentation de l’exposition systémique à l’ondansétron avec la dose est plus que proportionnelle ; cela peut refléter une réduction du métabolisme de premier passage aux doses orales plus élevées. La biodisponibilité moyenne chez des sujets du sexe masculin en bonne santé, suite à l’administration orale d’un unique comprimé de 8 mg, est d’environ 55 à 60 %. Après une administration orale, la biodisponibilité est légèrement potentialisée par la présence de nourriture mais elle n’est pas affectée par les antiacides.
Après administration d’ondansétron sous forme de suppositoire, les concentrations plasmatiques d'ondansétron deviennent décelables entre 15 et 60 minutes après l’administration. Les concentrations augmentent d’une manière particulièrement linéaire, jusqu’à atteindre des concentrations maximales de 20 à 30 ng/mL, normalement 6 heures après l’administration. Les concentrations plasmatiques diminuent ensuite, mais plus lentement que ce qui avait été observé après une administration orale, en raison de l’absorption en continu de l’ondansétron.
Les études menées chez des volontaires sains âgés ont mis en évidence des augmentations légères, mais non cliniquement significatives, liées à l’âge, tant au niveau de la biodisponibilité orale (65 %) que de la demi-vie (cinq heures) de l’ondansétron.
Une perfusion intraveineuse de 4 mg d’ondansétron administrée en 5 minutes donne lieu à des concentrations plasmatiques d’environ 65 ng/mL. Après administration intramusculaire d’ondansétron, des concentrations plasmatiques maximales d’environ 25 mg/mL sont atteintes dans les 10 minutes suivant l’injection.
Distribution
La distribution de l’ondansétron est comparable après administration orale, intramusculaire (IM) et intraveineuse (IV) chez l’adulte, avec une demi-vie terminale d’environ 3 heures et un volume de distribution à l’état d’équilibre d’environ 140 L. Une exposition systémique équivalente est obtenue après administration intramusculaire et intraveineuse d’ondansétron.
L’ondansétron ne se lie pas fortement aux protéines (70 à 76 %).
La biodisponibilité absolue de l’ondansétron administré en suppositoire est d’environ 60 % et elle est la même chez les hommes et chez les femmes.
Biotransformation
L'ondansétron est éliminé de la circulation systémique essentiellement par le métabolisme hépatique via plusieurs voies enzymatiques. L’absence de l’enzyme CYP2D6 (polymorphisme de la débrisoquine) n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de l’ondansétron.
Élimination
Moins de 5 % de la dose absorbée est excrétée sous forme inchangée dans les urines. La demi-vie terminale est d’environ 3 heures.
Les propriétés pharmacocinétiques de l’ondansétron sont inchangées lors d’administrations répétées.
La demi-vie de la phase d’élimination après administration d’un suppositoire est déterminée par la vitesse de l’absorption de l’ondansétron, pas par la clairance systémique, et elle est d’environ 6 heures. Les femmes présentent une légère augmentation, non cliniquement significative, de la demi-vie par rapport aux hommes.
Populations particulières de patients
Sexe
Des différences entre les sexes ont été mises en évidence au niveau de l’élimination de l’ondansétron ; les femmes ayant présenté une vitesse et un degré d’absorption plus importants suite à l'administration d’une dose orale et une diminution de la clairance systémique et du volume de distribution (ajusté en fonction du poids).
Enfants et adolescents (âgés de 1 mois à 17 ans)
Chez des patients pédiatriques âgés de 1 à 4 mois (n=19) subissant une intervention chirurgicale, la clairance normalisée en fonction du poids était environ 30 % plus lente que chez des patients âgés de 5 à 24 mois (n=22), mais elle était comparable à celle de patients âgés de 3 à 12 ans. La demi-vie moyenne dans la population de patients âgés de 1 à 4 mois a été rapportée comme étant de 6,7 heures, comparé à 2,9 heures pour les patients âgés de 5 à 24 mois et les patients âgés de 3 à 12 ans. Les différences constatées au niveau des paramètres pharmacocinétiques dans la population de patients âgés de 1 à 4 mois peuvent s’expliquer en partie par le pourcentage plus élevé d’eau corporelle totale chez les nouveau-nés et les nourrissons et par un volume de distribution plus important pour les médicaments hydrosolubles tels que l’ondansétron.
Chez des patients pédiatriques âgés de 3 à 12 ans subissant une chirurgie élective sous anesthésie générale, les valeurs absolues pour la clairance et le volume de distribution de l’ondansétron ont été réduites par comparaison aux valeurs constatées chez des patients adultes. Les deux paramètres ont augmenté de façon linéaire en fonction du poids et dès l’âge de 12 ans, les valeurs se rapprochaient de celles de jeunes adultes. Lorsque les valeurs de la clairance et du volume de distribution étaient normalisées en fonction du poids corporel, les valeurs de ces paramètres étaient comparables entre les populations des différents groupes d’âge. Le recours à une posologie basée sur le poids permet de compenser les changements liés à l’âge et il est efficace pour normaliser l’exposition systémique chez les patients pédiatriques.
