Résumé des Caractéristiques du Produit

Comprimé blanc à blanc cassé, rond, de 11 mm de diamètre, portant la marque “MF” sur une face.

Interruption médicamenteuse de grossesse intra-utérine évolutive, au plus tard au 63ème jour d’aménorrhée.

Le schéma thérapeutique est de 200 mg de mifépristone en une dose orale unique suivie, 36 à 48 heures plus tard, par l’administration d’une dose de 1 mg de géméprost, analogue de prostaglandine, par voie vaginale.

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Des effets indésirables cutanés sévères, y compris des cas de nécrolyse épidermique toxique et de pustulose exanthématique aiguë généralisée, ont été rapportés en association avec la mifépristone (voir rubrique 4.8). Chez les patients confrontés à des effets indésirables cutanés sévères, une reprise du traitement par la mifépristone est déconseillée.

En l’absence d’études spécifiques, MIFFEE est généralement déconseillé chez les patientes souffrant :

L’interruption médicamenteuse de grossesse intra-utérine évolutive requiert la participation active de la femme qui doit être informée des contraintes de la méthode :

· nécessité de la prise associée d’une prostaglandine lors d'une seconde consultation,

· nécessité d'une consultation de suivi impérative (3ème consultation) dans un délai de 14 à 21 jours après la prise de MIFFEE afin de vérifier que l'expulsion a été complète,

· risque non négligeable d’échec (voir rubrique 5.1) de la méthode qui impliquerait une interruption de grossesse par une autre méthode.

Si la grossesse est survenue malgré la présence d'un dispositif intra-utérin en place, ce dispositif doit être retiré avant l'administration de MIFFEE.

Il est possible que l'expulsion ait lieu avant l'administration de prostaglandine (environ 3 % des cas). Cela ne dispense pas la patiente d'une visite de contrôle destinée à vérifier que l'expulsion a été complète et que la cavité utérine est vide.

Les risques liés à la méthode doivent être pris en compte et expliqués à la femme.

Le risque non négligeable d'échecs de la méthode, de l'ordre de 7.6 % des cas, rend obligatoire la visite de contrôle destinée à vérifier si l'expulsion a été complète.

Dans les rares cas d’expulsion non complète, le recours à la chirurgie sera nécessaire.

L’efficacité de la méthode diminue avec la parité et par conséquent avec l’âge avancé de la patiente.

La patiente doit être informée de la survenue de métrorragies prolongées (en moyenne 10 à 16 jours après la prise de MIFFEE) parfois abondantes. Les métrorragies surviennent dans la quasi-totalité des cas et ne sont nullement une preuve d'expulsion complète (voir rubrique 4.8).

On recommandera à la patiente de ne pas s'éloigner du centre médical prescripteur tant que l'expulsion complète n'aura pas été constatée. Il lui sera indiqué précisément qui contacter et où se rendre en cas de phénomène anormal, notamment en cas de métrorragies très abondantes.

Une consultation de contrôle doit avoir lieu impérativement dans un délai de 14 à 21 jours suivant la prise de MIFFEE pour vérifier par des moyens appropriés (examen clinique, échographie, dosage des bêta-hCG) que l'expulsion a été complète et que les métrorragies ont disparu. En cas de saignement (même minime) persistant au-delà de cette consultation, on en vérifiera la disparition au bout de quelques jours.

En cas de doute sur la persistance de la grossesse, une échographie peut s'avérer nécessaire pour juger de son évolutivité.

La persistance de métrorragies lors de cette consultation de contrôle peut signifier un avortement incomplet ou une grossesse extra-utérine passée inaperçue, et doit conduire à un traitement approprié.

Au cas où une grossesse évolutive serait diagnostiquée après la visite de contrôle, une interruption de la grossesse par une autre technique sera proposée à la patiente.

En raison de métrorragies sévères nécessitant un curetage hémostatique dans 5% des cas lors de l'interruption médicamenteuse de grossesse, la prudence s'impose chez les patientes souffrant de troubles hémostatiques associés à une hypocoagulabilité ou une anémie. La décision de recourir à une interruption de grossesse médicamenteuse ou chirurgicale sera prise en accord avec des spécialistes en fonction du type de trouble de l'hémostase et du degré de l'anémie.

De très rares cas de choc toxique fatal dû à une endométrite à Clostridium sordellii, sans fièvre ni autres symptômes évocateurs ont été rapportés après la prise de 200 mg de mifépristone suivie par l'administration vaginale hors indication de comprimés de misoprostol destinés à l'utilisation orale. Les cliniciens doivent être avertis du risque de survenue de cette complication fatale.

L'emploi de MIFFEE impose la détermination du groupe sanguin et la prévention éventuelle de l'allo-immunisation et, d'une façon générale, la mise en œuvre des mesures prises habituellement lors d'une interruption de grossesse.

