Résumé des Caractéristiques du Produit

Chaque ml de solution contient 3 mg de ciprofloxacine (sous forme de chlorhydrate monohydraté) et 0,25 mg de fluocinolone (acétonide).

dues à des bactéries sensibles à la ciprofloxacine (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens

Otite aiguë externe et otite moyenne aiguë avec tubes de tympanotomie : Instiller 6 à 8 gouttes dans le conduit auditif externe de l’oreille atteinte, toutes les 12 heures pendant 7 jours.

Aucune différence en termes d’innocuité et d’efficacité n’a été observée entre les personnes âgées et les autres patients adultes.

La posologie chez l’enfant âgé de 6 mois et plus est la même que chez l’adulte pour les deux indications.

La solution doit être réchauffée avant utilisation, en tenant le flacon dans une main pendant quelques minutes afin d’éviter la gêne pouvant résulter de l’instillation d’une solution froide dans le conduit auditif.

L’instillation des gouttes doit s’effectuer en position allongée, l’oreille atteinte dirigée vers le haut, en tirant plusieurs fois sur le pavillon de l’oreille. Chez les patients ayant une otite moyenne aiguë avec tubes de tympanotomie ; il faut appuyer 4 fois sur le tragus à l’entrée du conduit auditif en effectuant un mouvement de pompage. Cette position doit être maintenue pendant environ 1 minute pour faciliter la pénétration des gouttes dans l’oreille.

Pour prévenir la contamination de l’extrémité du compte-gouttes et limiter les risques bactériens, il convient d’éviter son contact avec le pavillon de l’oreille ou le conduit auditif externe et les zones adjacentes, ou avec d’autres surfaces. Conserver le flacon fermé lorsqu’il n’est pas utilisé. Conserver le flacon jusqu’à la fin du traitement

· Infections virales du conduit auditif externe, incluant la varicelle et l’herpès ; et infections fongiques de l’oreille

Si l’otorrhée persiste après un traitement complet, ou si plus de deux épisodes d’otorrhée surviennent dans les six mois, une évaluation complémentaire est recommandée pour exclure une affection sous-jacente, comme le cholestéatome, un corps étranger ou une tumeur.

Si certains signes et symptômes persistent après le traitement, il est recommandé de réévaluer la maladie et le traitement.

Le traitement par CETRAXAL doit être interrompu dès les premiers signes d’éruption cutanée ou de toute autre réaction d’hypersensibilité. Des réactions d’hypersensibilité graves et parfois fatales (anaphylactiques), dont certaines survenant dès la première dose, ont été signalées chez des patients traités par des quinolones par voie générale. Les réactions d’hypersensibilité aigües graves peuvent nécessiter un traitement d’urgence.

Comme pour d’autres préparations contenant des antibiotiques, l’utilisation de ce produit peut favoriser la croissance de micro-organismes résistants tels que des bactéries, des levures et des champignons. En cas de surinfection, un traitement approprié doit être initié.

Une hypersensibilité modérée à sévère de la peau au soleil a été signalée chez certains patients prenant des quinolones. Compte tenu du site d’administration, il est peu probable que ce produit entraîne des réactions de photosensibilité.

Les corticostéroïdes peuvent réduire la résistance aux infections bactériennes ou virales ou faciliter leur développement et masquer les signes cliniques d’une infection, empêchant de mettre en évidence l’inefficacité du traitement antibiotique, ou peuvent supprimer des réactions d’hypersensibilité aux substances du produit.

CETRAXAL peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées) car il contient du parahydroxybenzoate de méthyle et du parahydroxybenzoate de propyle (voir rubrique 4.8).

