RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 23/07/2021
FENTANYL MEDIPHA 600 microgrammes, comprimé avec applicateur buccal
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un comprimé contient 600 microgrammes de fentanyl (sous forme de citrate).
Excipients à effet notoire :
Un comprimé contient 1,89 g de glucose (sous forme de dextrates hydratés).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé avec applicateur buccal.
FENTANYL MEDIPHA 600 microgrammes, comprimé avec applicateur buccal est un comprimé cylindrique blanc ou légèrement jaunâtre de 17‑20 mm d’épaisseur et 11‑12 mm de diamètre, sur lequel est inscrit le dosage, sur le côté opposé un applicateur en plastique est attaché mentionnant également le dosage. Des taches brunes peuvent apparaître sur les comprimés pendant le stockage.
4.1. Indications thérapeutiques
Les patients recevant un traitement de fond opioïde sont ceux prenant au moins 60 mg de morphine par voie orale par jour, au moins 25 microgrammes de fentanyl transdermique par heure, au moins 30 mg d’oxycodone par jour, au moins 8 mg d’hydromorphone par voie orale par jour ou une dose équianalgésique d’un autre opioïde pendant une durée d’au moins une semaine.
4.2. Posologie et mode d'administration
Afin de réduire au minimum les risques d’effets indésirables liés aux opioïdes et de déterminer la dose la plus « efficace », il est indispensable que les patients soient étroitement surveillés par des professionnels de santé durant la période de titration ou d’ajustement de la dose.
FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal n’est pas interchangeable sur la base d'une équivalence de dose avec d’autres fentanyl à action rapide prescrits pour les accès douloureux paroxystiques d'origine cancéreuse, étant donné que les profils pharmacocinétiques et/ou les schémas posologiques de ces produits sont significativement différents. Les patients traités pour des accès douloureux paroxystiques d'origine cancéreuse doivent être informés de ne pas utiliser simultanément plusieurs fentanyl à action rapide, et d’éliminer tout autre produit contenant du fentanyl antérieurement prescrit pour les accès douloureux paroxystiques (ADP) lors du passage à FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal. Le nombre de dosages différents de FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal mis à disposition du patient, à tout moment, doit être réduit au minimum pour éviter les erreurs et un surdosage potentiel.
Toute unité de FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal non utilisée et dont le patient n’a plus l’utilité doit être dûment éliminée. Il faut rappeler aux patients que FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal doit impérativement être conservé hors de la portée des enfants.
Adultes
Adaptation posologique et traitement d’entretien
Il convient de déterminer la posologie optimale de FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal pour chaque patient, c'est-à-dire la dose produisant l'effet antalgique recherché avec un minimum d'effets indésirables. Lors des études cliniques, il n’a pas été établi de relation entre la dose efficace de FENTANYL MEDIPHA dans les accès douloureux paroxystiques et la dose du traitement opioïde de fond.
a) Titration
Avant de déterminer la posologie de FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal chez un patient, il est nécessaire de s’assurer que ses douleurs chroniques sont contrôlées par un traitement opioïde de fond et qu’il ne présente pas plus de 4 accès douloureux paroxystiques par jour.
La dose initiale de FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal doit être de 200 microgrammes, avec augmentation de la posologie, si nécessaire, conformément à la gamme de dosages disponibles (200, 400, 600, 800, 1200 et 1600 microgrammes). Les patients doivent être surveillés avec attention jusqu’à l'obtention de la dose procurant une analgésie efficace et des effets indésirables acceptables, avec une seule unité de dosage par accès douloureux paroxystique. Cette dose est définie comme étant la dose efficace.
Durant la titration, si une analgésie satisfaisante n’est pas obtenue dans les 30 minutes suivant l’administration d'une première unité (c’est‑à‑dire 15 minutes suivant la fin de la dissolution d’une unité de FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal), une seconde unité de FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal du même dosage pourra être utilisée. En aucun cas il ne faudra utiliser plus de deux unités de FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal pour traiter un même accès douloureux paroxystique. Avec le dosage de 1600 microgrammes, il ne sera vraisemblablement nécessaire d'administrer une seconde dose que chez une minorité de patients.
Si le traitement de plusieurs accès douloureux paroxystiques consécutifs requiert plus d’une unité de dosage par accès, il convient d’envisager de passer au dosage immédiatement supérieur.
b) Traitement d'entretien
Une fois la dose efficace établie (c'est-à-dire un accès douloureux paroxystique est efficacement traité par une seule unité, en moyenne), les patients doivent utiliser cette dose et limiter leur consommation à un maximum de quatre unités de FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal par jour.
Les patients doivent être surveillés par un professionnel de santé afin de veiller à ce que la consommation maximale de quatre unités de FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal par jour ne soit pas dépassée.
