RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 02/09/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BLISSEL 50 microgrammes/g, gel vaginal

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 g de gel vaginal contient 50 microgrammes d’estriol.

Excipients à effet notoire : 1 g de gel vaginal contient 1,60 mg de parahydroxybenzoate de méthyle sodique et 0,20 mg de parahydroxybenzoate de propyle sodique.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gel vaginal.

Gel homogène, incolore, clair à légèrement translucide.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement local de la sécheresse vaginale chez les femmes ménopausées présentant une atrophie vaginale.

4.2. Posologie et mode d'administration

BLISSEL 50 microgrammes/g, gel vaginal est un médicament à base d’estrogènes seuls utilisé par voie vaginale.

Conseils sur la façon de débuter le traitement et sur le traitement d’entretien

BLISSEL peut être débuté à tout moment après la manifestation d’une vaginite atrophique.

Traitement initial : une dose d’applicateur de gel vaginal par jour pendant 3 semaines (de préférence au coucher). En traitement d'entretien, il est recommandé de prescrire une dose d’applicateur deux fois par semaine (de préférence au coucher). Une évaluation de la poursuite du traitement après 12 semaines doit être effectuée par le médecin.

Pour initier et poursuivre le traitement des symptômes de la post-ménopause, ce médicament doit être prescrit à la dose minimale efficace pendant la période la plus courte possible (voir également rubrique 4.4.)

Si la patiente a oublié d’appliquer une dose, la dose oubliée doit être appliquée dès que possible, dans les 12 heures suivant l’heure habituelle de l’application. Au-delà de 12 heures, la dose oubliée ne doit pas être appliquée et la patiente doit poursuivre le schéma posologique habituel.

Administration

BLISSEL doit être appliqué dans le vagin à l’aide d’un applicateur doseur, en suivant attentivement les instructions contenues dans la notice et ci-dessous.

Une dose d’applicateur (applicateur rempli jusqu’à l’anneau qui sert de repère) délivre une dose d’1 g de gel vaginal contenant 50 microgrammes d’estriol. L’applicateur rempli doit être inséré dans le vagin et vidé, de préférence le soir.

Pour appliquer le gel, allongez-vous, avec les genoux pliés et écartés. Insérez doucement l’extrémité ouverte de l’applicateur profondément dans le vagin et enfoncez doucement le piston jusqu’au fond, aussi loin que possible pour vider le gel dans le vagin.

Après utilisation, retirez le piston de la canule puis, en fonction de la présentation, vous pouvez nettoyer ou jeter la canule comme indiqué dans les instructions de la notice.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de l’endomètre)

· Hémorragie génitale non diagnostiquée

· Hyperplasie endométriale non traitée

· Antécédents de maladie thromboembolique veineuse idiopathique ou présence de maladie thromboembolique veineuse (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)

· Accident thromboembolique artériel récent ou en évolution (exemples : angor, infarctus du myocarde)

· Troubles thrombophiliques connus (par exemple déficit en protéine C, protéine S ou antithrombine, voir rubrique 4.4)

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d’affection hépatique, jusqu’à normalisation des tests hépatiques

· Porphyrie

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans l’indication du traitement des symptômes de la post-ménopause, l’œstrogénothérapie locale ne doit être instaurée que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une évaluation minutieuse des risques et des bénéfices doit être entreprise au moins une fois par an et le traitement hormonal substitutif (THS) ne doit être poursuivi que tant que les bénéfices l’emportent sur les risques.

BLISSEL 50 microgrammes/g, gel vaginal ne doit pas être associé à des préparations estrogéniques administrées en traitement systémique, il n’existe aucune étude sur la sécurité et les risques liés aux concentrations en estrogènes atteintes en traitement combiné.

L’applicateur vaginal peut occasionner des traumatismes locaux mineurs, notamment chez les femmes souffrant d’une atrophie vaginale importante.

Excipients

Blissel 50 microgrammes/g, gel vaginal contient du parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E 219) et du parahydroxybenzoate de propyle sodique (E 217), qui peuvent causer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

Examen clinique/surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement avec estriol, il est indispensable de recueillir les antécédents médicaux personnels et familiaux de la patiente. Un examen clinique (avec examen mammaire et pelvien) doit être pratiqué, en tenant compte des antécédents médicaux de la patiente et des contre-indications et mises en garde concernant le traitement.

