RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 21/09/2021
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Mercaptopurine……………………………………………………………………………………….50 mg
Pour un comprimé.
Excipient(s) à effet notoire : lactose
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4.1. Indications thérapeutiques
Il peut être utilisé dans les indications suivantes :
· leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL)
· leucémies aiguës myéloblastiques (LAM)
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
Adultes et Population pédiatrique
Traitement d’entretien des leucémies aiguës :
La dose habituellement préconisée est de 2,5 mg/kg/jour soit 50-75 mg/m² de surface corporelle par jour.
Elle peut atteindre dans certains cas 5 mg/kg/jour.
La dose sera modifiée en fonction des hémogrammes répétés, en cas d’insuffisances hépatique et rénale et en fonction des autres traitements cytostatiques associés.
Les études et les publications réalisées entre 1985 et 1997 sur la pharmacocinétique de la mercaptopurine chez des enfants atteints de leucémie lymphoblastique aiguë suggèrent qu’une administration nocturne de mercaptopurine pourrait être associée à une diminution du risque de rechute.
Sujets âgés
Il est recommandé de surveiller les fonctions hépatique et rénale chez ces patients et, en cas d'insuffisance hépatique ou rénale, d'envisager une réduction de la posologie de 6-mercaptopurine.
Insuffisance rénale
Il peut être envisagé de réduire la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques : Populations de patients particulières ; Population en insuffisance hépatique).
Insuffisance hépatique
Il peut être envisagé de réduire la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques : Populations de patients particulières ; Insuffisance hépatique).
Patients avec un déficit en TPMT
Les patients présentant un déficit héréditaire partiel ou total en thiopurine S-méthyltransférase (TPMT) sont exposés à un risque accru de toxicité sévère pour les doses habituelles de 6-mercaptopurine, et nécessitent généralement une réduction substantielle de la dose. Pour les patients présentant un déficit homozygote en TPMT, la dose de départ optimale n'a pas été établie.
La plupart des patients présentant un déficit hétérozygote en TPMT peuvent tolérer les doses recommandées de 6-mercaptopurine, mais certains peuvent nécessiter une réduction de dose. Des tests génotypiques et phénotypiques de dépistage du déficit en TPMT sont disponibles (voir rubrique 4.4 et rubrique 5.2).
Patients porteurs d’un variant du gène NUDT15
Les patients porteurs d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque supérieur d’intoxication sévère par la 6-mercaptopurine (voir rubrique 4.4). Ces patients requièrent généralement une réduction posologique ; en particulier les porteurs homozygotes pour les variants de NUDT15 (voir rubrique 4.4). Un génotypage des variants de NUDT15 peut être envisagé avant la mise en œuvre d’un traitement par la 6-mercaptopurine. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire.
Mode d’administration
La prise concomitante de produits laitiers doit être évitée. Purinethol peut être administré à distance (une heure avant ou deux heures après) la prise de produits laitiers.
· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· En association avec les vaccins vivants atténués et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie (voir rubriques 4.4 et 4.5).
· En association avec les inhibiteurs de la xanthine oxydase (allopurinol, febuxostat) (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Les patients atteints de problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en Lapp lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
La vaccination par un vaccin vivant peut entraîner une infection chez les sujets immunodéprimés. Par conséquent, la vaccination par un vaccin vivant est contre-indiquée chez les patients atteints de LAL ou de LAM. Dans tous les cas, les patients en rémission ne doivent pas recevoir de vaccin vivant avant d'avoir été considérés comme capables de répondre au vaccin. Le délai entre l'arrêt de la chimiothérapie et la restauration de la capacité du patient à répondre au vaccin dépend de l'intensité et du type de médicaments immunosuppresseurs, de la maladie sous-jacente, ainsi que d'autres facteurs.
Précautions de manipulation des comprimés de 6-mercaptopurine
Voir rubrique 6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation.
Suivi:
Myélosuppression
LA 6-MERCAPTOPURINE ÉTANT FORTEMENT MYÉLOSUPPRESSIVE, DES NUMERATIONS FORMULES SANGUINES COMPLÈTES DOIVENT ÊTRE RÉALISÉES TOUS LES JOURS PENDANT L’INDUCTION D'UNE RÉMISSION. LES PATIENTS DOIVENT ÊTRE ÉTROITEMENT SURVEILLÉS PENDANT LE TRAITEMENT.