Réajustement de la dose
La dose d’entretien de FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal doit être augmentée si le traitement de plusieurs accès douloureux paroxystiques consécutifs requiert plus d’un comprimé par accès. Pour l'ajustement de la dose, les mêmes principes que ceux décrits pour la titration s'appliquent (voir ci-dessus).
Si les patients présentent plus de 4 accès douloureux paroxystiques par jour, il peut être nécessaire de réévaluer la posologie du traitement opioïde de fond. Si celle-ci est augmentée, il peut être nécessaire de réajuster la dose de FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal utilisée pour traiter les accès douloureux paroxystiques.
En l’absence de contrôle adéquat de la douleur, la possibilité d’hyperalgésie, de tolérance et de progression de la maladie sous-jacente doit être envisagée (voir rubrique 4.4).
Tout réajustement de la posologie du traitement analgésique doit impérativement être surveillé par un professionnel de santé.
Arrêt du traitement
Le traitement par FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal doit être immédiatement arrêté si le patient ne présente plus d’accès douloureux paroxystiques. Le traitement de la douleur chronique de fond doit être poursuivi conformément à la prescription.
Si l’arrêt de tout traitement opioïde est nécessaire, le patient doit être étroitement surveillé par le médecin car un protocole d’arrêt progressif des opioïdes est nécessaire afin d’éviter le risque d’apparition de symptômes liés à un sevrage brutal.
Utilisation chez le sujet âgé
Les patients âgés se sont avérés plus sensibles aux effets du fentanyl administré par voie intraveineuse. Par conséquent, la titration impose des précautions particulières chez ces patients. Le fentanyl est éliminé plus lentement chez le sujet âgé et sa demi-vie terminale d'élimination est plus longue, ce qui peut entraîner une accumulation de la substance active et majorer les risques d'effets indésirables.
Aucune étude clinique spécifique n'a été menée avec FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal chez les patients âgés. Néanmoins, au cours des études cliniques, les doses de FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal permettant un soulagement efficace des accès douloureux paroxystiques ont été plus basses chez les patients âgés de plus de 65 ans.
Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale
Il convient d’être particulièrement prudent durant la phase de titration chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Adolescents âgés de 16 ans et plus :
Suivre la posologie adulte.
Enfants âgés de 2 à 16 ans :
L’expérience clinique concernant l’utilisation de FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal en pédiatrie, chez des patients recevant déjà un traitement opioïde de fond est limitée (voir rubriques 5.1 et 5.2). La sécurité et l’efficacité chez les patients pédiatriques de moins de 16 ans n’ont pas été établies, l’utilisation dans cette population de patients n’est donc pas recommandée.
Mode d’administration
FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal est destiné à l’administration par voie buccale transmuqueuse. Par conséquent, le comprimé doit être placé dans la bouche contre la face interne de la joue puis il faut déplacer le comprimé dans la bouche à l’aide de l’applicateur afin d'optimiser le degré d’exposition de la muqueuse au produit. Le comprimé de FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal doit être sucé, pas mâché, car l’absorption du fentanyl par la muqueuse buccale est plus rapide que l’absorption systémique par voie gastro-intestinale. Les patients souffrant de sécheresse buccale peuvent humidifier leur muqueuse buccale en buvant un peu d'eau avant la prise du médicament.
L'unité de FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal doit être consommée en 15 minutes. Si des effets morphiniques excessifs apparaissent avant que le comprimé de FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal soit entièrement dissout, celui-ci devra être immédiatement retiré de la bouche et il devra être envisagé de réduire les doses ultérieures.
· Hypersensibilité au fentanyl ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Patients ne recevant pas de traitement de fond opioïde (voir rubrique 4.4), en raison d’un risque accru de dépression respiratoire.
· Traitement de la douleur aiguë autre que les accès douloureux paroxystiques (ex : douleur post‑opératoire, céphalée, migraine).
· Administration concomitante ou interrompue depuis moins de 2 semaines, d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (voir rubriques 4.4 et 4.5).
· Dépression respiratoire sévère ou obstruction sévère des voies aériennes.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Utilisation accidentelle chez les enfants
Il est impératif d'informer les patients et leurs soignants que FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal contient une substance active à une dose qui peut être mortelle pour un enfant. Des cas de décès ont été rapportés chez des enfants qui avaient accidentellement ingéré du FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal.
Les patients et leurs soignants doivent être informés de la nécessité de conserver toutes les unités hors de la vue et de la portée des enfants et d’éliminer soigneusement toutes les unités, utilisées ou non. Chez tout patient ambulatoire, il est recommandé d'évaluer les éventuels risques d'exposition accidentelle d'enfants au médicament.