L’efficacité et la sécurité de CETRAXAL 3 mg/0,25 mg n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 6 mois. Dans d’exceptionnelles circonstances, CETRAXAL peut être utilisé dans cette sous-population après une évaluation très prudente du rapport bénéfice/risque par le médecin prescripteur sachant que, bien qu’il n’y ait pas de problèmes de sécurité connus ou de différence dans le développement de la maladie pour empêcher une utilisation chez ces enfants, l’expérience clinique est insuffisante dans ce sous-groupe particulier de population pédiatrique.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. En raison des concentrations plasmatiques négligeables observées après instillation auriculaire (voir rubrique 5.2), il est peu probable que la ciprofloxacine ou l’acétonide de fluocinolone conduisent à des interactions systémiques cliniquement significatives avec d’autres médicaments.

L’administration systémique de certaines quinolones a montré l’amélioration des effets des anticoagulants oraux, de la warfarine et de ses dérivés. Cette administration a également été associée à des augmentations transitoires de créatinine sérique chez les patients recevant concomitamment de la cyclosporine.

Il a été montré que l’administration orale de ciprofloxacine inhibait le cytochrome P450, isoenzymes CYP1A2 et CYP3A4 et modifiait le métabolisme des composés méthylxanthines (caféine, théophylline). Après administration topique de CETRAXAL, les concentrations plasmatiques en ciprofloxacine sont faibles, et il est peu probable qu’une interaction impliquant le métabolisme P450 en cas de médicaments associés, entraîne des modifications cliniquement significatives sur les taux plasmatiques des composés méthylxanthine.

Il est conseillé de ne pas associer de manière concomitante ce médicament à d’autres préparations auriculaires. Si plus d’un médicament doit être administré par cette voie, il est recommandé d’espacer leur application.

Les données disponibles sur l’administration de ciprofloxacine chez les femmes enceintes ne révèlent pas de toxicité malformative ou foeto-néonatale. Les études animales n’indiquent pas d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction. Chez les animaux exposés aux quinolones à un jeune âge ou au stade prénatal, des effets sur le cartilage immature ont été observés. La survenue d’atteintes dues au médicament sur le cartilage articulaire de l’organisme immature humain ou du fœtus ne peut donc être exclue (voir rubrique 5.3).

Les corticoïdes ont montré une tératogénicité chez l’animal lorsqu’ils étaient administrés par voie systémique à des doses relativement faibles.

Certains corticoïdes ont montré une tératogénicité après application cutanée chez l’animal.

Aucune étude appropriée et comparative n’a été menée chez des femmes enceintes permettant d’évaluer les effets tératogènes de l’acétonide de fluocinolone.

Avant l’administration du médicament, il convient de mesurer si le bénéfice du traitement est supérieur aux risques potentiels.

La ciprofloxacine est excrétée dans le lait maternel. Bien que l’absorption systémique significative de la ciprofloxacine après administration auriculaire ne soit pas attendue (voir rubrique 5.2), une exposition à la ciprofloxacine ne peut être exclue.

Les corticostéroïdes administrés par voie systémique sont retrouvés dans le lait maternel humain et pourraient inhiber la croissance, interférer avec la production de corticostéroïdes endogènes ou occasionner d’autres effets indésirables.

Il n’a pas été déterminé si l’administration topique des corticoïdes peut entraîner une absorption systémique suffisante pour produire des quantités détectables dans le lait maternel humain.

Il convient d’être prudent lors de l’administration de CETRAXAL chez les femmes allaitant.

Aucune étude animale n’a été réalisée pour évaluer l’effet de CETRAXAL sur la fertilité.

Les effets indésirables suivants, listés dans le tableau ci-dessous ont été observées dans les études cliniques ou après commercialisation. Ils sont classés selon le système classe/organe et classés selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), indéterminé (ne peut être estimé sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.