Le traitement par 6-mercaptopurine induit la myélosuppression entraînant ainsi une leucopénie, une thrombocytopénie et, moins fréquemment, une anémie. Des numérations de formules sanguines complètes doivent être réalisées tous les jours pendant l'induction de la rémission. Au cours du traitement d'entretien, la numération de la formule sanguine complète, comprenant le taux de plaquettes, doit être effectuée chaque semaine ou plus fréquemment si des doses élevées ont été utilisées ou en cas de trouble rénal et / ou hépatique sévère. La 6-mercaptopurine est également disponible sous forme de suspension orale. Les formes suspension orale et comprimé de la 6-mercaptopurine ne sont pas bio-équivalentes du point de vue du pic plasmatique. Il est donc conseillé d'intensifier la surveillance hématologique du patient lors du changement de formulation pharmaceutique.
Les taux de leucocytes et de plaquettes continuant à baisser après l'arrêt du traitement, il est nécessaire d'arrêter l'administration du traitement lors des premiers signes de leucopénie et de thrombopénie, afin d'éviter l'évolution vers une aplasie médullaire.
Pendant l’induction de la rémission de la leucémie myéloïde aiguë, le patient peut souvent avoir à subir une période de relative aplasie médullaire, et il est important que des locaux adaptés soient disponibles.
Il peut être nécessaire de réduire la dose de 6-mercaptopurine quand cette dernière est combinée avec d'autres médicaments présentant une toxicité principale ou secondaire sur la moelle osseuse (voir rubrique 4.5).
Hépatotoxicité
La 6-mercaptopurine est hépatotoxique et des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés chaque semaine en cours de traitement. Une surveillance plus fréquente peut être conseillée pour les patients souffrant de troubles hépatiques préexistants ou recevant d'autres thérapies potentiellement hépatotoxiques. Le patient doit être informé d’interrompre immédiatement la prise de 6-mercaptoturine en cas d’ictère.
Syndrome de lyse tumorale
Pendant l'induction d'une rémission, lorsque la lyse rapide des cellules se produit, les niveaux d'acide urique dans le sang et l'urine doivent être surveillés, dans la mesure où une hyperuricémie et/ou une hyperuricosurie peuvent se développer, avec un risque de néphropathie urique.
Déficit en TPMT
La 6-mercaptopurine est métabolisée par l'enzyme thiopurine methyltransférase (TPMT). Certaines personnes présentant un déficit héréditaire en enzyme TPMT peuvent être particulièrement sensibles à l'effet myélosuppresseur de la 6-mercaptopurine, et sont susceptibles de développer une myélosuppression rapide après l’instauration du traitement par 6-mercaptopurine. La myélosuppression peut-être aggravée par la co-administration de médicaments qui inhibent la TPMT, comme l'olsalazine, la mésalazine ou la sulfasalazine.
Une association possible entre une activité réduite en TPMT et la survenue de leucémies secondaires et de myélodysplasies secondaires a été rapportée chez les personnes recevant de la 6-mercaptopurine en association avec d'autres cytotoxiques (voir rubrique 4.8).
Environ 0,3% (1:300) des patients comptent deux allèles non-fonctionnels (homozygotes déficients) du gène TPMT et ont une activité enzymatique peu ou pas détectable. Environ 10% des patients ont un allèle de TPMT non fonctionnel (hétérozygote) conduisant à une activité TPMT faible ou intermédiaire, et environ 90% des sujets ont une activité TPMT normale avec deux allèles fonctionnels. Un groupe représentant environ 2% des patients présente une activité très élevée de la TPMT. Certains laboratoires proposent des tests de dépistage de déficit en TPMT, mais il n'a pas été démontré que ces derniers permettent d'identifier tous les patients à risque de toxicité sévère. Par conséquent, une surveillance étroite de la numération formule sanguine reste nécessaire.
