Résumé des Caractéristiques du Produit

Lévonorgestrel....................................................................................................................... 52 mg

La libération initiale du lévonorgestrel est d’environ 20 microgrammes par jour et diminue progressivement d’environ 60% après 6 ans.

Le dispositif est composé d’un SIU (Figure 1b) et d’un inserteur au Lévonorgestrel, chargé à l’extrémité de l’inserteur. Le dispositif est composé d’un réservoir médicamenteux recouvert d’une membrane opaque, monté sur la tige verticale du corps en T (Figure 1a). Le corps en T est doté d’une boucle à une extrémité de la tige verticale et de deux bras horizontaux à l’autre extrémité. Un fil de retrait bleu est fixé à la boucle. Le corps en T de UNASERT contient du sulfate de baryum, ce qui le rend visible à la radiographie.

La taille du corps en T est de 32x32 mm et le diamètre du tube d'insertion est de 4,8 mm.

Traitement des saignements menstruels abondants. UNASERT peut être particulièrement utile chez les femmes présentant des saignements menstruels abondants nécessitant une contraception (réversible).

Chez les femmes en âge de procréer, UNASERT est inséré dans la cavité utérine dans les sept jours suivant le début des menstruations. Il peut être remplacé par un nouveau système à tout moment du cycle

Pour réduire le risque de perforation, les insertions post-partum doivent être reportées jusqu’à ce que l’utérus ait complètement involué. Ne pas insérer plus tôt que 6 semaines après l’accouchement. Sila patient présente des saignements et/ou des douleurs post-partum importants, il faut exclure toute infection ou autre cause avant l’insertion. UNASERT peut également être inséré immédiatement après l’avortement du premier trimestre.

UNASERT est efficace pendant 6 ans dans l’indication contraception et a une efficacité démontrée pendant 3 ans pour l’indication ménorragies fonctionnelles. Par conséquent, UNASERT doit être retiré ou échangé après 6 ans d’utilisation, ou plus tôt si des saignements menstruels abondants ou gênants réapparaissent.

Si la femme souhaite continuer à utiliser la même méthode, un nouveau système peut être inséré en même temps, auquel cas aucune protection supplémentaire n’est nécessaire.

La sécurité et l’efficacité de UNASERT n’ont pas été établies chez les enfants et adolescentes de moins de 16 ans. UNASERT ne doit pas être utilisé avant l’apparition des premières règles.

UNASERT est contre-indiqué pour la femme souffrant d’une tumeur hépatique ou d’une affection hépatique (cf rubrique 4.3).

UNASERT n’a pas été étudié chez la femme atteinte d’une insuffisance rénale.

UNASERT est fourni dans un emballage stérile qui ne doit être ouvert que lorsque l'insertion est requise. Le produit exposé doit être manipulé avec des précautions aseptiques. Si le sceau de l'emballage stérile est brisé, le produit doit être jeté (voir rubrique 6.6 pour les instructions d'élimination).

UNASERT doit être uniquement inséré par les professionnels de la santé qui connaissent les techniques d’insertion de UNASERT et/ou qui ont reçu une formation appropriée à la technique d’insertion de SIU au levonorgestrel.

En cas d'insertion difficile et/ou de douleur exceptionnelle ou de saignement pendant ou après l'insertion, veuillez-vous reporter à la rubrique 4.4.

UNASERT est fourni stérile après avoir été stérilisé à l'oxyde d'éthylène. Ne pas restériliser. A usage unique uniquement. Ne pas utiliser si l'emballage intérieur est endommagé ou ouvert. Insérer avant le dernier jour du mois indiqué sur l'étiquette.

UNASERT (figure 1a) est fourni dans un plateau fermé par un couvercle pelable, et est inséré avec l'inserteur fourni (figure 1b) dans la cavité utérine en suivant soigneusement les instructions d'insertion.

Les instructions d'insertion suivantes seront fournies dans la boîte contenant le DIU.

Veuillez lire attentivement les instructions d'utilisation suivantes car il peut y avoir des différences dans le type de dispositif d'insertion par rapport aux autres dispositifs intra-utérins (DIU) que vous avez utilisés précédemment.

Figure 1a : UNASERT 20 microgramme/24 heures, système de diffusion intra-utérin (SIU)

Figure 1b : UNASERT 20 microgramme/24 heures, système de diffusion intra-utérin (SIU)

· UNASERT est emballé partiellement préchargé dans l'inséreur. Les fils sont passés dans le tube d'insertion et sortent par une ouverture dans la poignée au niveau de la fente.

· La poignée du dispositif d'insertion contient un curseur BLEU portant le numéro 1 et un curseur VERT portant le numéro 2, et la poignée porte le numéro 3 pour faciliter le processus d'insertion.

· En déplaçant les curseurs, on obtient les positions requises pour compléter le processus d'insertion.

1. Chez les femmes en âge de procréer, UNASERT est inséré dans les sept jours qui suivent le début des menstruations. Il peut être remplacé par un nouveau système à tout moment du cycle.

2. Il est fortement recommandé que UNASERT ne soit inséré que par des médecins/professionnels de la santé ayant suivi une formation suffisante et ayant lu attentivement ces instructions avant l'insertion de UNASERT.