Traitement de fond opioïde
Ce médicament ne doit en aucun cas être administré à des patients ne recevant pas un traitement de fond par des opioïdes, en raison d'un risque accru de dépression respiratoire et de décès. Avant de commencer un traitement par FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal, le traitement opioïde de fond doit être stabilisé et le patient doit continuer le traitement par les opioïdes pendant la prise de FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal.
Troubles liés à l’usage d’opioïdes (abus et dépendance)
Une accoutumance et une dépendance physique et/ou psychologique sont susceptibles d’apparaître lors de l’administration répétée d’opioïdes tels que le fentanyl. La toxicomanie iatrogène dans le cadre de l’utilisation thérapeutique des opioïdes peut survenir.
L’utilisation répétée de FENTANYL MEDIPHA peut induire un trouble lié à l’usage d’opioïdes (TUO). L’abus ou le mésusage intentionnel de FENTANYL MEDIPHA peut entraîner un surdosage et/ou le décès du patient. Le risque de développer un TUO est accru chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux (parents ou frères et sœurs) de troubles liés à la consommation de substances (y compris ceux liés à la consommation abusive d’alcool), chez les fumeurs actifs ou chez les patients ayant des antécédents personnels de troubles de la santé mentale (par ex. dépression majeure, anxiété et troubles de la personnalité).
Les patients devront être surveillés pour détecter tout signe d’abus ou d’addiction (par exemple une demande de renouvellement prématurée). Cela inclut la revue de la prise concomitante d’opioïdes et de psychotropes (comme les benzodiazépines). Pour les patients présentant des signes et des symptômes de TUO, il convient d’envisager une consultation chez un spécialiste en toxicomanie.
Insuffisance surrénale
Des cas d'insuffisance surrénale ont plus souvent été rapportés avec l'utilisation des opioïdes incluant les comprimés de fentanyl, après plus d’un mois d'utilisation. Le patient doit progressivement arrêter l'opioïde pour permettre la récupération de la fonction surrénale et doit continuer le traitement corticoïde jusqu'à ce que la fonction surrénale soit rétablie (voir rubrique 4.8).
Dépression respiratoire
Comme pour tous les opioïdes, l’utilisation de FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal expose à un risque de dépression respiratoire cliniquement significative. Par conséquent, les patients sous FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal devront être surveillés. Une prudence particulière est recommandée lors de la titration de FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal chez des patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive non sévère ou toute autre pathologie les prédisposant à une dépression respiratoire car, même administré aux doses thérapeutiques normales, FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal peut aggraver les troubles respiratoires jusqu'à provoquer une insuffisance respiratoire.
Alcool
L’utilisation concomitante d’alcool et de fentanyl peut induire une augmentation des effets dépresseurs pouvant entraîner une issue fatale (voir rubrique 4.5).
Effets cérébraux de l'hypercapnie, troubles de la conscience, traumatisme crânien
FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal doit être administré avec une extrême prudence chez les patients qui pourraient être particulièrement sensibles aux effets cérébraux de l'hypercapnie, par exemple chez les patients présentant des signes d'hypertension intracrânienne ou des troubles de la conscience. Les opioïdes pouvant masquer l’évolution clinique en cas de traumatisme crânien, ils ne doivent être utilisés dans ce cadre qu'en cas de nécessité clinique absolue.
Bradyarythmies
Le fentanyl par voie intraveineuse peut provoquer une bradycardie. Par conséquent, FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents de bradyarythmie ou une bradyarythmie préexistante.
Insuffisance rénale ou hépatique
En outre, FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. On ne connaît pas l'influence d'un dysfonctionnement hépatique et rénal sur la pharmacocinétique du médicament, toutefois, en cas d'administration intraveineuse, la clairance du fentanyl est altérée par l'insuffisance hépatique ou rénale, en raison d'une détérioration de la clairance métabolique et des effets sur les protéines plasmatiques. Après administration de FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal, l'insuffisance hépatique ou rénale peut augmenter la biodisponibilité du fentanyl absorbé par voie buccale et diminuer sa clairance systémique, entraînant ainsi des effets opioïdes accrus et prolongés. Une prudence particulière est donc de rigueur lors de la phase de titration chez des patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale modérée à sévère.
Hypovolémie, hypotension
La prudence est recommandée chez les patients atteints d'hypovolémie ou d'hypotension.
Patients diabétiques
Les patients diabétiques seront avertis que ce médicament contient des dextrates (les dextrates sont composés de 93 % de glucose monohydraté et de 7 % de maltodextrine. La teneur totale en glucose par unité de dosage est d'environ 1,89 gramme).
Caries dentaires
Une hygiène buccale normale est recommandée pour réduire tout effet nocif pour les dents. FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal contenant environ 2 grammes de glucose, une consommation fréquente augmente le risque de caries dentaires. La sécheresse buccale associée au traitement par opioïdes peut augmenter ce risque.