Patients porteurs d’un variant du gène NUDT15
Les patients porteurs d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque supérieur d’intoxication sévère par la 6-mercaptopurine, notamment une leucopénie précoce et une alopécie, avec des doses conventionnelles de traitement par les thiopurines. Ces patients requièrent généralement une réduction de la posologie, en particulier les patients homozygotes pour les variants de NUDT15 (voir rubrique 4.2). La fréquence de la substitution NUDT15 c.415C>T montre une variabilité ethnique d’environ 10% chez les personnes originaires d’Asie de l’Est, 4% chez les Hispaniques, 0,2% chez les Européens et 0% chez les Africains. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire.
Résistance croisée
Une résistance croisée entre la 6-mercaptopurine et la 6-thioguanine existe.
Hypersensibilité
L'azathioprine est une pro-drogue de la 6-mercaptopurine, il n’est pas recommandé aux patients suspectés d'avoir déjà présenté une réaction d'hypersensibilité à la 6-mercaptopurine d'utiliser l'azathioprine.
L’utilisation d’azathioprine peut être envisagée si un bilan allergologique confirme que le patient présente une hypersensibilité à la 6-mercaptopurine et non à l'azathioprine.
De même pour les patients présentant des antécédents d'hypersensibilité à l'azathioprine, ils doivent bénéficier d'un bilan allergologique confirmant l'absence d'hypersensibilité à la 6-mercaptopurine avant de commencer le traitement par 6-mercaptopurine.
Insuffisance rénale et/ou hépatique
La prudence est recommandée lors de l'administration de 6-mercaptopurine chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique.
Chez ces patients, la réduction de la posologie doit être envisagée et la fonction médullaire étroitement surveillée (voir rubrique 4.2 Posologie et méthode d'administration, ainsi que la rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques).
Mutagénicité et cancérogénicité
Des augmentations d'aberrations chromosomiques ont été observées au niveau des lymphocytes périphériques de patients leucémiques, chez un patient atteint d'hypernéphrome ayant reçu une dose non précisée de 6-mercaptopurine et chez des patients atteints de troubles rénaux chroniques traités à des doses de 0,4 à 1,0 mg / kg / jour.
Deux cas d'apparition de leucémie aiguë non-lymphatique ont été documentés chez les patients ayant reçu de la 6-mercaptopurine en combinaison avec d'autres médicaments, pour des troubles non néoplasiques. Un seul cas a été rapporté où un patient traité par 6-mercaptopurine pour un idiophagédénisme a développé une leucémie aiguë non-lymphatique. Mais il n'est pas possible de savoir si la 6-mercaptopurine en est réellement la cause.
Un patient souffrant de la maladie de Hodgkin traité par 6-mercaptopurine et par plusieurs agents cytotoxiques supplémentaires a développé une leucémie myéloïde aiguë.
Douze ans et demi après un traitement par 6-mercaptopurine pour la myasthénie grave, une patiente a développé une leucémie myéloïde chronique.
Des cas de lymphome hépatosplénique à cellules T au sein d’une population atteinte d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI) (indication non autorisée) ont été rapportés où la 6-mercaptopurine était utilisée en combinaison avec des agents anti-TNF (voir rubrique 4.8).
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris mercaptopurine, ont un risque accru de développer des syndromes lymphoprolifératifs et autres malignités, notamment des cancers de la peau (mélanome et non mélanome), des sarcomes (sarcomes de Kaposi et autres) et un cancer du col de l'utérus in situ. Il semblerait que le risque accru soit lié au degré et à la durée de l’immunosuppression. Il a été observé que l’arrêt de l’immunosuppression peut entraîner une régression partielle des syndromes lymphoprolifératifs.
Il convient donc d’être prudent lors de l’utilisation d’un schéma thérapeutique associant plusieurs immunosuppresseurs (y compris les thiopurines), car celui-ci pourrait entraîner des syndromes lymphoprolifératifs, dont certains d’issue fatale.
La prise concomitante de plusieurs immunosuppresseurs augmente le risque de syndromes lymphoprolifératifs associés au virus d’Epstein-Barr (EBV).