Pendant toute la durée du traitement, il est recommandé d’effectuer des examens réguliers, dont la nature et la fréquence seront adaptées à chaque femme. Les femmes doivent être informées du type d’anomalies mammaires à signaler à leur médecin ou à leur infirmière (voir « Cancer du sein » ci-dessous).

Des examens, incluant une mammographie, doivent être pratiqués conformément aux pratiques de dépistage actuellement en vigueur, adaptées aux besoins cliniques de la personne. Toute infection vaginale doit être traitée avant le début du traitement par BLISSEL 50 microgrammes/g, gel vaginal.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l’une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s’aggraver au cours du traitement par Blissel 50 microgrammes/g, gel vaginal, en particulier :

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;

· antécédent ou présence de facteurs de risque thromboemboliques (voir rubrique « Accidents thrombo-emboliques veineux » ci-dessous) ;

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré d’hérédité pour le cancer du sein ;

· hypertension artérielle ;

· troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique) ;

· diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;

· lithiase biliaire ;

· migraines ou céphalées (sévères) ;

· lupus érythémateux disséminé (LED) ;

· antécédent d’hyperplasie endométriale (voir rubrique « hyperplasie endométriale ») ;

· épilepsie ;

· asthme ;

· otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d’une contre-indication ou dans les cas suivants :

· ictère ou altération de la fonction hépatique ;

· augmentation significative de la pression artérielle ;

· céphalée de type migraine inhabituelle ;

· grossesse.

BLISSEL est une préparation d’estriol à faible dose et agissant localement. Par conséquent, la survenue des affections mentionnées ci-dessous est moins probable qu’avec un traitement systémique aux estrogènes.

Hyperplasie endométriale et carcinome

En cas d’administration d’estrogènes seuls per os, le risque d’hyperplasie endométriale et de cancer de l’endomètre dépend à la fois de la durée d’utilisation et de la dose d’estrogène utilisée. Le risque d’hyperplasie endométriale ou de cancer de l’utérus n’augmente pas en cas d’administration vaginale d’estriol. Cependant, en cas d’administration prolongée, il est recommandé d’effectuer des examens réguliers, en prêtant une attention particulière aux symptômes évocateurs d’hyperplasie endométriale ou de tumeur maligne de l’endomètre.

La survenue de métrorragies ou de « spottings » au cours du traitement doit faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d’éliminer une pathologie maligne.

La stimulation œstrogénique non compensée peut conduire à une transformation prémaligne des foyers résiduels d’endométriose. Ce médicament doit donc être prescrit avec précaution chez les femmes ayant subi une hystérectomie suite à une endométriose, notamment chez celles ayant une endométriose résiduelle.

Cancer du sein

Les données épidémiologiques issues d’une importante méta-analyse suggèrent l’absence d’augmentation du risque du cancer du sein chez les femmes n’ayant aucun antécédent de cancer du sein et prenant des œstrogènes par voie vaginale à faible dose. Il n’a pas été établi si les œstrogènes par voie vaginale à faible dose favorisent la récidive du cancer du sein.

Cancer de l’ovaire et de l’utérus

Le traitement systémique par estrogènes peut augmenter le risque de certains types de cancer, en particulier de l’ovaire et de l’utérus. BLISSEL 50 microgrammes/g, gel vaginal pour application locale, qui contient une faible dose d’estriol, ne semble pas augmenter le risque de cancer.

Accidents thrombo-emboliques veineux, accidents vasculaires cérébraux et maladie coronarienne

Le traitement hormonal substitutif avec des préparations à action systémique augmente le risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), d’accident vasculaire cérébral et de maladie coronarienne. BLISSEL 50 microgrammes/g, gel vaginal pour application locale, qui contient une faible dose d’estriol, ne semble pas accroître le risque de TEV, d’accident vasculaire cérébral et de maladie coronarienne.

Les facteurs de risques reconnus pour les TEV sont : antécédents personnels ou familiaux, obésité sévère (IMC > 30 kg/m²) et lupus érythémateux disséminé (LED). En revanche, il n’existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thrombo-embolique veineux. Il est recommandé de surveiller étroitement les patientes présentant ces facteurs de risque.