3. {Nom inventé} est fourni dans un emballage stérile qui ne doit pas être ouvert avant l'insertion. Le produit exposé doit être manipulé avec des précautions aseptiques. Ne pas utiliser si l'emballage intérieur est endommagé ou ouvert.

4. Déterminer la position (antéversion, rétroversion) et la taille de l'utérus par un examen gynécologique. Exclure la grossesse et les contre-indications.

5. Placer un spéculum, utiliser une solution antiseptique appropriée pour nettoyer le vagin et le col de l'utérus.

6. Utilisez des dilatateurs cervicaux si une sténose cervicale est diagnostiquée. Ne pas forcer pour vaincre la résistance. Si la dilatation du col est nécessaire, envisagez d'utiliser des analgésiques et/ou un bloc paracervical.

7. Saisir le col de l'utérus avec une pince Tenaculum et appliquer une traction douce afin de redresser l'alignement du canal cervical et de la cavité utérine.

8. Déterminez la profondeur utérine par hystérométrie. Si la profondeur utérine est < 5,5 cm, interrompez la procédure.

· Inspectez le plateau scellé et n'utilisez pas le produit si l'emballage, l'inserteur ou le SIU sont endommagés.

· Pour retirer l'inserteur du plateau, saisissez la poignée sous les glissières et tournez-la doucement (figure 2).

REMARQUE : N'essayez pas de retirer l'inserteur en tirant sur le tube.

Etape 3 : curseurs complètement avancés pour le chargement de UNASERT (Figure 3)

· Le curseur BLEU (identifié par le numéro 1) a un marquage à ligne simple qui s'alignera sur le marquage à ligne simple de la poignée.

· Le curseur VERT (identifié par le numéro 2) possède un marquage à double ligne qui s'alignera sur le marquage à double ligne du manche.

· Saisissez la poignée en gardant votre pouce ou votre doigt dans la rainure du curseur BLEU (au-dessus du chiffre 1) et exercez une pression vers l'avant en vous assurant que les deux curseurs sont complètement avancés.

· Assurez-vous que les bras du SIU sont horizontaux (alignés sur le plan horizontal de la poignée et de la bague) ; ajustez la rotation du DIU au besoin en utilisant la surface stérile plate du plateau.

· Tout en maintenant une pression vers l'avant sur le curseur bleu, tirez doucement les fils vers l'arrière pour charger UNASERT dans le tube d'insertion. S'assurer qu'une tension égale est appliquée aux deux fils lors de la traction. Tirez les fils vers le haut ou vers le bas pour les verrouiller dans la fente située à l'extrémité inférieure de la poignée (figure 4a) ; vous devez verrouiller les fils dans la fente pour empêcher le DIU de sortir par le haut du tube d'insertion. Une fois que les filets sont verrouillés dans la fente, cessez de tenir les fils.

· Une fois le SIU chargé, continuez à exercer une pression vers l'avant sur le curseur BLEU pour maintenir la position correcte du SIU.

· Lorsqu'il est correctement chargé, le SIU se trouve entièrement dans le tube d'insertion, les extrémités des bras formant un dôme hémisphérique au sommet du tube (figure 4b, zoom 1)

Les boutons des bras latéraux doivent être étroitement opposés l'un à l'autre, légèrement au-dessus de l'extrémité supérieure du tube d'insertion (Zoom 1).

· Si le SIU n'est pas correctement chargé (Zoom 2), ne pas tenter l'insertion.

· Pour recharger UNASERT :

o Tirez le curseur BLEU vers l'arrière avec votre pouce jusqu'à ce que la rainure soit alignée avec le curseur VERT pour libérer le SIU.

o Tirez manuellement les fils hors de la fente.

o Remettez le curseur BLEU en position avant et répétez les étapes de chargement.

· Ajustez la bague à la profondeur utérine mesurée en fonction du sondage. Pour ajuster, placez le côté plat de la bague dans l'encoche du plateau (Figure 5) ou contre un bord stérile à l'intérieur du plateau. Faites glisser le tube d'insertion si nécessaire pour déplacer la bride vers la mesure correcte. Assurez-vous que les côtés plats de la bague sont dans le même plan horizontal que la poignée.

· Si un ajustement de la courbure du tube d'insertion est nécessaire pour s'adapter à l'orientation anatomique de l'utérus, vous pouvez plier ou redresser le tube d'insertion. Lorsque vous pliez le tube, évitez les courbures brusques afin d'éviter les plis.

· Une fois que la bride a été correctement positionnée, évitez tout contact de la bride avec des objets susceptibles de modifier sa position (par exemple, plateau, spéculum, tenaculum, etc.).

Remarque : si, à une étape quelconque, il est nécessaire de toucher la bride ou une autre surface stérile, il faut utiliser des gants stériles.

· Appliquez une légère traction sur le tenaculum et continuez à appliquer une pression vers l'avant sur le curseur BLEU tout en insérant le tube d'insertion chargé à travers l'orifice cervical. Avancer le tube jusqu'à ce que le bord supérieur de la collerette soit à 1,5-2 cm de l'orifice cervical externe (Figure 6). Maintenez une pression vers l'avant sur le curseur BLEU pendant tout le processus d'insertion.