Syndrome d'activation macrophagique
Le syndrome d'activation macrophagique (SAM) est une affection connue engageant le pronostic vital, pouvant se développer chez les patients atteints d’affections auto-immunes, en particulier les maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI) (indication non autorisée). Il pourrait exister une susceptibilité accrue de le développer en cas d’utilisation de la mercaptopurine. En cas de SAM avéré ou suspecté, une prise en charge et un traitement doivent être initiés aussi rapidement que possible et le traitement par mercaptopurine doit être arrêté. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes d'infections par l’EBV ou le cytomégalovirus (CMV), ces virus étant des éléments déclencheurs connus du SAM.
Population pédiatrique
Des cas d'hypoglycémie symptomatique ont été rapportés chez des enfants atteints de LLA recevant de la 6-mercaptopurine (voir rubrique 4.8). Dans la majorité des cas rapportés, il s'agissait d'enfants âgés de moins de six ans, ou présentant un faible indice de masse corporelle.
Infections
Les patients traités par la 6-mercaptopurine seule ou en association avec d'autres immunosuppresseurs, y compris les corticoïdes, ont montré une augmentation de la sensibilité aux infections virales, fongiques et bactériennes, en particulier des infections sévères ou atypiques, ainsi qu’à une réactivation virale. Les maladies infectieuses et leurs complications peuvent être plus sévères chez ces patients que chez ceux non traités par le médicament.
Une exposition antérieure au virus varicelle-zona ou une infection par celui-ci doit être prise en compte avant le début du traitement. Les directives locales doivent être mises en œuvre, y compris un traitement prophylactique le cas échéant. Un test sérologique avant le début du traitement doit être envisagé pour ce qui concerne l’hépatite B. Dans le cas où il y aurait des résultats positifs confirmés à ces tests sérologiques, les directives locales devront être mises en place, y compris un traitement prophylactique. Des cas de septicémie neutropénique ont été rapportés chez les patients traités par la 6-mercaptopurine pour une LAL.
Syndrome de Lesch-Nyhan
Des preuves limitées suggèrent que ni la 6-mercaptopurine, ni sa pro-drogue l'azathioprine ne sont efficaces chez les patients atteints du syndrome de Lesch-Nyhan, une maladie héréditaire grave, mais rare, caractérisée par un déficit complet en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransférase. L'utilisation de 6-mercaptopurine ou d'azathioprine est déconseillée chez ces patients.
Exposition aux UV
Les patients traités par 6-mercaptopurine présentent un risque de photosensibilisation. L'exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée, et il est recommandé aux patients de porter des vêtements de protection et d'utiliser un écran solaire avec un indice de protection élevé.
Interactions
La prise de ce médicament est déconseillée en association avec l’olaparib, la phénytoïne ou fosphénytoïne, la ribavirine (voir rubrique 4.5).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
· Interactions communes aux cytotoxiques
Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)
+ Vaccins vivants atténués
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle et jusqu'à au moins six mois après l’arrêt de la chimiothérapie.
Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)
+ Olaparib
Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique.
+ Phénytoïne, fosphénytoïne
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Antivitamines K (warfarine, fluindione, acénocoumarol)
Augmentation du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral à la mise en route du traitement par mercaptopurine et après son arrêt.
Associations à prendre en compte
+ Flucytosine
Risque de majoration de la toxicité hématologique.
+ Immunosuppresseur (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus)
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.
· Interactions communes aux antipurines
Associations contre-indiquées
+ Inhibiteurs de xanthine oxydase (allopurinol, febuxostat)
Insuffisance médullaire éventuellement grave.
Associations déconseillées
+ Ribavirine
Risque majoré d'effets indésirables hématologiques graves, par inhibition du métabolisme de la mercaptopurine par la ribavirine.
Associations à prendre en compte
+ Dérivés de l'acide aminosalicylique (ASA) (mésalazine, olsalazine, para-aminosalicylate de sodium, sulfasalazine) :
Risque de majoration de l'effet myélosuppresseur de la 6-mercaptopurine par inhibition de son métabolisme hépatique par le dérivé de l’ASA, notamment chez les sujets présentant un déficit partiel en thiopurine méthyltransférase (TPMT).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Fertilité
Il y a peu de données disponibles sur l’impact de la mercaptopurine sur la fertilité.