Syndrome sérotoninergique
Il est conseillé de faire preuve de prudence lorsque FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal est administré en association avec des médicaments qui affectent les systèmes de neurotransmission sérotoninergique.
Un syndrome sérotoninergique, susceptible de mettre en jeu le pronostic vital, peut se développer lors de l'utilisation concomitante de médicaments sérotoninergiques tels que des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), ainsi qu’avec des médicaments qui altèrent le métabolisme de la sérotonine (y compris les inhibiteurs de la monoamine oxydase [inhibiteurs MAO]). Cela peut se produire aux doses recommandées.
Le syndrome sérotoninergique peut s’accompagner d’altérations de l'état mental (p. ex., agitation, hallucinations, coma), d’une instabilité du système nerveux autonome (p. ex., tachycardie, pression artérielle labile, hyperthermie), de troubles neuromusculaires (p. ex., hyperréflexie, incoordination, rigidité) et/ou de symptômes gastro-intestinaux (p. ex. nausées, vomissements, diarrhée).
En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, il convient d’arrêter le traitement par FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal.
Troubles respiratoires liés au sommeil
Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil, notamment une apnée centrale du sommeil (ACS) et une hypoxémie liée au sommeil. L’utilisation d’opioïdes majore le risque d’ACS de façon dose-dépendante. Chez les patients souffrant d’ACS, une réduction de la dose totale d’opioïdes doit être envisagée.
Hyperalgésie
Comme avec les autres opioïdes, en cas de contrôle insuffisant de la douleur en réponse à une dose plus élevée de fentanyl, la possibilité d’hyperalgésie induite par les opioïdes doit être envisagée. Une réduction de la dose de fentanyl, l’arrêt du traitement par le fentanyl ou une réévaluation du traitement peuvent être indiqués.
Anaphylaxie et hypersensibilité
Des cas d’anaphylaxie et d’hypersensibilité ont été rapportés avec l’utilisation de médicaments à base de fentanyl administrés par voie buccale transmuqueuse (voir rubrique 4.8).
Utilisation concomitante de médicaments sédatifs
L’utilisation concomitante de FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal et de médicaments sédatifs, tels que les benzodiazépines ou médicaments apparentés, peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. Compte tenu de ces risques, la prescription concomitante avec ces médicaments sédatifs ne doit se faire que chez les patients pour lesquels il n’existe pas d’autres options thérapeutiques adéquates. Si la décision est prise de prescrire FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal conjointement à des médicaments sédatifs, il conviendra de choisir la plus faible dose efficace et la durée d’utilisation la plus courte possible.
Les patients doivent être étroitement surveillés pour déceler tout signe et symptôme éventuel de dépression respiratoire et de sédation (voir rubrique 4.5).
À cet égard, il est vivement recommandé d’informer les patients et leurs soignants de ces symptômes (voir rubrique 4.5).
Population pédiatrique
L’utilisation de FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal chez les enfants et les adolescents de moins de 16 ans n’est pas recommandé en raison d’un manque de données sur la sécurité et l’efficacité (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Excipient
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Ce médicament contient du glucose (sous forme de dextrates hydratés). Les patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladie héréditaire rare) ne doivent pas prendre ce médicament. Peut être nocif pour les dents.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Agents ayant un effet sur l’activité du CYP3A4
Inhibiteurs du CYP3A4
Le fentanyl est métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 dans le foie et la muqueuse intestinale. Les inhibiteurs puissants de l’isoenzyme CYP3A4, comme les macrolides (tels que l’érythromycine), les antifongiques azolés (tels que le kétoconazole, l’itraconazole et le fluconazole) et certains inhibiteurs de protéases (tels que le ritonavir) sont susceptibles d'augmenter la biodisponibilité du fentanyl absorbé par voie buccale et de diminuer également sa clairance systémique, provoquant ainsi des effets opioïdes accrus et prolongés. Des effets similaires pourraient être observés après ingestion concomitante de jus de pamplemousse, connu pour inhiber le CYP3A4. La prudence est donc de rigueur lors de l'administration concomitante de fentanyl avec des inhibiteurs du CYP3A4.
Inducteurs du CYP3A4
La co-administration d’inducteurs du 3A4 peut réduire l’efficacité de FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal.
Agents pouvant augmenter les effets dépresseurs sur le SNC
La co-administration avec d’autres dépresseurs du SNC, incluant autres opioïdes, sédatifs ou hypnotiques, anesthésiques généraux, phénothiazines, tranquillisants, myorelaxants, antihistaminiques sédatifs ou alcool, peut potentialiser les effets dépresseurs de chaque produit, ce qui peut conduire à une issue fatale (voir rubrique 4.4).