· NE PAS avancer la bague jusqu'au col de l'utérus à ce moment-là.

· NE PAS forcer l'inserteur. Si nécessaire, dilater le canal cervical

· Avec votre pouce ou votre doigt, faites glisser doucement le curseur BLEU vers l'arrière jusqu'à ce que vous sentiez une résistance. Les curseurs BLEU et VERT se rejoignent pour former une cavité commune. Ne déplacez pas le curseur BLEU plus que nécessaire pour créer l'évidement. Maintenez le curseur VERT de manière à ce que les marques de la double ligne sur le curseur et la poignée d'insertion restent alignées (figure 7a). Cela permettra aux bras du SIU de s'ouvrir dans le segment utérin inférieur. Ne tirez pas davantage les curseurs vers l'arrière, car cela pourrait entraîner une libération prématurée du SIU au mauvais endroit.

· Attendez 10 à 15 secondes pour permettre aux bras du SIU de s'ouvrir complètement.

· Sans déplacer les curseurs, avancez l'inserteur jusqu'à ce que la collerette touche le col de l'utérus. En cas de résistance du fond, ne pas continuer à avancer.UNASERT est maintenant en position fundique (Figure 7b).

Remarque : La position fundale est importante pour éviter les expulsions.

· Tout en maintenant l'inserteur stable et en conservant sa position par rapport au col de l'utérus, déplacez les deux curseurs (BLEU et VERT) ensemble tout en maintenant l'évidement commun du curseur vers le bas, en direction du chiffre 3 sur la poignée (Figure 8a) jusqu'à ce qu'un clic soit entendu et que l'indicateur VERT en bas de la poignée soit visible (Figure 8b).

Figure 8b : L'indicateur vert est visible et les fils sont libérés de la fente

· Regardez la fente pour vous assurer que les fils ont été correctement libérés (figure 8b) ; s'ils ne sont pas libérés ou si un clic n'est pas entendu, saisissez les fils et tirez doucement les fils hors de la fente.

· Retirez l'inserteur de l'utérus.

· Utilisez des ciseaux pointus à bout émoussé pour couper les fils du SIU perpendiculairement à la longueur du fil, en laissant environ 3 cm en dehors du col de l'utérus (Figure 8c).

Remarque : ne coupez pas les fils à un angle, car cela pourrait laisser des extrémités pointues.

· N'appliquez pas de tension ou ne tirez pas sur les fils lors de la coupe pour éviter de déplacer le SIU.

o Vérifiez l'insertion à l'aide d'une échographie ou d'un autre examen radiologique approprié.

o Si vous soupçonnez une insertion incorrecte, retirez UNASERT. Ne réinsérez pas le même SIU UNASERT après l'avoir retiré.

En cas d'insertion difficile et/ou de douleur exceptionnelle ou de saignement pendant ou après l'insertion, un examen physique et une échographie doivent être immédiatement réalisés pour exclure une perforation du corps utérin ou du col de l'utérus. Si nécessaire, retirez le système et insérez un nouveau système stérile.

Veuillez signaler tout cas de perforation utérine ou de difficultés d'insertion par le biais du système national de notification figurant à l'annexe V.

UNASERT est retiré en tirant doucement sur les fils avec une pince. Si les fils ne sont pas visibles et que le dispositif est dans la cavité utérine, il peut être retiré à l'aide d'un tenaculum étroit ou d'un extracteur de fil intra-utérin. Cette opération peut nécessiter une dilatation du canal cervical.

Si une grossesse n'est pas souhaitée, le retrait doit être effectué pendant les menstruations chez les femmes en âge de procréer, à condition qu'il semble y avoir un cycle menstruel. Si le système est retiré au milieu du cycle et que la femme a eu des rapports sexuels dans la semaine qui suit, il y a un risque de grossesse. Pour assurer une contraception continue, un nouveau système doit être immédiatement inséré ou une méthode contraceptive alternative doit être mise en place.

Après le retrait de UNASERT, il convient de s'assurer que le SIU est intact. Lors de retraits difficiles, des cas isolés ont été rapportés où le cylindre contenant l'hormone avait glissé sur les bras latéraux les cachant ainsi de la vue du professionnel de santé. Cette situation ne nécessite pas d'autre intervention dès que l'intégrité du SIU retiré a été vérifiée. Les extrémités arrondies des bras latéraux empêchent généralement le cylindre de se détacher complètement des bras.

· Anomalies congénitales ou acquises de l'utérus y compris les fibromes s'ils déforment la cavité utérine

· Malignités aiguës affectant le sang ou leucémie, sauf en cas de rémission

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des composants du dispositif mentionnés à la rubrique 6.1.

Avant l'insertion, il convient de recueillir tous les antécédents médicaux personnels et familiaux. L'examen physique doit être guidé par ces antécédents et par les contre-indications et les mises en garde relatives à l'utilisation. Le pouls et la tension artérielle doivent être mesurés et un examen pelvien bimanuel doit être effectué pour déterminer l'orientation de l'utérus. La patiente doit être réexaminée six semaines après l'insertion et d'autres examens doivent être effectués au cas par cas et non en routine lorsque cela est cliniquement indiqué et adapté à chaque femme. Avant l'insertion, une grossesse doit être exclue et une infection génitale doit être traitée avec succès. Les femmes doivent être informées que UNASERT ne protège pas contre le VIH (SIDA) et les autres maladies sexuellement transmissibles (veuillez vous référer à la section ci-dessous sur les infections pelviennes).