Des cas de paternité / maternité réussies ont été rapportés pour des patients ayant reçu un traitement pendant l'enfance ou l'adolescence.
Une oligospermie transitoire a été rapportée suite à l'exposition à la 6-mercaptopurine.
Contraception chez les hommes et les femmes :
Comme avec toutes les chimiothérapies cytotoxiques, des précautions contraceptives adéquates doivent être conseillées si un des partenaires reçoit des comprimés de 6-mercaptopurine, pendant le traitement et pendant au moins six mois après avoir reçu la dernière dose.
Grossesse
Les études chez les animaux ont montré un effet tératogène et mutagène (voir rubrique 5.3 Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'homme est en grande partie inconnu.
La 6-mercaptopurine et ses métabolites traversent le placenta.
Il y a peu de données disponibles concernant l’utilisation de la mercaptopurine chez la femme enceinte. Les études chez les animaux ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3 Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'homme est en grande partie inconnu.
Purinethol n’est pas recommandé pendant le premier trimestre de la grossesse et chez la femme potentiellement enceinte ne prenant pas de contraception.
Comme avec toutes les chimiothérapies cytotoxiques, des précautions contraceptives adéquates doivent être conseillées si un des partenaires reçoit des comprimés de 6-mercaptopurine, pendant le traitement et pendant au moins six mois après avoir reçu la dernière dose.
En cas de nécessité de traitement en fin de grossesse, compte tenu du profil d'effets indésirables de la mercaptopurine, une surveillance néonatale, en particulier hématologique, doit être envisagée.
Exposition maternelle :
Des enfants normaux sont nés après un traitement par 6-mercaptopurine comme agent de chimiothérapie unique pendant la grossesse, notamment lorsque cette dernière a été administrée avant la conception ou après le premier trimestre de grossesse. Des avortements et des naissances prématurées ont été observés après l’exposition maternelle. Des anomalies congénitales multiples ont été rapportées après un traitement maternel à la 6-mercaptopurine en association avec d'autres agents de chimiothérapie.
Exposition paternelle :
Des anomalies congénitales ont été observées après exposition paternelle à la 6-mercaptopurine.
Allaitement
La mercaptopurine a été détectée dans le lait de patientes traitées par l'azathioprine, pro-drogue de la 6-mercaptopurine. Par conséquent, il est recommandé que les mères recevant de la 6-mercaptopurine n'allaitent pas.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'effet indésirable principal du traitement par 6-mercaptopurine est la myélosuppression, entraînant une leucopénie, une thrombocytopénie, une anémie voire une pancytopénie.
Tableau des effets indésirables
Les catégories de fréquence attribuées ci-dessous aux réactions indésirables sont des estimations : pour la plupart des réactions, des données adéquates ne sont pas disponibles pour le calcul. L'incidence des effets indésirables peut différer en fonction de la dose reçue et de l'administration concomitante d'autres médicaments.