Antalgiques opioïdes agonistes/antagonistes partiels
L’utilisation concomitante d'agonistes/antagonistes partiels (p. ex. buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) n'est pas recommandée. En effet, ils possèdent une forte affinité pour les récepteurs opioïdes avec une activité intrinsèque relativement faible et donc antagonisent partiellement l’effet analgésique du fentanyl pouvant ainsi induire un syndrome de sevrage chez les patients dépendants aux opioïdes.
Agents sérotoninergiques
La co-administration de fentanyl et d’un agent sérotoninergique, tel qu’un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO), peut augmenter le risque de syndrome sérotoninergique, une pathologie pouvant mettre en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.3).
Sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés
L’utilisation concomitante d’opioïdes et de sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison de l’effet dépresseur additif exercé sur le SNC. La dose et la durée de l’utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données sur l’utilisation du fentanyl durant la grossesse sont limitées. Les études animales ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez les humains n’est pas connu. FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal ne doit pas être utilisé durant la grossesse à moins d’une nécessité absolue.
En cas d’utilisation prolongée de fentanyl pendant la grossesse, il existe un risque de syndrome de sevrage des opioïdes chez le nouveau-né, pouvant engager le pronostic vital s’il n’est pas identifié et traité, et nécessitant une prise en charge conformément aux protocoles développés par les experts en néonatalogie. Si l’utilisation d’opioïdes est nécessaire sur une durée prolongée chez une femme enceinte, la patiente doit être informée du risque de syndrome de sevrage néonatal des opioïdes et un traitement approprié doit être tenu à disposition (voir rubrique 4.8).
Il est recommandé de ne pas utiliser de fentanyl pendant le travail et l'accouchement (y compris en cas de césarienne), car le fentanyl franchit la barrière placentaire et peut entraîner une dépression respiratoire chez le fœtus. Si FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal est administré, un antidote pour l’enfant doit être immédiatement disponible.
Allaitement
Le fentanyl est excrété dans le lait maternel, et peut entraîner une sédation et une dépression respiratoire chez le nourrisson allaité. Le fentanyl ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement. L'allaitement ne doit pas être repris avant au moins 5 jours après la dernière administration de fentanyl.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur la fertilité chez l’être humain. Dans les études animales, la fertilité des mâles était altérée (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude n’a évalué les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, les analgésiques opioïdes sont susceptibles d’altérer les capacités mentales et/ou physiques requises pour la réalisation de tâches potentiellement dangereuses (comme conduire des véhicules ou utiliser des machines). Il doit être conseillé aux patients de ne pas conduire ou utiliser des machines si le traitement par FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal leur provoque une somnolence, des sensations vertigineuses, ou une vision trouble ou double.
Les effets indésirables typiques des opioïdes peuvent être observés lors de la prise de FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal. Le plus souvent, ils disparaissent ou diminuent d'intensité avec la poursuite du traitement et l'obtention de la posologie adéquate. Cependant, les effets indésirables les plus graves sont la dépression respiratoire (pouvant aboutir à l’apnée ou l’arrêt respiratoire), la dépression circulatoire, l’hypotension et le choc, et tous les patients doivent être attentivement suivis afin de détecter ces effets indésirables
Des réactions au niveau du site d’administration telles que des saignements des gencives, des irritations, des douleurs et des ulcères ont été rapportées depuis la commercialisation.