Les femmes doivent être encouragées à se soumettre à un dépistage du cancer du col de l'utérus et du sein, en fonction de leur âge.

L’indication de UNASERT devra être discutée, éventuellement après consultation spécialisée, ou le retrait du système doit être envisagé, si l'une des conditions suivantes existe ou apparaît pour la première fois pendant le traitement :

· Migraine, migraine ophtalmique avec perte visuelle asymétrique ou autres symptômes indiquant une ischémie cérébrale transitoire

· Maladie artérielle sévère active ou antérieure, telle qu'un accident vasculaire cérébral ou un infarctus du myocarde

UNASERT n'est pas recommandé chez les femmes présentant une cardiopathie congénitale ou une valvulopathie cardiaque et de ce fait exposées à une endocardite infectieuse.

Des saignements irréguliers peuvent masquer certains symptômes et signes de polypes ou de cancer endométrial, dans ces cas, des mesures de diagnostic doivent être envisagées.

En général, les femmes utilisant UNASERT doivent être encouragées à arrêter de fumer.

Informations générales : l'insertion et le retrait peuvent être associés à quelques douleurs et saignements. En cas d'insertion difficile et/ou de douleur exceptionnelle ou de saignement pendant ou après l'insertion, un examen gynécologique et une échographie doivent être immédiatement réalisés pour exclure une perforation du corps utérin ou du col de l'utérus (voir également 'Perforation').

La procédure peut entraîner un évanouissement sous forme de réaction vasovagale ou une crise d'épilepsie chez une patiente épileptique. En cas de signes précoces d'une crise vasovagale, il peut être nécessaire d'abandonner l'insertion ou de retirer le système. La femme doit être maintenue en décubitus dorsal, la tête abaissée et les jambes élevées à la verticale si nécessaire, afin de rétablir le flux sanguin cérébral. Il faut maintenir les voies respiratoires dégagées ; une voie respiratoire doit toujours être à portée de main. Une bradycardie persistante peut être contrôlée avec de l'atropine intraveineuse. Si de l'oxygène est disponible, il peut être administré.

Perforations : la perforation (totale ou partielle, y compris la pénétration/l’incorporation de UNASERT dans la paroi utérine ou dans le col utérin) peut se produire le plus souvent au cours de l’insertion, même si la perforation ne peut être détectée que plus tard. Elle peut être associée à une douleur sévère et à un saignement continu. SI une perforation est suspectée, le système doit être retiré dès que possible ; une intervention chirurgicale peut être nécessaire.

L’incidence de perforation au cours ou après l’insertion de UNASERT lors d’un essai clinique, qui excluait les femmes qui allaitaient, était de 0,1 %.

Dans une vaste étude de cohorte prospective comparative non interventionnelle menée auprès d'utilisatrices de SIU/DIU (N=61 448 femmes), l'incidence de la perforation était de 1,3 (IC 95 % : 1,1 1,6) pour 1 000 insertions dans l'ensemble de la cohorte étudiée ; 1,4 (IC 95 % : 1,1 1,8) pour 1 000 insertions dans la cohorte d'un autre SIU-LNG et 1,1 (IC 95 % : 0,7 1,6) pour 1 000 insertions dans la cohorte de DIU en cuivre.

L'étude a montré qu’aussi bien l'allaitement au moment de la pose que la pose jusqu'à 36 semaines après l'accouchement étaient associés à un risque accru de perforation (voir tableau 1). Ces facteurs de risque étaient indépendants du type de SIU/DIU posé.

Tableau 1 : Incidence de perforations pour 1000 insertions pour l’ensemble de l’étude de cohorte, stratifiée en fonction de l’allaitement et du temps écoulé depuis l’accouchement au moment de l’insertion (femme pares)

L'allaitement au moment de l'insertion et l'insertion jusqu'à 36 semaines après l'accouchement ont été confirmés comme facteurs de risque également dans le sous-groupe qui a été suivi pendant 5 ans.

Le risque de perforation peut être plus élevé lors des insertions post-partum (voir rubrique 4.2), chez les femmes qui allaitent et chez les femmes ayant utérus rétroversé fixe. L’examen de contrôle après insertion doit suivre les conseils ci-dessus dans la rubrique « Examen médical », qui peuvent être adaptés en fonction de la situation clinique, chez les femmes présentant des facteurs de risque de perforation

Infection pelvienne : chez les utilisatrices de stérilets en cuivre, le taux le plus élevé d'infections pelviennes survient au cours du premier mois suivant la pose et diminue par la suite.

Les facteurs de risque connus d'infection pelvienne sont les partenaires sexuels multiples, les rapports sexuels fréquents et le jeune âge. L'infection pelvienne peut avoir des conséquences graves car elle peut altérer la fertilité et augmenter le risque de grossesse extra-utérine. Comme pour d'autres interventions gynécologiques ou chirurgicales, une infection grave ou une septicémie (y compris une septicémie à streptocoques du groupe A) peut survenir après la pose d'un SIU, bien que cela soit extrêmement rare.