Au cours des essais cliniques, des grossesses se sont produites entre l'expulsion ovulaire et le retour des règles.

Pour éviter l'exposition d'une grossesse ultérieure à la mifépristone, il est recommandé d'éviter une conception au cours du cycle menstruel suivant. Une méthode contraceptive efficace doit donc être instaurée dès que possible après la prise de mifépristone.

En cas de suspicion d'insuffisance surrénale aiguë, l'administration de dexaméthasone est recommandée. 1 mg de dexaméthasone peut neutraliser l'action d'une dose de 400 mg de mifépristone.

En raison de l'activité anti-glucocorticoïde de la mifépristone, l'efficacité d'un traitement chronique par les corticostéroïdes y compris corticostéroïdes inhalés dans l'asthme, peut être diminuée pendant 3 à 4 jours après la prise de MIFFEE. Un ajustement thérapeutique est recommandé.

Il existe un risque de diminution de l'efficacité de l’interruption médicale de grossesse du fait des propriétés inhibitrices des prostaglandines des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris l'aspirine (acide acétylsalicylique). Des preuves limitées suggèrent toutefois que l'administration concomitante d'AINS le jour de l'administration de la prostaglandine n'affecte pas les effets de la mifépristone ou des prostaglandines sur la maturation du col ou la contractilité utérine et ne diminue pas l'efficacité de la méthode d’interruption médicamenteuse de grossesse.

Les précautions d'emploi relatives aux prostaglandines utilisées doivent être respectées :

Des accidents cardiovasculaires rares mais sérieux ont été rapportés après l’injection intramusculaire d'un analogue de prostaglandines. Pour cette raison, les femmes présentant des facteurs de risques de maladies cardiovasculaires ou des affections cardiovasculaires établies doivent être traitées avec précaution.

Pendant la prise du médicament et pendant les trois heures qui suivent l’administration, la patiente doit être sous surveillance au centre prescripteur afin de déceler les effets potentiels aigus de l'administration de prostaglandines. Le centre de traitement doit être équipé d'installations médicales appropriées.

Lorsqu’elles quittent le centre de traitement, toutes les femmes doivent disposer de médicaments appropriés nécessaires, et recevoir une information complète sur les signes et symptômes éventuels qu'elles sont susceptibles de présenter. Aussi, elles doivent avoir un accès direct au centre de traitement que ce soit par téléphone ou par accès local.

Les précautions d’emploi relatives aux prostaglandines utilisées doivent être respectées.

Sur la base du métabolisme de ce médicament par le CYP3A4, il est possible que le kétoconazole, l'itraconazole, l'érythromycine et le jus de pamplemousse inhibent son métabolisme (en augmentant les taux sériques de mifépristone). En outre, la rifampicine, la dexaméthasone, le millepertuis et certains anti-convulsivants (phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine) peuvent induire le métabolisme de la mifépristone (diminution des taux sériques de la mifépristone).

Sur la base des données d'inhibition in vitro, l'administration concomitante de mifépristone peut entraîner une augmentation des taux sériques des médicaments substrats de CYP3A4. Compte tenu de la lente élimination de la mifépristone de l'organisme, cette interaction peut être observée pendant une durée prolongée après son administration. Par conséquent, la prudence est de rigueur lorsque la mifépristone est administrée avec des médicaments qui sont des substrats de CYP3A4 et ont un intervalle thérapeutique étroit, comprenant certains agents utilisés au cours d'une anesthésie générale.

Chez l'animal (voir rubrique 5.3), le pouvoir abortif de la mifépristone ne permet pas d'évaluer convenablement un éventuel effet tératogène de la molécule.

Aux doses subabortives, des cas isolés de malformations observées chez le lapin mais non chez le rat ou la souris étaient trop rares pour être significatifs ou imputables à la mifépristone.

En clinique, les rares cas rapportés de malformations ne permettent pas d'établir la responsabilité de la mifépristone seule ou associée aux prostaglandines. Par conséquent, les données sont insuffisantes pour apprécier un éventuel effet malformatif de cette substance active (voir rubrique 4.8).

· La patiente devra être informée du fait que, compte tenu du risque d'échec de la méthode médicamenteuse d'interruption de grossesse et des risques inconnus pour le fœtus, la visite de contrôle est obligatoire (voir rubrique 4.4)

· Si lors d'une visite de contrôle, on constate l'échec de la méthode (grossesse viable), une autre méthode d'interruption de grossesse doit être proposée à la patiente si elle souhaite toujours l'interrompre.

Si la patiente envisage de poursuivre sa grossesse, il convient de noter que les données disponibles sont trop limitées pour justifier une interruption systématique de grossesse. Dans ce cas, une surveillance échographique prénatale soigneuse sera mise en œuvre.

La mifépristone est un composé lipophile qui est susceptible d'être éliminé dans le lait maternel.