Classification	MedDRA
Infections et infestations	Peu fréquent: Infection à candidose, infection fongique, otite moyenne contro latérale
Affections du système nerveux	Fréquent: Dysgueusie Peu fréquent: Paresthésie (picotements au niveau des oreilles), étourdissements, maux de tête, pleurs.
Affections de l’oreille et du labyrinthe	Fréquent: Douleur, inconfort et prurit à l’oreille. Peu fréquent: Hypoacousie, acouphènes, otorrhée, congestion de l’oreille, trouble de la membrane tympanique, gonflement auriculaire
Affections oculaires	Indéterminé : vision floue (voir rubrique 4.4)
Affections vasculaires	Peu fréquent: Rougeurs
Affections gastro-intestinales	Peu fréquent: Vomissements
Affections de la peau et du tissu sous cutanées	Peu fréquent: Exfoliation de la peau, éruption érythémateuse, éruption cutanée, tissu de granulation
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Peu fréquent: Irritabilité, fatigue
Investigations	Peu fréquent: Résidus de médicaments
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures	Peu fréquent: Occlusion de l’appareil auditif (par tube de tympanostomie)
Affections du système immunitaire	Fréquence indéterminée: Réactions allergiques

On a identifié des effets indésirables graves et parfois mortels d’hypersensibilité (choc anaphylactique). Certains ont été signalés chez des patients recevant un traitement systémique de quinolones dès la première dose. Certaines réactions ont été accompagnées de collapsus cardiovasculaire, de perte de conscience, d’angio-œdème (y compris œdème laryngée, pharyngée ou facial), d’obstruction des voies respiratoires, de dyspnée, d’urticaire ou encore de démangeaisons. Des ruptures de l’épaule, de la main, du tendon d’Achille ou autres tendons nécessitant une intervention chirurgicale ou ayant donné lieu à une incapacité prolongée ont été signalés chez des patients recevant des fluoroquinolones par voie systémique. Des études et l’expérience post-commercialisation des fluoroquinolones par voie systémique indiquent que le risque de ces ruptures peut être accru chez les patients recevant des corticoïdes, surtout les patients âgés et en cas de tendons sous contraintes de tension élevées, y compris le tendon d’Achille. À ce jour, les données cliniques et de post commercialisation n’ont pas démontré une association claire entre l’administration otique de la ciprofloxacine et ces effets indésirables au niveau musculo-squelettique et du tissu conjonctif.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

Compte tenu des faibles taux plasmatiques observés après application auriculaire, il est peu probable que la ciprofloxacine ou l’acétonide de flucinolone appliqués par voie topique induisent des effets systémiques cliniquement significatifs. La survenue d’un surdosage aigu est très improbable, néanmoins en cas de surdosage chronique ou de mésusage, des signes d’hypercorticisme pourraient apparaître.

La capacité limitée du conduit auditif pour les produits topiques otiques prévient d’un surdosage par cette voie. Cependant, une ingestion orale de CETRAXAL entraînant un surdosage ou un traitement ototopique au long cours pourrait créer une suppression de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS). Bien que des ralentissements de croissance chez l’enfant et la suppression des concentrations plasmatiques de cortisol puissent être plus prononcés après surdosage important ou après un traitement prolongé par CETRAXAL (par exemple plusieurs mois), l’effet devrait être transitoire (quelques jours ou semaines) et facilement réversible sans séquelle à long terme.

Si la préparation est accidentellement avalée, le traitement inclura une vidange gastrique par des vomissements provoqués ou un lavage gastrique et l’administration de charbon activé et antiacides contenant du magnésium ou du calcium

L’acétonide de fluocinolone est un corticoïde fluoré synthétique ayant des propriétés anti-inflammatoires, anti-prurigineuses et vasoconstrictives. Les effets anti-inflammatoires précoces de corticoïdes topiques incluent l’inhibition de la migration, de l’activité des macrophages et des leucocytes dans la région inflammatoire par diminution de la dilatation et de la perméabilité vasculaire. Les processus inflammatoires ultérieurs tels que la prolifération capillaire, la production de collagène et la formation de chéloïdes (cicatrice), sont également inhibés par les corticoïdes

En tant que fluoroquinolone, l’action bactéricide de la ciprofloxacine résulte de l’inhibition de la topoisomérase de type II (ADN gyrase) et de la topoisomérase IV, nécessaires à la réplication, la transcription, la réparation et la recombinaison de l’ADN bactérien.