Pour les femmes utilisant UNASERT présentant des symptômes et des signes évocateurs d'une infection pelvienne, des examens bactériologiques sont indiqués et une surveillance est recommandée même en cas de symptômes discrets, et des antibiotiques appropriés doivent être mis en route. Il n'est pas nécessaire de retirer UNASERT sauf si les symptômes ne disparaissent pas dans les 72 heures suivantes ou si la femme souhaite que UNASERT soit retiré. UNASERT doit être retiré si la femme présente une endométrite ou une infection pelvienne récurrente, ou si une infection aiguë est grave.

Expulsion : l’expulsion partielle ou complète du dispositif intra-utérin peut se manifester par des saignements ou des douleurs. Elle peut aussi toutefois passer totalement inaperçue et conduire à une perte de l’effet contraceptif. En cas d’expulsion partielle l’efficacité du dispositif peut être diminuée. Comme le dispositif diminue le flux menstruel, une augmentation du flux menstruel peut indiquer une expulsion. Un dispositif déplacé doit être retiré et remplacé lors de la même consultation. Il convient d’expliquer à la patiente comment contrôler la présence des fils de UNASERT et du fait qu’elle doit immédiatement consulter son médecin si elle ne sent pas les fils.

Fils perdus : si les fils de prélèvement ne sont pas visibles au niveau du col de l'utérus lors de l'examen de suivi, il faut d'abord exclure une grossesse. Il se peut que les fils aient été aspirés dans l'utérus ou le canal cervical et qu'ils réapparaissent lors des prochaines menstruations. S'ils ne peuvent être retrouvés, ils peuvent s'être rompus, le dispositif peut avoir été expulsé ou, plus rarement, le dispositif peut être extra-utérin après avoir perforé l'utérus. Une échographie doit être organisée pour localiser le dispositif et une contraception alternative doit être conseillée dans l'intervalle. Si l'échographie ne permet pas de localiser le dispositif et qu'il n'y a pas de preuve d'expulsion, une radiographie abdominale simple doit être réalisée pour exclure un dispositif extra-utérin.

Saignements irréguliers : UNASERT entraîne habituellement une réduction importante de perte de sang menstruel au bout de 3 à 6 mois de traitement. Une augmentation du flux menstruel ou des saignements inattendus peuvent être le signe d’une expulsion. Si la ménorragie persiste alors la femme doit être examinée. Un examen de la cavité utérine doit être réalisé en utilisant un scanner à ultrasons. Une biopsie endométriale doit également être envisagée.

Puisque des saignements irréguliers et des spottings peuvent se produire au cours des premiers mois de thérapie chez la femme pré-ménopausée, il est recommandé d’exclure toute pathologie endométriale avant l’insertion de UNASERT.

Quand faire le test de grossesse chez les femmes en âge de procréer : l’éventualité d’une grossesse doit être envisagée et écarté si la menstruation ne se produit pas dans les 6 semaines à compter du début de la menstruation précédente, et l’expulsion doit être exclue. Un nouveau test de grossesse n’est pas nécessaire chez la femme aménorrhéique sauf si elle présente d’autres symptômes. Dans l'essai clinique UNASERT sur la contraception, une aménorrhée est apparue chez environ 19 % des utilisatrices de UNASERT à la fin de la première année d'utilisation, 27 % à la fin de la deuxième année d'utilisation, 37 % à la fin de la troisième année d'utilisation, 37 % à la fin de la quatrième année d'utilisation, 40 % à la fin de la cinquième année d'utilisation et 40 % à la fin de la sixième année d'utilisation.

Conseils d’examen de traitement pour la ménorragie : UNASERT permet habituellement une réduction importante de la perte de sang menstruel au bout de 3 à 6 mois de traitement. Si aucune réduction importante de la perte de sang n’est constatée dans ces délais, des traitements alternatifs doivent être envisagés.

Grossesses ectopiques : le risque absolu de grossesse ectopique chez les utilisatrices de UNASERT est faible. Cependant si une femme développe une grossesse avec le UNASERT in situ, le risque relatif de survenue d’une grossesse ectopique est accru. Il faut envisager l'éventualité d'une GEU (grossesse extra-utérine), en présence d'une douleur abdominale basse et plus particulièrement lorsqu'elle est associée à l'absence de règles, ou en cas de métrorragie chez une patiente aménorrhéique.

Dans l'étude clinique réalisée, l'incidence globale de la grossesse extra-utérine avec UNASERT, était d'environ 0,12 pour 100 années-femmes. Les femmes qui envisagent de prendre UNASERT doivent être informées des signes, symptômes et risques de grossesse extra-utérine. Pour les femmes qui deviennent enceintes pendant l'utilisation de UNASERT, la possibilité d'une grossesse extra-utérine doit être envisagée et évaluée.

Les femmes ayant des antécédents de grossesse extra-utérine, de chirurgie tubaire ou d'infection pelvienne présentent un risque accru de grossesse extra-utérine. Le risque de grossesse extra-utérine chez les femmes ayant des antécédents de grossesse extra-utérine et utilisant UNASERT est inconnu. La possibilité d'une grossesse extra-utérine doit être envisagée en cas de douleurs abdominales basses, notamment en cas d'absence de règles ou si une femme aménorrhéique commence à saigner. Une grossesse extra-utérine peut nécessiter une intervention chirurgicale et peut entraîner une perte de fertilité.