La convention suivante a été utilisée pour la classification des fréquences :
Très fréquent ≥ 1/10,
Fréquent ≥ 1/100 et < 1/1),
Peu fréquent ≥ 1/1 000 et < 1/100,
Rare ≥ 1/10 000 et < 1/1 000,
Très rare < 1/10 000,
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
|
Système corporel |
Fréquences |
Effets indésirables |
|
Infections et infestations |
Peu fréquent |
Infections bactériennes et virales, infections associées à une neutropénie. |
|
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) |
Très rare |
Leucémie et myélodysplasie secondaire (voir rubrique 4.4) ; lymphome hépatosplénique à cellules T* en cas d'utilisation en combinaison avec des agents anti-TNF (voir rubrique 4.4). |
|
Rare |
Néoplasmes y compris les syndromes lymphoprolifératifs, les cancers de la peau (mélanomes et non mélanomes), sarcomes (sarcome de Kaposi et autres) et cancer du col de l’utérus in situ (voir rubrique 4.4). |
|
|
Affections du système sanguin et lymphatique |
Très fréquent |
Myélosuppression ; leucopénie, thrombocytopénie, anémie, pancytopénie. |
|
Affections du système immunitaire
|
Rare |
Des réactions d'hypersensibilité avec les manifestations suivantes ont été rapportées : arthralgie ; éruption cutanée ; fièvre. |
|
|
Très rare |
Des réactions d'hypersensibilité avec les manifestations suivantes ont été rapportées : œdème du visage. |
|
Affections gastro-intestinales
|
Fréquent |
Nausées, vomissements, diarrhée, pancréatite*. |
|
|
Rare |
Ulcération buccale ; pancréatite |
|
|
Très rare |
Ulcération intestinale |
|
Affections hépatobiliaires |
Fréquent |
Stase biliaire ; hépatotoxicité |
|
Rare |
Nécrose hépatique |
|
|
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Rare |
Alopécie |
|
Indéterminée |
Photosensibilité |
|
|
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Peu fréquent |
Anorexie |
|
Indéterminée |
hypoglycémie# |
|
|
Affections des organes de reproduction et du sein |
Très rare |
Oligospermie transitoire |
|
Investigations |
Indéterminée |
Diminution des facteurs de la coagulation |
*patients atteints de maladies intestinales inflammatoires (utilisations hors AMM)
# dans la population pédiatrique
Description des effets indésirables sélectionnés :
· Affections hépatobiliaires
La 6-mercaptopurine est hépatotoxique chez l'animal et chez l'homme. Les explorations histologiques chez l'homme ont mis en évidence une nécrose hépatique et une stase biliaire.
L'incidence de l'hépatotoxicité varie considérablement, et peut apparaître à n'importe quelle dose, et plus souvent lorsque la dose recommandée de 2,5 mg / kg / jour ou de 75 mg / m 2 de surface corporelle par jour est dépassée.
La surveillance biologique de la fonction hépatique permet une détection précoce de l'hépatotoxicité. Celle-ci est généralement réversible si le traitement par 6-mercaptopurine est arrêté rapidement. Néanmoins des cas d’atteintes hépatiques fatales ont été rapportés.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Symptômes et signes cliniques :
Des effets gastro-intestinaux, tels que nausées, vomissements, diarrhées et anorexie sont les symptômes précoces d'un surdosage. Le principal effet toxique se situe au niveau de la moelle osseuse, et il en résulte une myélosuppression. La toxicité hématologique est susceptible d'être plus profonde en cas de surdosage chronique que lors d'une prise unique de 6-mercaptopurine. Des troubles hépatiques et une gastro-entérite peuvent également survenir.
Le risque de surdosage est également augmenté lorsque des inhibiteurs de la xanthine oxydase sont administrés en association avec la 6-mercaptopurine (voir la section 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Traitement :
Il n'existe aucun antidote connu, il faut donc surveiller étroitement la numération formule sanguine et, si nécessaire, mettre en place un traitement symptomatique associé à l'administration de produits sanguins labiles adaptés.
Des mesures interventionnelles, comme l'utilisation de charbon actif et le lavage gastrique, peuvent ne pas être efficaces en cas de surdosage de 6-mercaptopurine si elles n’ont pas été mises en œuvre dans les 60 minutes suivant l'ingestion.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action
La mercaptopurine est une pro-drogue inactive. Pour être cytotoxique, elle doit être transformée dans la cellule, par voie enzymatique, en des métabolites actifs, les nucléotides thioguanidiques ou 6-TGN. Une partie de la mercaptopurine est aussi transformée en d'autres métabolites par la thiopurine méthyltransférase (TPMT). Lorsque la TPMT est peu ou pas active, en raison d'une mutation du gène, une plus grande quantité de 6-TGN est formée et le patient est exposé à un risque accru de toxicité.
Le dosage de 6-TGN intra-érythrocytaire peut aider au suivi thérapeutique, en particulier pour expliquer une mauvaise tolérance inhabituelle ou une toxicité sévère, pour dépister un déficit en TPMT ou pour résoudre un problème de conformité du traitement.