Les études cliniques menées avec FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal avaient pour but d’évaluer l’efficacité et la tolérance du produit dans le traitement des accès douloureux paroxystiques, les patients inclus ont reçu en même temps d’autres opioïdes, tels que la morphine à libération prolongée ou le fentanyl par voie transdermique, pour traiter leurs douleurs chroniques. Par conséquent, il n’est pas possible d’isoler avec certitude les effets indésirables dus au seul traitement par FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal au cours des études cliniques et au cours de la période post-commercialisation. Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous selon la classification MedDRA par classe de systèmes d’organes et par fréquence (les fréquences sont définies comme suit : très fréquent ≥ 1/10, fréquent ≥ 1/100, < 1/10, peu fréquent ≥ 1/1 000, < 1/100, fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
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Classe de systèmes d’organes |
Très fréquent |
Fréquent |
Peu fréquent |
Fréquence indéterminée |
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Affections du système immunitaire |
Réaction anaphylactique, œdème de la langue, œdème des lèvres |
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Affections endocriniennes |
Insuffisance surrénale, déficit androgénique |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Anorexie |
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Affections psychiatriques |
Confusion, anxiété, hallucinations, dépression, labilité émotionnelle |
Rêves anormaux, dépersonnalisation, troubles de la pensée, euphorie |
Insomnie, délire |
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Affections du système nerveux |
Somnolence, sensations vertigineuses, céphalées |
Perte de conscience, convulsions, vertiges, myoclonie, sédation, paresthésies (incluant hyperesthésies/paresthésies péribuccales), démarche anormale/incoordination, perversion du goût |
Coma, dysarthrie |
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Affections oculaires |
Vision anormale (vision trouble, vision double) |
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Affections vasculaires |
Vasodilatation |
Bouffée congestive, bouffée de chaleur |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Dyspnée |
Œdème pharyngé, dépression respiratoire |
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Affections gastro-intestinales |
Nausées, vomissements, constipation, douleurs abdominales |
Bouche sèche, dyspepsie, stomatite, trouble de la langue (par exemple : sensation de brûlure, ulcères), flatulence, distension abdominale |
Iléus, ulcérations de la bouche, caries dentaires, saignement gingival |
Chute de dent, rétraction gingivale, gingivites, diarrhée |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Prurit, sécrétion de sueur, rash |
Urticaire |
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Affections du rein et des voies urinaires |
Rétention urinaire |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
Asthénie |
Réactions au site d’administration y compris irritation, douleur et ulcère, malaise |
Fatigue, œdème périphérique, fièvre, syndrome de sevrage*, syndrome de sevrage néonatal, dépendance au médicament (addiction), toxicomanie |
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Investigations |
Poids diminué |
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Lésions, intoxications et complications liées aux procédures |
Blessures accidentelles (par exemple : chutes) |
* des symptômes de sevrage des opioïdes tels que nausées, vomissements, diarrhée, anxiété, frissons, tremblements et sécrétion de sueur ont été observés avec le fentanyl administré par voie transmuqueuse.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Symptômes
Les symptômes à attendre en cas de surdosage par fentanyl sont de même nature que ceux observés après l'administration intraveineuse de fentanyl ou d'autres opioïdes, et résultent de son action pharmacologique. Les effets indésirables les plus graves sont l’altération des facultés mentales, la perte de conscience, le coma, l’arrêt cardio-respiratoire, la dépression respiratoire, la détresse respiratoire et l’insuffisance respiratoire ayant entraîné le décès.
Des cas de respiration de Cheynes-Stokes ont été constatés en cas de surdosage en fentanyl, en particulier chez les patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque.
Prise en charge
Les mesures à prendre immédiatement en présence d'un surdosage opioïde consistent à retirer immédiatement l'unité de FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal de la bouche du patient si elle s'y trouve encore, à l'aide de l'applicateur, assurer la perméabilité des voies respiratoires, effectuer des stimulations physiques et verbales du patient et déterminer son niveau de conscience ainsi que son état ventilatoire et circulatoire. Instaurer si nécessaire une ventilation assistée (assistance respiratoire).
Surdosage (ingestion accidentelle) chez une personne n’ayant jamais reçu de traitement opioïde
Le traitement du surdosage chez une personne qui n'a jamais reçu de traitement morphinique (ingestion accidentelle), nécessite de mettre en place une voie d'abord veineuse et d’administrer de la naloxone ou un autre antagoniste des opioïdes, selon l'état clinique. La durée de la dépression respiratoire due au surdosage peut être plus longue que les effets de l'antagoniste morphinique (par exemple, la demi-vie de la naloxone est comprise entre 30 et 81 minutes) et il peut donc être nécessaire de répéter l'administration de l'antidote. Pour plus de détails sur le mode d'emploi de l'antagoniste opioïde utilisé, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit en question.
Surdosage chez les patients recevant un traitement d’entretien opioïde
Chez les patients recevant un traitement opioïde bien toléré, mettre en place une voie d'abord intraveineuse. Dans certains cas, l'utilisation judicieuse de naloxone ou d'autres antagonistes des morphiniques peut être justifiée, mais elle expose au risque de déclenchement d'un syndrome de sevrage aigu.
Bien qu'il n'ait jamais été décrit de rigidité musculaire associée à la dépression respiratoire après administration de FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal, un tel phénomène est possible avec le fentanyl ou d'autres opioïdes. Si une telle rigidité musculaire apparaît, il faudra instaurer une ventilation assistée, administrer un antagoniste des opioïdes et, en dernier recours, un curarisant.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action
Le fentanyl, agoniste opioïde pur, agit essentiellement sur les récepteurs opioïdes μ du cerveau, de la moelle épinière et des muscles lisses. L'effet thérapeutique s'exerce essentiellement au niveau du système nerveux central (SNC). L'analgésie représente l'effet pharmacologique clinique le plus utile résultant de l'interaction du fentanyl sur les récepteurs opioïdes μ. Cet effet est corrélé aux taux sanguins circulants du fentanyl, à condition de tenir compte du délai de pénétration dans le SNC et du délai de disparition du SNC (phénomène dont la demi-vie est de 3 à 5 minutes). Chez les sujets n'ayant jamais reçu de traitement morphinique, l'effet analgésique apparaît à des concentrations sanguines de 1 à 2 ng/mL, alors que l'effet anesthésique chirurgical associé à une profonde dépression respiratoire se produit à des concentrations de 10 à 20 ng/ml.