Les kystes ovariens : les cycles ovulatoires avec une rupture folliculaire se produisent généralement chez les femmes en âge de procréer. L'atrésie du follicule est quelquefois retardée et la folliculogénèse peut se poursuivre. Ces follicules hypertrophiés ne peuvent être distingués cliniquement des kystes ovariens. La plupart de ces follicules sont asymptomatiques, bien que certains puissent s'accompagner de douleurs pelviennes ou de dyspareunie.

Lors d'un essai clinique auquel ont participé 280 femmes présentant des saignements menstruels abondants, dont 141 ont reçu UNASERT, un kyste ovarien (symptomatique et asymptomatique) a été signalé chez 9,9 % des patientes après 12 mois d'insertion. Lors d'un essai clinique de auquel ont participé 1 751 sujets, des kystes ovariens symptomatiques sont apparus chez environ 4,5 % des sujets utilisant UNASERT pendant 6 ans et 0,3 % des sujets ont cessé d'utiliser {nom inventé} en raison d'un kyste ovarien.

Dans la majorité des cas, ils disparaissent spontanément au bout de 2 ou 3 mois. Dans le cas contraire, une surveillance échographique continue ainsi que d'autres mesures thérapeutiques ou diagnostiques sont recommandées. Une intervention chirurgicale est rarement nécessaire.

Troubles psychiatriques : l’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bien connus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8). La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu de comportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes de contacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômes dépressifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a montré une légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de diagnostic d’un cancer du sein chez les femmes qui utilisent actuellement des contraceptifs oraux combinés (COC), principalement en utilisant des mélanges oestroprogestatifs. L’augmentation de ce risque disparait progressivement pendant les 10 ans suivant l’arrêt de l’utilisation du COC. Puisque le cancer du sein est rare chez les femmes âgées de moins de 40 ans, le nombre supplémentaire de cas diagnostiqués de cancers du sein chez les femmes utilisant actuellement un COC est faible par rapport au risque global de cancer du sein.

Le risque d’avoir un cancer du sein diagnostiqué chez les utilisatrices de moyens de contraception à base de progestatifs uniquement (POP, implants et produits injectables), y compris UNASERT, est potentiellement similaire à celui associé aux COCs. Cependant, pour les préparations contraceptives à base de progestatif uniquement, les preuves sont basées sur des populations d’utilisatrices beaucoup plus petites et sont donc moins concluantes qu’avec les COCs.

Tolérance au glucose : une faible dose de lévonorgestrel peut affecter la tolérance au glucose et la glycémie doit être suivie chez les utilisatrices diabétiques de UNASERT.

Contraception post-coïtale : UNASERT n’est pas conçu pour la contraception post-coïtale.

Le métabolisme des progestatifs peut être augmenté par l’utilisation concomitante de substances connues pour provoquer des enzymes qui métabolisent les médicaments, notamment les enzymes cytochromes P450, tels que les anticonvulsivants (par exemple, le phénobarbital, la phénitoïne, la carbamazépine) et les anti-infectieux (par exemple, la griséofulvine, la rifampicine, la rifabutine, la névirapine, l’éfavirenz). D’autre part, les substances connues pour empêcher les enzymes qui métabolisent les médicaments (par exemple l’itraconazole, le kétoconazole) peuvent augmenter les concentrations de sérum de lévonorgestrel. L’influence de ces médicaments sur l’efficacité contraceptive de UNASERT n’est pas connue mais leur importance n’est pas jugée comme primordiale en raison du mécanisme d’action local.

L’utilisation de UNASERT est contre-indiquée en cas de grossesse suspectée ou avérée. En cas de grossesse sous UNASERT (cf rubrique 5), et comme pour tout DIU, une grossesse ectopique doit être exclue (voir rubrique 4.4) et le système doit être retiré et une interruption de grossesse doit être envisagée car il existe un risque élevé de complications de la grossesse (avortement, infection et septicémie). Le retrait de UNASERT ou le sondage de l'utérus peut entraîner un avortement spontané. Si ces procédures ne sont pas possibles ou si la femme souhaite poursuivre la grossesse, elle doit être informée de ces risques et, par conséquent, ces grossesses doivent être étroitement surveillées. La femme doit être informée qu'elle doit signaler tous les symptômes qui suggèrent des complications de la grossesse, comme des crampes, des douleurs abdominales et de la fièvre.

En raison de l'administration intra-utérine et de l'exposition locale aux hormones, l'éventuelle apparition d'effets virilisants dans le fœtus doit être prise en compte. L'expérience clinique des résultats de grossesse avec le SIU au lévonorgestrel in situ est limitée en raison de l’efficacité contraceptive élevée, mais les femmes doivent être informées du fait qu’à ce jour il n’y a aucune preuve de malformations congénitales provoquées par l’utilisation locale du SIU au lévonorgestrel dans le cas où la grossesse arrive à terme avec le SIU en place.