Une analyse pharmacocinétique de population a été effectuée sur 428 sujets (patients cancéreux, patients subissant une intervention chirurgicale et volontaires sains) âgés de 1 mois à 44 ans, suite à l’administration intraveineuse d’ondansétron. Sur la base de cette analyse, l’exposition systémique (ASC) de l’ondansétron après administration orale ou IV chez des enfants ou des adolescents était comparable à celle observée chez l’adulte, à l’exception des nourrissons âgés de 1 à 4 mois. Le volume était lié à l’âge et il était plus faible chez les adultes que chez les nourrissons et les enfants. La clairance était liée au poids mais pas à l'âge, à l’exception des nourrissons âgés de 1 à 4 mois. Il est difficile de conclure s’il y a eu une réduction supplémentaire de la clairance liée à l’âge chez les nourrissons âgés de 1 à 4 mois, ou s’il s’agissait simplement d’une variabilité inhérente due au faible nombre de sujets étudié dans ce groupe d’âge. Puisque les patients âgés de moins de 6 mois ne recevront qu’une seule dose dans les NVPO, il est peu probable qu’une diminution de la clairance soit pertinente sur le plan clinique.
Personnes âgées
Des études de phase I menées chez les sujets âgés sains ont montré une légère diminution de la clairance et une augmentation de la demi-vie de l’ondansétron liées à l'âge. Cependant, en raison de la grande variabilité interindividuelle, il a été constaté des chevauchements importants entre les paramètres pharmacocinétiques des sujets jeunes (< 65 ans) et des sujets âgés (≥ 65 ans).
De manière générale, aucune différence n'a été observée en termes de sécurité ou d'efficacité chez les sujets âgés de moins de 65 ans et les sujets âgés de 65 ans et plus atteints de cancer et inclus dans des essais cliniques portant sur la prévention et le traitement des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie cytotoxique pour soutenir une posologie différente chez les personnes âgées de 65 ans et plus.
Cependant, en se basant sur des modélisations plus récentes des concentrations plasmatiques et des réponses en fonction de l’exposition à l'ondansétron, un effet plus important sur l’allongement de l’intervalle QTcF est attendu chez les patients ≥ 75 ans comparativement aux patients de moins de 65 ans. Les informations concernant les posologies de l’ondansétron administré par voie intraveineuse chez les patients âgés de 65 à 74 ans et chez les patients ≥ 75 ans sont détaillées dans la rubrique 4.2.
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine 15-60 mL/min), la clairance systémique et le volume de distribution sont réduits suite à une administration IV d’ondansétron, ce qui entraîne une augmentation légère, mais non cliniquement significative, de la demi-vie d’élimination (5,4 heures). Une étude menée chez des patients atteints d’insuffisance rénale sévère qui nécessitaient des séances régulières d’hémodialyse (étudiés entre les dialyses) a montré que la pharmacocinétique de l’ondansétron était essentiellement inchangée après une administration intraveineuse.
Insuffisance hépatique
Après une administration orale, intraveineuse ou intramusculaire chez des patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère, la clairance systémique de l’ondansétron est sensiblement réduite, avec des demi-vies d’élimination prolongées (15-32 heures) et une biodisponibilité orale approchant les 100 % en raison d’un métabolisme pré-systémique réduit. La pharmacocinétique de l’ondansétron après administration sous forme de suppositoire n’a pas été évaluée chez les patients insuffisants hépatiques.
5.3. Données de sécurité préclinique
L’ondansétron et ses métabolites s’accumulent dans le lait de rates dans un rapport lait/plasma de 5,2/1.
Une étude sur des canaux ioniques cardiaques humains clonés a montré que l’ondansétron pouvait, potentiellement affecter la repolarisation cardiaque par l’intermédiaire d’un blocage des canaux potassiques hERG.
2 ans
Injection
Après la première ouverture, le médicament doit être utilisé immédiatement.
Perfusion
La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 7 jours à 25°C et entre 2 et 8°C avec les solutions mentionnées dans la rubrique 6.6.
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures entre 2 et 8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Le médicament se présente dans une seringue de couleur ambrée portant des graduations en blanc (chaque graduation représente 0,1 mL).
Seringue préremplie de 2,25 mL en verre (de type I) ambré avec bouchon de piston (en caoutchouc bromobutyle) et tige de piston.