Chez des patients cancéreux dont les douleurs chroniques étaient contrôlées par des administrations régulières de doses stables d‘opioïdes, le soulagement des accès douloureux paroxystiques induit par le fentanyl a été significativement supérieur à celui d'un placebo, 15, 30, 45 et 60 minutes après le début de l'administration.
Les opioïdes peuvent agir sur les axes hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou gonadotrope. Certaines modifications qui peuvent être observées sont notamment une augmentation de la prolactinémie et des diminutions des taux plasmatiques de cortisol et de testostérone. Des signes et symptômes cliniques dus à ces modifications hormonales peuvent être manifestes.
Effets pharmacodynamiques
Les effets indésirables des morphiniques incluent une augmentation du tonus et une diminution des contractions des muscles lisses du tractus gastro-intestinal. Ces deux phénomènes allongent la durée du transit intestinal et peuvent être responsables de la constipation liée aux opioïdes.
Bien que les opioïdes augmentent généralement le tonus des muscles lisses des voies urinaires, l'effet global est variable : dans certains cas, ils provoquent un besoin impérieux d'uriner et dans d'autres cas une dysurie.
Tous les agonistes des récepteurs opioïdes μ, y compris le fentanyl, induisent une dépression respiratoire dose‑dépendante. Le risque de dépression respiratoire est moindre chez les patients présentant des douleurs et chez ceux qui reçoivent un traitement opioïde de fond, car il apparaît une tolérance à la dépression respiratoire et aux autres effets opioïdes. Chez les patients non tolérants, la dépression respiratoire maximale est généralement observée 15 à 30 minutes après le début de l'administration du fentanyl et peut se prolonger plusieurs heures.
Les effets pharmacologiques secondaires supplémentaires incluent le myosis.
Population pédiatrique
L’expérience de l’utilisation du FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal en pédiatrie, chez des patients âgés de moins de 16 ans, est limitée. Dans une étude clinique, 15 patients pédiatriques (sur 38) âgés de 5 à 15 ans, recevant déjà un traitement opioïde de fond et présentant des accès douloureux paroxystiques ont été traités avec un produit équivalent. L’effectif de l’étude était trop faible pour permettre des conclusions sur la sécurité et l’efficacité dans cette population de patients.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le fentanyl est une substance fortement lipophile qui peut être absorbée très rapidement par la muqueuse buccale et plus lentement par le tractus gastro-intestinal. Il subit un métabolisme par effet de premier passage hépatique et intestinal, mais ses métabolites ne contribuent pas à ses effets thérapeutiques.
Absorption
La pharmacocinétique de l'absorption du fentanyl après l'utilisation de FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal comprend une absorption initiale rapide à partir de la muqueuse buccale et une absorption plus lente du fentanyl dégluti, à partir du tractus gastro-intestinal. Environ 25 % de la dose totale de FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal sont rapidement absorbés par la muqueuse buccale. Le reste de la dose totale (soit 75 %) est dégluti avec la salive et ensuite lentement absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal. Environ un tiers de cette fraction (soit 25 % de la dose totale) échappe à l'élimination lors du premier passage hépatique et intestinal et devient disponible sur le plan systémique. Autrement dit, la biodisponibilité du fentanyl généralement observée (50 %) se répartit en parts égales entre l'absorption transmuqueuse rapide et l'absorption gastro‑intestinale plus lente. La valeur de Cmax est comprise entre 0,39 et 2,51 ng/ml après consommation de FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal (200 microgrammes à 1600 microgrammes). La concentration plasmatique maximale est atteinte en médiane en 20 à 40 minutes (Tmax) (valeurs extrêmes : 20 et 480 minutes) après le début de la consommation d’une unité de FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal.
Distribution
Les expérimentations animales montrent que le fentanyl se répartit rapidement dans le cerveau, le cœur, les poumons, les reins et la rate, puis est redistribué de façon plus lente vers les muscles et le tissu adipeux. Le taux de liaison du fentanyl aux protéines plasmatiques est de 80-85 %, cette liaison impliquant essentiellement l'alpha-1 glycoprotéine acide mais également, dans une certaine mesure, l'albumine et les lipoprotéines. L'acidose augmente la fraction libre de fentanyl. Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (Vss) est de 4 l/kg.