Toutefois, on ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique à ce sujet. En conséquence, il est recommandé d'éviter la prise de MIFFEE pendant l'allaitement.

La mifépristone inhibe le cycle ovarien chez les rats lorsqu’elle est administrée par voie orale à des doses de 0.3 à 1 mg/kg/jour (doses inférieures à la dose clinique ajustée en fonction de la surface corporelle) pendant 3 semaines. Ces effets sont réversibles 2 à 3 semaines après l’arrêt du traitement. Aucun effet sur la fécondité n’a été révélé.

Chez l’Homme, aucune donnée clinique sur l’effet du principe actif mifépristone sur la fécondité n’est disponible.

Les effets indésirables rapportés avec mifepristone, classifiés selon leur fréquence et la classe de systèmes d’organes, sont résumés dans le tableau suivant :

MedDRA	Effets indésirables (fréquence)
Classe de systèmes d’organes	Très fréquents > 1/10	Fréquents > 1/100 à < 1/10	Peu fréquents > 1/1000 à < 1/100	Rares > 1/10000 à < 1/1000 et très rares (< 1/10000)*	Indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles
Infections	-	-	Infections	Syndrôme du choc toxique
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées	-	-	-	Augmentation de l’alpha foetoprotéine Augmentation de l’antigène carcino-embryonnaire
Affections hématologiques et du système lymphatique	-	-	-	Purpura thrombotique thrombocytopénique Thrombocytopénie Lupus érythémateux induit
Affections psychiatriques	-	-	-	Délire
Affection du système nerveux central	Céphalées	-	-	Epilepsie Acouphènes
Affections oculaires	-	-	-	Ophtalmoplégie
Affections cardiaques	-	-	-	Infarctus du myocarde Syndrome d’Adam-Stokes induit
Affections vasculaires	-	-	Bouffées de chaleur Hypotension (0.25%)	Thrombophlébites superficielles
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	-	-	-	Bronchospasmes Asthme bronchique induit
Affection gastro-intestinales	Nausées Vomissements Diarrhées Troubles gastriques Douleurs abdominales	Crampes, légères ou modérées	-	Saignements gastriques
Affections hépatobiliaires	-	-	-	Anomalies des tests de fonction hépatique Insuffisance hépatique Insuffisance hépato rénale
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	-	-	Urticaire/Prurit	Réaction urticaire Nécrose cutanée toxique Erythème noueux Angio-œdème* (œdème de Quincke)	Pustulose exanthématique aiguë généralisée
Affections musculo squelettiques et systémiques	-	-	-	Spasmes lombaires
Affections des reins et des voies urinaires	-	-	-	Insuffisance rénale
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales	Contractions utérines ou crampes (10% à 45%) dans les heures qui suivent la prise de prostaglandines	Des saignements abondants surviennent dans 5% des cas. Ils peuvent nécessiter un curetage hémostatique dans 1.4% des cas	-	Môle hydatiforme Grossesse extra-utérine Syndrome des bandes amniotiques Tumeur trophoblastique gestationnelle Apoplexie utéroplacentaire
Affections du système de reproduction	Métrorragies Contractions utérines	Métrorragies prolongées post expulsion Hémorragies sévères Endométriose Tension mammaire Métrorragies abondantes	Chocs hémorragiques Salpingites	Masse annexielle bilatérale Adhérence intra-utérine Ruptures de kystes ovariens Abcès mammaire Hématosalpinx Rupture utérine
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Fatigue Frissons / fièvre Vertiges	Evanouissement		Anaphylaxie Œdème périorbital Symptômes de malaise vagal (vertiges, frissons, fièvre)

Quels que soient la prostaglandine utilisée ou le terme de la grossesse, les saignements sont un phénomène constant dans la procédure, bien qu’ils soient généralement plus abondants lorsque l’âge de la grossesse augmente. Ils peuvent intervenir après administration de mifépristone seule. Lorsqu’ils sont très abondants, ils sont souvent le reflet d’une interruption de grossesse incomplète conduisant à une intervention chirurgicale dans environ 5 pour cent des cas. Ils peuvent également nécessiter une transfusion sanguine dans 0.5 à 1 pour cent des cas.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

En cas d'absorption massive accidentelle, des signes d'insuffisance surrénalienne pourraient apparaître. Toute notion d'intoxication aiguë impose donc un traitement approprié avec notamment l'administration de dexaméthasone.

La mifépristone est un stéroïde synthétique à action anti-progestative par compétition avec la progestérone au niveau de ses récepteurs.

A des doses de 3 à 10 mg/kg par voie orale, elle inhibe l'action de la progestérone endogène ou exogène chez différentes espèces animales (rat, souris, lapin et singe). Cette action se manifeste par une interruption de la gestation chez le rongeur.