Comme aucun risque pour l'enfant n'est attendu, l'allaitement peut être poursuivi pendant l'utilisation de UNASERT. Des saignements utérins ont rarement été rapportés chez des femmes utilisant un SIU au lévonorgestrel pendant l'allaitement.

L’utilisation de UNASERT au lévonorgestrel n’altère pas la fertilité féminine après son retrait.

Les effets indésirables sont plus fréquents au cours des premiers mois qui suivent la mise en place du SIU ; ces effets disparaissent ensuite au cours du temps.

Les effets indésirables les plus fréquents (chez plus de 10 % des utilisatrices) sont des saignements génitaux à type de spottings, une oligoménorrhée, une aménorrhée (voir la rubrique 5.1), ou des kystes ovariens fonctionnels bénins.

La fréquence des kystes ovariens fonctionnels bénins dépend de la méthode de diagnostic utilisée. La plupart des follicules sont asymptomatiques et disparaissent dans les 3 mois. Lors d'un essai clinique, sur un total de 280 sujets inscrits, 52 cas de kystes ovariens ont été signalés, dont 25 avec UNASERT.

Le tableau ci-dessous décrit les effets indésirables classés selon la classification système-organe MedDRA. Les fréquences sont basées sur les résultats des essais cliniques.

Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé afin de décrire un certain type de réaction ainsi que ses synonymes et pathologies liées.

* Cette fréquence est basée sur une importante étude de cohorte prospective, non interventionnelle et comparative chez des utilisatrices de SIU, qui a montré que l’allaitement au moment de l’insertion et l’insertion dans les 36 semaines après l’accouchement sont des facteurs de risque de perforation indépendants (voir rubrique 4.4). Dans les essais cliniques avec MIRENA qui excluaient les femmes qui allaitent, la fréquence de perforation était « rare ».

Des cas de sepsis (y compris les sepsis à streptocoque de groupe A) ont été rapportés à la suite de l’insertion du SIU (voir la rubrique 4.4).

Lorsqu’une femme est enceinte avec UNASERT in situ, le risque relatif de grossesse ectopique augmente (voir la rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi » et « Fertilité, grossesse et allaitement »).

Des cas de cancers du sein ont été rapportés chez des utilisatrices du SIU au lévonorgestrel (fréquence inconnue, voir la rubrique 4.4)

Les effets indésirables suivants ont été rapportés en relation avec la procédure d'insertion ou de retrait de UNASERT : douleur, saignement et réaction vasovagale liée à l'insertion avec vertiges ou syncope (voir rubrique 4.4). La procédure peut également précipiter une crise d'épilepsie chez les patients épileptiques.

Classification Système-Organe	Effets indésirables
Infection et infestations	Infections bactériennes vaginales, infections mycosiques vulvovaginales
Troubles du système immunitaire				Hypersensibilité, y compris éruption cutanée, urticaire et œdème de Quincke.
Affections psychiatriques		Dépression. Nervosité. Baisse de la libido.
Affections du système nerveux		Maux de tête Migraine Présyncope	Syncope
Affections gastro-intestinales		Douleurs abdominales/inconfort Nausées Distension abdominale Vomissements
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Acné		Alopécie. Hirsutisme. Prurit Eczéma Chloasma/hyperpygmentation de la peau	Rash. Urticaire.
Affections musculo-squelettiques et systémiques		Douleurs dorsales.
Grossesse, puerpéralité et conditions périnatales			Grossesse ectopique
Affections des organes de reproduction et du sein	Saignements utérins/vaginaux, y compris tachetures, oligoménorrhée, aménorrhée. Kystes ovariens bénins	Douleurs pelviennes Dysménorrhée Pertes vaginales Vulvovaginite Sensibilité des seins Douleurs mammaires Dyspareunie Spasme utérin.	Maladie inflammatoire pelvienne Endométrite Cervicite Frottis de Papanicolaou normal, classe II	Perforation utérine.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Douleur liée à la procédure Hémorragie liée à la procédure	Expulsion d'un dispositif contraceptif intra-utérin	Œdème.
Investigations		Prise de poids.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

Le lévonorgestrel est un progestatif utilisé en gynécologie de diverses manières : comme composant progestatif dans les contraceptifs oraux, dans les traitements hormonaux de substitution ou seul pour la contraception dans les minipilules et les implants sous-cutanés. Le lévonorgestrel peut également être administré directement dans la cavité utérine sous forme de SIU. Cela permet une dose quotidienne très faible, car l'hormone est libérée directement dans l'organe cible.

Le contraceptif du SIU au lévonorgestrel est basé principalement sur des effets hormonaux produisant les changements suivants :

· Epaississement de la glaire cervicale, empêchant ainsi le passage des spermatozoïdes.

La présence physique du système dans l'utérus devrait également apporter une contribution mineure à son effet contraceptif

Lorsque UNASERT est inséré conformément aux instructions d’insertion, UNASERT exerce son activité contraceptive. L’efficacité contraceptive de UNASERT a été évaluée dans de larges études cliniques. Le taux de grossesses cumulées calculées au moyen de l’indice de PEARL (IP), chez les femmes âgées de 16 à 35 ans, inclusivement, est présenté ci-dessous :

19% des utilisatrices de UNASERT étaient en aménorrhée à la fin de la première année d'utilisation, 27% à la fin de la deuxième année d'utilisation, 37% à la fin de la troisième année, 37% à la fin de la quatrième année, 40% la fin de la cinquième année et 40% à la fin de la sixième année d’utilisation.