Autres précautions d’emploi

Les estrogènes à effets systémiques pouvant provoquer une rétention hydrique ou une augmentation de la concentration de triglycérides dans le plasma, les patientes présentant, respectivement, une insuffisance rénale ou cardiaque ou une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant les premières semaines du traitement. BLISSEL 50 microgrammes/g, gel vaginal pour application locale contenant une faible dose d’estriol, il est peu probable qu’il ait des effets systémiques.

Les patientes atteintes d’insuffisance rénale sévère doivent être étroitement surveillées en raison de l’augmentation possible des taux circulants d’estriol.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d’interaction entre BLISSEL 50 microgrammes/g, gel vaginal et d’autres médicaments n’a été réalisée. En raison de l’application locale à faible dose du gel BLISSEL, aucune interaction cliniquement significative n’est attendue.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

BLISSEL 50 microgrammes/g, gel vaginal n’a pas d’indication au cours de la grossesse.

La découverte d'une grossesse au cours du traitement par BLISSEL 50 microgrammes/g, gel vaginal impose l’arrêt immédiat du traitement.

Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à l’estriol n'est disponible.

À ce jour, la plupart des études épidémiologiques n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintes ayant subi une exposition involontaire.

Allaitement

BLISSEL 50 microgrammes/g - gel vaginal n’a pas d’indication au cours de l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

BLISSEL 50 microgrammes/g, gel vaginal n’a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Des effets indésirables de l’estriol sont habituellement observés chez 3 à 10 % des patientes traitées. Ils sont généralement transitoires et d’intensité légère.

En début du traitement, lorsque la muqueuse vaginale est encore atrophique, une irritation locale peut se développer sous la forme d’une sensation de chaleur et/ou de démangeaisons.

Les effets indésirables rencontrés lors des essais cliniques menés sur BLISSEL 50 microgrammes/g, gel vaginal ont été classés par fréquence :

BLISSEL est un gel vaginal pour traitement local qui contient une très faible dose d’estriol et est associé à une exposition systémique auto-limitée (qui s’est avérée être pratiquement négligeable après application répétée). Par conséquent, il est très improbable qu’il produise les effets les plus graves de l’œstrogénothérapie orale substitutive. Toutefois, d’autres effets indésirables très rares sont rapportés lors de l’administration d’un traitement estroprogestatif systémique à plus forte dose, tels que :

· tumeurs estrogéno-dépendantes bénignes ou malignes, telles que cancer du sein ou de l’endomètre (voir également rubriques 4.3 et 4.4.) ;

· maladie thromboembolique veineuse (thrombose veineuse profonde pelvienne ou des membres inférieurs, embolie pulmonaire), plus fréquente chez les femmes sous traitement hormonal substitutif que chez les non-utilisatrices. Pour des informations complémentaires, voir rubriques 4.3 et 4.4.;

· infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral ;

· affections biliaires ;

· troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire ;

· probable démence.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La toxicité de l’estriol est très faible. Un surdosage avec BLISSEL 50 microgrammes/g - gel vaginal est très improbable après application vaginale. L’ingestion accidentelle d’une dose importante de gel peut provoquer des nausées, des vomissements et des saignements vaginaux chez les femmes. Il n’existe pas d’antidote spécifique. Si nécessaire, un traitement symptomatique doit être instauré.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Estrogènes, code ATC : G03CA04

BLISSEL 50 microgrammes/g, gel vaginal contient de l’estriol de synthèse, qui est chimiquement et biologiquement identique à l’estriol humain. L’estriol exerce ses effets biologiques et pharmacologiques en agissant sur des récepteurs des estrogènes (RE). Il présente une affinité de liaison relativement élevée pour les récepteurs des estrogènes (RE) présents dans les tissus vaginaux et vésicaux, et une affinité de liaison relativement faible pour ceux présents dans les tissus mammaires et endométriaux. Ainsi, la liaison de l’estriol aux récepteurs endométriaux des estrogènes n’est pas assez forte pour entraîner une véritable prolifération avec une seule administration quotidienne d’estriol, alors que sa liaison aux récepteurs vaginaux des estrogènes est suffisante pour exercer un effet trophique vaginal maximal en n’utilisant qu’une très faible dose d'estriol.