Biotransformation
Le fentanyl est métabolisé en norfentanyl dans le foie et la muqueuse intestinale sous l'effet de l'isoforme 3A4. Lors des expérimentations animales, le norfentanyl n'a pas montré d'effet pharmacologique. Plus de 90 % de la dose de fentanyl administrée sont éliminés par biotransformation en métabolites N-désalkylés et hydroxylés inactifs.
Elimination
Moins de 7 % de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines et seul environ 1 % est excrété sous forme inchangée dans les selles. Les métabolites sont essentiellement excrétés par voie urinaire, l'excrétion fécale étant moins importante. La clairance plasmatique totale du fentanyl est de 0,5 l/h/kg (extrêmes : 0,3 - 0,7 l/h/kg). Après administration de FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal, la demi-vie d'élimination terminale est d'environ 7 heures.
Linéarité/non linéarité
Pour la gamme de dosages disponibles (200 à 1600 microgrammes), les paramètres pharmacocinétiques de FENTANYL MEDIPHA, comprimé avec applicateur buccal sont dose-dépendants.
Population pédiatrique
Dans une étude clinique, 15 patients âgés de 5 à 15 ans, recevant déjà un traitement opioïde de fond et présentant des accès douloureux paroxystiques ont été traités avec un médicament similaire à des doses de 200 microgrammes à 600 microgrammes. Les valeurs de l’air sous la courbe, basées sur les concentrations observées étaient 2 fois plus élevées chez les jeunes enfants que chez les adolescents (respectivement, 5,25 versus 2,65 ng.h/ml) et 4 fois plus élevées chez les jeunes enfants par rapport aux adultes (5,25 versus 1,20 ng.h/ml). Sur une base ajustée au poids, les valeurs de la clairance et du volume de distribution étaient similaires dans la tranche d’âge.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études de toxicité sur le développement embryo-fœtal conduites chez le rat et le lapin n’ont révélé aucune malformation ou modification du développement lors de l’administration pendant la période d'organogenèse.
Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez le rat, un effet médié par les mâles a été observé à forte dose (300 µg/kg/jour, voie sous-cutanée), concordant avec les effets sédatifs du fentanyl dans les études chez l’animal.
Dans les études de développement pré et post-natal chez le rat, le taux de survie de la descendance était significativement réduit à des doses entraînant une toxicité maternelle sévère. Les effets des doses toxiques maternelles sur la première génération sont : un retard du développement physique, des fonctions sensorielles, du réflexe et du comportement. Ces effets peuvent être des effets indirects de négligence maternelle et/ ou de diminution de l’allaitement ou un effet direct du fentanyl sur les petits.
Les études de cancérogénicité (test alternatif par voie cutanée chez la souris transgénique Tg AC durant 26 semaines, étude de cancérogenèse par voie sous-cutanée chez le rat durant deux ans) ne montrent pas de résultats suggérant un potentiel oncogène. L’analyse de coupes de cerveau provenant de l’étude de cancérogenèse réalisée chez le rat a montré des lésions cérébrales chez les animaux ayant reçu des doses élevées de citrate de fentanyl. La pertinence clinique de ces résultats n’est pas connue.
Acide citrique anhydre
Phosphate disodique anhydre
Stéarate de magnésium
Arôme artificiel de baies (composants principaux : amidon de tapioca, gomme arabique (E414) et triacétine)
Colle alimentaire liant le comprimé à l'applicateur :
Dextrates hydratés
Amidon de maïs
Eau purifiée
Encre d’impression :
Ethanol
Eau
Gomme laque purifiée (E904)
Acétone
Bleu brillant FCF (E133)
Hydroxyde d’ammonium (E527)
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Comprimé avec applicateur buccal sous plaquettes opaque avec fermeture de sécurité enfant (PVC-PCTFE-PVdC-PVC/Aluminium)
Boîtes de 1, 3, 15 ou 30 unités individuelles.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Les unités contenant un résidu de substance active ne doivent pas être jetées ou égarées.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LES FJORDS - IMMEUBLE OSLO
19 AVENUE DE NORVEGE
VILLEBON-SUR-YVETTE
91953 COURTABOEUF CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 301 736 3 3 : Comprimés avec applicateur buccal sous plaquette unitaire (PVC-PCTFE-PVDC-PVC/Aluminium) avec fermeture de sécurité enfant, boîte de 3
· 34009 301 736 4 0 : Comprimés avec applicateur buccal sous plaquette unitaire (PVC-PCTFE-PVDC-PVC/Aluminium) avec fermeture de sécurité enfant, boîte de 15
· 34009 550 630 2 5 : Comprimés avec applicateur buccal sous plaquette unitaire (PVC-PCTFE-PVDC-PVC/Aluminium) avec fermeture de sécurité enfant, boîte de 30
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Stupéfiant
Prescription sur ordonnances sécurisées.
Prescription limitée à 28 jours.
Délivrance fractionnée par périodes de 7 jours.