Dans les ménorragies idiopathiques, la prévention de la prolifération de l'endomètre est le mécanisme d'action probable du SIU au lévonorgestrel pour réduire les pertes sanguines.

Dans l'essai clinique évaluant des femmes présentant des saignements menstruels abondants (≥ 80 ml par cycle menstruel), UNASERT a obtenu une réduction significative des pertes de sang menstruel dans les 3 à 6 mois de traitement. Le volume des saignements menstruels chez les femmes présentant des saignements menstruels abondants a diminué au bout de trois mois d'utilisation et la réduction s'est maintenue pendant toute la durée de l'étude (12 mois), les saignements menstruels abondants causés par des fibromes sous-muqueux pouvant répondre moins favorablement. L'effet a été maintenu pendant la phase d'extension de l'étude (jusqu'à 36 mois). La réduction des saignements favorise une augmentation de l'hémoglobine sanguine chez les patientes ayant des saignements menstruels abondants.

Le taux initial de libération in vivo de 20,1 microgrammes/jour de lévonorgestrel de {nom inventé} diminue à 17,5 microgrammes/jour au cours de la première année et à 8,6 microgrammes/jour à la sixième année. Le lévonorgestrel est délivré directement dans la cavité utérine avec de faibles concentrations plasmatiques (252 ± 123 pg/mL 7 jours après l'insertion et 93 ± 45 pg/mL après 6 ans) n'entraînant que des effets systémiques mineurs.

Le lévonorgestrel dans le plasma est fortement lié aux protéines circulantes (principalement la globuline porteuse des hormones sexuelles [SHBG]).Moins de 2 % du lévonorgestrel circulant est présent sous forme de stéroïde libre. Le volume apparent moyen de distribution du lévonorgestrel est d'environ 106 litres.

Le lévonorgestrel est largement métabolisé en un grand nombre de métabolites inactifs. Les voies métaboliques les plus importantes sont la réduction du groupe Δ4-3-oxo et l'hydroxylation en positions 2α, 1β et 16β, suivies de la conjugaison. Le CYP3A4 est la principale enzyme impliquée dans le métabolisme oxydatif du lévonorgestrel. Les données in vitro disponibles suggèrent que les réactions de biotransformation médiées par le CYP pourraient avoir une importance mineure pour le lévonorgestrel par rapport à la réduction et à la conjugaison.

La pharmacocinétique du lévonorgestrel lui-même a été largement étudiée et rapportée dans la littérature. Une demi-vie de 20 heures est considérée comme la meilleure estimation, bien que certaines études aient rapporté des valeurs aussi courtes que 9 heures et d'autres aussi longues que 80 heures. Une autre constatation importante, bien qu'en accord avec l'expérience acquise avec d'autres stéroïdes synthétiques, a été les différences marquées dans les taux de clairance métabolique entre les individus, même lorsque l'administration se faisait par voie intraveineuse.

La clairance totale du lévonorgestrel à partir du plasma est d'environ 1,0 mL/min/kg. Seules des traces de lévonorgestrel sont excrétées sous forme inchangée. Les métabolites sont excrétés dans les fèces et l'urine avec un rapport d'excrétion d'environ 1. La demi-vie d'excrétion, qui est principalement représentée par les métabolites, est d'environ 1 jour.

Composition du réservoir de médicament et de la membrane : polydiméthylsiloxane (PDMS).

Composition du corps en T : polyéthylène basse densité avec 20-24% de sulfate de baryum.

Composition du fil de retrait : polypropylène, bleu de phtalocyanine de cuivre.

Le SIU UNASERT avec le dispositif d'insertion est emballé individuellement dans une barquette en plastique thermoformé (PETG) fermée par un film pelable (TYVEK-Polyéthylène).

Conditionnement multiple contenant 5 boîtes de 1 système intra-utérin avec dispositif d'insertion.

La technique d'insertion étant différente de celle des dispositifs intra-utérins, il convient d'accorder une attention particulière à la formation à la technique d'insertion correcte. Des instructions spéciales pour l'insertion figurent dans l'emballage.

UNASERT est fourni dans un emballage stérile qui ne doit pas être ouvert avant d'être utilisé pour l'insertion. Chaque système doit être manipulé avec des précautions aseptiques. Une fois que {nom inventé} a été inséré, l'inserteur doit être jeté.

Si le sceau de l'enveloppe stérile est brisé, le système à l'intérieur doit être éliminé conformément aux directives locales relatives à la manipulation des déchets biologiques dangereux. De même, un UNASERT et un inserteur retirés doivent être éliminés de cette manière. L'emballage carton extérieur et l'emballage blister intérieur peuvent être traités comme des déchets ménagers.

· 34009 302 345 2 5 : 1 système de diffusion intra-utérin avec dispositif d’insertion dans une barquette thermoformé (PETG).

Année	Taux de grossesses cumulées	95% intervalle de confiance
Jusqu’à 1 an	0.15	0.02-0.55
Jusqu’à 6 ans	0.85	0.38-1.89