Chez les femmes ménopausées, la diminution des taux d’estrogènes entraîne sécheresse, démangeaisons et fréquentes irritations au niveau des parties génitales. En traitement vaginal local, l’estriol agit directement sur les tissus sensibles aux estrogènes dans le système génito-urinaire inférieur, et soulage ainsi les symptômes de l’atrophie vaginale. L’estriol induit la normalisation de l’épithélium urétral, cervical et vaginal, et restaure ainsi la microflore normale et le pH physiologique du vagin. Par ailleurs, l’estriol augmente la résistance des cellules épithéliales vaginales à l’infection et à l’inflammation, et diminue l’incidence des affections urogénitales.

L’estriol peut être utilisé dans le traitement des affections et symptômes vaginaux (sécheresse vaginale, démangeaisons, inconfort et dyspareunies) associés à la carence estrogénique de la ménopause (qu’elle soit naturelle ou induite chirurgicalement).

Un essai clinique randomisé versus placebo a montré que l’application vaginale d’une faible dose d’estriol (50 microgrammes par application) améliore significativement l’indice de maturation de l’épithélium vaginal, le pH vaginal et les symptômes de l’atrophie vaginale tels que la fragilité, la sécheresse et la pâleur de la muqueuse et l’aplatissement des plis. L’analyse des réponses par symptôme (critère secondaire) a permis de constater que la signification statistique était atteinte pour la sécheresse vaginale, mais pas pour la dyspareunie, le prurit vaginal, les brûlures et la dysurie, après 12 semaines de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après une première application de BLISSEL 50 microgrammes/g, gel vaginal, l’estriol est rapidement absorbé. La concentration plasmatique d’estriol atteint son pic de 106±63 pg/ml dans les 2 heures qui suivent l'application (entre 0,5 et 4 h) puis diminue de façon mono-exponentielle, avec une demi-vie moyenne de 1,65 ± 0,82 h.

Après 21 jours de traitement répété avec BLISSEL, l’absorption diminue significativement et l’exposition systémique à l’estriol est pratiquement négligeable. Les taux d’estriol étaient inférieurs à la limite de quantification pour tous les sujets testés 24 heures après l’application d’une dose de BLISSEL.

L’estriol est lié à 90 % à l’albumine plasmatique, et très peu à la protéine de transport des hormones sexuelles (SHBG). Le métabolisme de l’estriol consiste principalement en des mécanismes de conjugaison et de déconjugaison dans la circulation entéro-hépatique. La majeure partie de l’estriol est excrétée dans les urines sous forme conjuguée. Seule une petite fraction (≤ 2 %) est excrétée dans les fèces, principalement sous forme non conjuguée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les propriétés toxicologiques de l’estriol sont bien connues. Il n’existe pas de données précliniques considérées comme pertinentes au regard de la sécurité clinique en dehors des données présentées dans les autres parties du résumé des caractéristiques du produit.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glycérol (E422)

Parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E 219)

Parahydroxybenzoate de propyle sodique (E 217)

Polycarbophile

Carbomère

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)

Eau purifiée.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tube en aluminium de 10 g et de 30 g.

Le tube de 10 g se trouve dans une boîte en carton contenant la notice et peut être commercialisé en 2 présentations :

· une plaquette thermoformée contenant 10 canules jetables avec indicateur de remplissage et un piston réutilisable.

ou

· une plaquette thermoformée contenant 1 canule jetable avec indicateur de remplissage et un piston réutilisable.

Le tube de 30 g se trouve dans une boîte en carton contenant la notice et peut être commercialisé en 2 présentations :

· trois plaquettes thermoformées contenant chacune 10 canules jetables avec indicateur de remplissage et un piston réutilisable.

ou

· une plaquette thermoformée contenant 1 canule jetable avec indicateur de remplissage et un piston réutilisable.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ITALFARMACO S.A.

SAN RAFAEL 3

28108 ALCOBENDAS (MADRID)

ESPAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 616 5 7 : 30 g en tube (Aluminium) + 1 canule réutilisable + 1 piston réutilisable.

· 34009 496 954 8 5 : 30 g en tube (Aluminium) + 30 canules jetables + 1 piston réutilisable.

· 34009 300 616 6 4 : 10 g en tube (Aluminium) + 1 canule réutilisable + 1 piston réutilisable

· 34009 219 721 9 1 : 10 g en tube (Aluminium) + 10 canules jetables + 1 piston réutilisable.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste II.