La mutation des gènes codant pour les cibles de la ciprofloxacine (gyrA, gyrN, parC, parE) représente le principal mécanisme de résistance à la ciprofloxacine chez P. aeruginosa. Un autre mécanisme de résistance décrit est la surexpression des pompes d’efflux, en particulier du gène Mex (Multiple EffluX). Les mutations uniques n’entraînent pas nécessairement une résistance clinique, mais les mutations multiples aboutissent généralement à une résistance clinique.

Pour la plupart des agents topiques les données pharmacologiques sont limitées et il n’y a pas de donnée liant traitement et résultat clinique. C’est pour cette raison que l’EUCAST propose que les valeurs critiques épidémiologiques soient utilisées pour indiquer la sensibilité aux agents topiques. Valeurs cliniques critiques données par l’EUCAST pour la ciprofloxacine (tableau v. 5.0, valide depuis le 01/01/2015)

Microorganismes	Sensible (S)	Résistant (R)
Staphylococcus species	S ≤ 1 mg/l	R ≥ 1 mg/l
Streptococcus pneumoniae	S ≤ 0,125 mg/l	R ≥ 2 mg/l
Haemophilus influenza et Moraxella catarrhalis	S ≤ 0,5 mg/l	R ≥ 0,5 mg/l
Pseudomonas species	S ≤ 0,5 mg/l	R ≥ 1 mg/l

La prévalence de la résistance peut varier selon la zone géographique et le climat pour certaines espèces. Les informations locales sur les résistances devraient être disponibles, en particulier dans le cas d’infections graves. Cette information ne fournit qu’une orientation approximative sur la probabilité de la sensibilité du micro-organisme à l’antibiotique.

Les tableaux ci-dessous présentent les cas pour lesquels la résistance est connue comme pouvant varier au sein l’Union Européenne.

Des échantillons de sang ont été prélevés dans deux études sur l’otite moyenne aiguë avec tubes de tympanotomie pour déterminer les niveaux de concentration plasmatique de la ciprofloxacine et/ou de l’acétonide de fluocinolone. L’analyse pharmacocinétique a montré l’absence ou des taux négligeables en substances actives démontrant que l’application topique de CETRAXAL dans l’oreille est peu susceptible d’entraîner des taux systémiques de ciprofloxacine ou d’acétonide de flucinolone pharmacocinétiquement ou cliniquement significatifs.

Les données pré cliniques révèlent une faible ototoxicité potentielle et une toxicité systémique après administration intratympanique de l’association acétonide de fluocinolone 0,025% plus ciprofloxacine 0,3%., L’application auriculaire de ce produit doit être considérée comme sans problème, et aucun risque de perte auditive n’est attendu avec son utilisation clinique.

L’acétonide de fluocinolone n'a pas montré de génotoxicité au travers des test habituels de génotoxicité.

Il n’y a pas eu d’études à long terme sur des animaux pour évaluer le potentiel cancérogène de l’acétonide de fluocinolone.

Les corticostéroïdes sont généralement tératogènes chez les animaux de laboratoire lorsqu'ils sont administrés par voie systémique à des doses relativement faibles. Les corticostéroïdes les plus puissants se sont révélés être tératogènes après une application cutanée chez des animaux de laboratoire, mais il n'existe pas d'études de toxicité adéquates et contrôlées sur la reproduction et le développement avec l’acétonide de fluocinolone.

Solution pour instillation auriculaire en flacon de polyéthylène basse densité blanc de 10 mL muni d’un compte-gouttes en polyéthylène adapté à l’usage auriculaire, fermé par un bouchon en polyéthylène.