Chez la femme, à des doses supérieures ou égales à 1 mg/kg, la mifépristone antagonise les effets endométriaux et myométriaux de la progestérone. Pendant la grossesse, elle sensibilise le myomètre aux contractions induites par les prostaglandines. Au cours du premier trimestre, elle permet la dilatation et l'ouverture du col utérin. Des données cliniques ont démontré que la mifépristone facilite la dilatation cervicale mais on ne dispose pas de résultats à long terme indiquant que cet effet permet de réduire le taux de complications observées précocement ou tardivement dans le cadre du processus de dilatation.

Dans l'interruption de grossesse du premier trimestre, l'utilisation séquentielle de la mifépristone et d'un analogue de prostaglandine permet d'augmenter le taux de succès et d'accélérer l'expulsion ovulaire.

Dans les essais cliniques, les résultats varient légèrement en fonction de la prostaglandine utilisée et de la date de l'administration.

Lorsque l’on administre en combinaison 200 mg de mifépristone suivis de 1 mg de géméprost par voie vaginale, le taux d’efficacité du traitement pour des grossesses âgées de 57 à 63 jours d’aménorrhée est de 92.4% (intervalle de confiance 95% : 89.6 à 94.7).

Les échecs sont dus soit à un avortement incomplet, soit à une grossesse évolutive : en pratique et quelle que soit leur nature, les échecs nécessitent une intervention chirurgicale (aspiration ou dilatation et curetage).

La mifépristone se lie au récepteur des glucocorticoïdes. Chez l'animal, à des doses de 10 à 25 mg/kg, elle inhibe l'action de la dexaméthasone. Chez l'être humain, l'action anti-glucocorticoïde se manifeste à une dose supérieure ou égale à 4,5 mg/kg par une élévation compensatoire de l'ACTH et du cortisol. L’action des glucocorticoïdes peut être diminuée pendant plusieurs jours après une administration unique de 200 mg de mifépristone dans le cadre de l'interruption de grossesse. Les implications cliniques de cet effet ne sont pas claires, toutefois, vomissements et nausées peuvent être accrus chez les femmes sensibles à cet effet.

La mifépristone a une faible action anti-androgène qui n'apparaît chez l'animal que lors d'administration prolongée de doses très élevées.

La cinétique de mifépristone n’est pas linéaire. Après une phase de distribution, l'élimination est d'abord lente, la concentration diminuant de moitié entre 12 et 72 heures environ, puis plus rapide, pour aboutir à une demi-vie d'élimination de 18 heures. La technique de mesure par radiorécepteur a permis d'évaluer la demi-vie terminale à 90 heures, incluant tous les métabolites de la mifépristone se liant aux récepteurs de la progestérone.

Après administration de faibles doses de mifépristone (20 mg par voie orale ou intraveineuse), la biodisponibilité absolue est de 69 %.

Dans le plasma, la mifépristone est liée à 98 % aux protéines plasmatiques: albumine et essentiellement, alpha-1-glycoprotéine acide (AAG), la fixation étant saturable. En raison de cette fixation particulière, le volume de distribution et la clairance plasmatique de la mifépristone sont inversement proportionnels à la concentration plasmatique d'AAG.

La N-déméthylation et l'hydroxylation terminale de la chaîne 17-propynyle sont les voies métaboliques principales du métabolisme hépatique oxydatif.

Les métabolites sont détectables dans le plasma 1 heure après ingestion de mifépristone. L’affinité des métabolites pour les récepteurs de la progestérone est d’environ 10 à 20% de celle de mifépristone et leur contribution à l’activité pharmacologique de la mifépristone n’est pas connue.

In vitro CYP3A4 apparait comme étant l’isoenzyme primitivement responsable de la déméthylation de la mifépristone et de son hydroxylation dans les microsomes du foie.

Les substrats de CYP3A4, progestérone et midazolam, inhibent jusqu’à 77% la formation des métabolites. Les autres isoenzymes (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1) n’ont apparemment aucune action sur le métabolisme de la mifépristone.

Après administration d'une dose radiomarquée de 600 mg, 10 % de la radioactivité totale sont éliminés dans l'urine et 90 % dans les fèces.

Dans les études de toxicologie de la reproduction, la mifépristone agit comme un abortif puissant. Aucun effet tératogène de la mifépristone n'a été observé chez les rats et souris ayant survécu à l'exposition du produit pendant le développement fœtal. Chez le lapin, des malformations isolées ont été observées (cavité crânienne, cerveau et moelle épinière). Le nombre de fœtus atteints n'est pas statistiquement significatif et aucun effet dose-dépendant n'a été observé. Chez le singe, l'effet abortif de la mifépristone ne permet pas d'obtenir suffisamment de nouveau-nés pour conclure.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Hors établissements de santé : médicament réservé à l’usage professionnel des médecins et centres habilités conformément à l’article L.2212-1 du code de la santé publique.