Présentations :
1 seringue préremplie
5 seringues préremplies
10 seringues préremplies
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
ONDANSETRON ACCORD ne doit être mélangé qu’avec les solutions pour perfusion recommandées :
· Solution de chlorure de sodium 0,9 % p/v pour perfusion intraveineuse
· Solution de glucose 5 % p/v pour perfusion intraveineuse
· Solution de mannitol 10 % p/v pour perfusion intraveineuse
· Solution de Ringer pour perfusion intraveineuse
· Solution de chlorure de potassium 0,3 % p/v et de chlorure de sodium 0,9 % p/v pour perfusion intraveineuse
· Solution de chlorure de potassium 0,3 % p/v et de glucose 5 % p/v pour perfusion intraveineuse
La stabilité d’ONDANSETRON ACCORD après dilution dans des solutions pour perfusion a été démontrée dans des concentrations de 0,016 mg/mL et 0,64 mg/mL.
Des études de compatibilité ont été effectuées dans des poches à perfusion en chlorure de polyvinyle, dans des nécessaires de perfusion en chlorure de polyvinyle, dans des poches de perfusion en polyéthylène et dans des flacons en verre de type 1.
Des solutions diluées d’ONDANSETRON ACCORD dans une solution injectable de mannitol à 10 %, dans une solution de Ringer, dans une solution injectable de chlorure de potassium à 0,3 % et de chlorure de sodium à 0,9 %, dans une solution injectable de chlorure de potassium à 0,3 % et de dextrose à 5 %, dans une solution injectable de sodium à 0,9 % et dans une solution injectable de glucose à 5 % se sont révélées être stables dans des poches à perfusion en polychlorure de vinyle et des nécessaires à perfusion en polychlorure de vinyle, des poches à perfusion en polyéthylène et des flacons en verre de type 1.
Compatibilité avec d'autres médicaments : ONDANSETRON ACCORD peut être administré par perfusion intraveineuse dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % et de dextrose à 5 % à raison de 1 mg/heure, par ex. à partir d’une poche à perfusion ou à l’aide d’un pousse-seringue. Les médicaments suivants peuvent être administrés à partir du site en Y du nécessaire à perfusion d’ONDANSETRON ACCORD, pour les concentrations d’ondansétron se situant entre 16 et 160 microgrammes/mL (par ex., 8 mg/500 mL et 8 mg/50 mL, respectivement).
Cisplatine : A des concentrations n'excédant pas 0,48 mg/mL (c'est-à-dire 240 mg dans 500 mL) administrées sur 1 à 8 heures.
Carboplatine : A des concentrations allant de 0,18 mg/mL à 9,9 mg/mL (c'est-à-dire 90 mg dans 500 mL à 990 mg dans 100 mL), administrées sur une période de 10 minutes à une heure.
Etoposide : A des concentrations allant de 0,14 mg/mL à 0,25 mg/mL (c'est-à-dire 72 mg dans 500 mL à 250 mg dans 1 litre), administrées sur une période de 30 minutes à une heure.
Ceftazidime : A des doses de 250 mg à 2 000 mg diluées dans de l'eau pour préparation injectable selon les recommandations du fabricant (c'est-à-dire 2,5 mL pour 250 mg et 10 mL pour 2 g de ceftazidime) et administrées en bolus IV sur environ 5 minutes.
Cyclophosphamide : A des doses de 100 mg à 1 g diluées avec de l'eau pour préparation injectable, 5 mL pour 100 mg de cyclophosphamide selon les recommandations du fabricant et administrées en bolus IV sur environ 5 minutes.
Doxorubicine : A des doses de 10 à 100 mg reconstituées avec de l'eau pour préparation injectable, 5 mL pour 10 mg de doxorubicine selon les recommandations du fabricant et administrées en bolus IV sur environ 5 minutes.
Dexamethasone : Du phosphate sodique de dexaméthasone 20 mg peut être administré par injection intraveineuse lente en 2 à 5 minutes par le biais du site en Y d’un nécessaire à perfusion permettant d’administrer 8 ou 16 mg d’ondansétron dilué dans 50 à 100 mL d’une solution de perfusion compatible en 15 minutes environ. La compatibilité entre le phosphate sodique de dexaméthasone et l’ondansétron a été démontrée, justifiant de ce fait l’administration de ces médicaments à travers la même tubulure de perfusion, et donnant lieu à des concentrations dans la ligne de perfusion de 32 microgrammes (2,5 mg/mL) pour le phosphate sodique de dexaméthasone et de 8 microgrammes (0,75 mg/mL) pour l’ondansétron.
La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation (également après dilution). Seules des solutions limpides pratiquement exemptes de particules doivent être utilisées.
Les solutions diluées doivent être conservées à l'abri de la lumière.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
45, RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX
59000 LILLE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 302 037 1 2 : 1 seringue préremplie de 2 mL (verre brun).
· 34009 550 722 3 2 : 5 seringues préremplies de 2 mL (verre brun).
· 34009 550 722 4 9 : 10 seringues préremplies de 2 mL (verre brun).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I