Effets pharmacodynamiques
L'effet cytotoxique de la 6-mercaptopurine peut être lié à des niveaux de nucléotides thioguanine dérivés de 6-mercaptopurine dans les globules rouges, mais pas à une concentration plasmatique de 6-mercaptopurine.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La biodisponibilité orale de la 6-mercaptopurine indique une considérable variabilité interindividuelle. Administrée à une dose de 75 mg / m2 à sept patients en pédiatrie, la biodisponibilité moyenne est de 16% avec des disparités de 5 à 37%. Cette variabilité de la biodisponibilité résulte probablement du métabolisme d'une partie importante de la 6-mercaptopurine lors du premier passage hépatique.
Après administration par voie orale de 6-mercaptopurine à 75 mg / m2 à 14 enfants atteints de leucémie lymphoblastique aiguë, la Cmax moyenne était de 0.89μM, avec une disparité de 0,29 à 1.82μM et la Tmax était de 2,2 heures avec une disparité de 0,5 à 4 heures.
La prise concomitante de nourriture ne modifie pas significativement la biodisponibilité de la 6-Mercaptopurine. Purinethol peut donc être administré avec ou sans nourriture. Toutefois, compte-tenu de la variabilité intra-individuelle importante pouvant être associée à la consommation de lait, la prise concomitante de produits laitiers doit être évitée. Purinethol peut être administré à distance (une heure avant ou deux heures après) de prise de produits laitiers(voir rubrique 4.2).
Distribution
Après administration de la 6-mercaptopurine par voie orale ou par voie intraveineuse, les concentrations de 6-mercaptopurine dans le liquide céphalorachidien (LCR) sont faibles voire négligeables (CSF : ratios plasmatiques de 0,05 à 0,27). Les concentrations dans le LCR sont plus élevées après une administration par voie intrathécale.
Métabolisme
La 6-mercaptopurine est largement métabolisée par de nombreuses voies multi-étapes en métabolites actifs et inactifs. Du fait de la complexité du métabolisme, l'inhibition d'une seule enzyme ne peut pas expliquer le manque d'efficacité et/ou la myélosuppression observée. Les enzymes prédominantes responsables du métabolisme de la 6-mercaptopurine ou de ses métabolites en aval sont : l'enzyme polymorphe thiopurine S-méthyltransférase (TPMT), la xanthine oxydase, l’inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH), et l’hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase (HPRT). Les enzymes additionnelles liées à la formation de métabolites actifs et inactifs sont : la guanosine monophosphate synthétase (BPF qui forme les TGN) et la pyrophosphatase triphosphate inosine (ITPase). Il existe aussi plusieurs métabolites inactifs formés par d'autres voies.
Il existe des cas de polymorphismes dans les gènes codant pour les différents systèmes enzymatiques impliqués dans le métabolisme de la 6-mercaptopurine qui peuvent permettre de prédire les effets indésirables d'une thérapie par 6-mercaptopurine. Par exemple, les personnes avec déficit en TPMT développent des concentrations hautement cytotoxiques de nucléotide de thioguanine (voir rubrique 4.4).
Excrétion
Dans une étude portant sur 22 patients adultes, la clairance moyenne de 6-mercaptopurine et la demi-vie après une perfusion en intraveineuse étaient respectivement de 864 ml/min/m2 et de 0,9 heures. La clairance rénale moyenne rapportée pour 16 de ces patients était de 191 mL/min/m2. Environ 20% seulement de la dose est excrétée dans les urines sous forme inchangée après administration par voie intraveineuse. Dans une étude sur 7 patients pédiatriques, les valeurs moyennes de la clairance et de la demi-vie de la 6-mercaptopurine après perfusion IV valaient respectivement 719 (± 610) ml/min/m2 et 0,9 (± 0,3) heure.
Populations de patients particuliers
· Population âgée
Aucune étude spécifique n'a été réalisée auprès des personnes âgées (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration).
· Insuffisance rénale
Les études menées sur une pro-drogue de la 6-mercaptopurine n'ont montré aucune différence de pharmacocinétique entre des patients urémiques et des patients transplantés rénaux. Les données sont limitées concernant l’action des métabolites actifs de la 6‑mercaptopurine en cas d'insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).
La 6-mercaptopurine et/ou ses métabolites sont éliminés par hémodialyse, avec environ 45% des métabolites radioactifs éliminés pendant la dialyse de 8 heures.
· Insuffisance hépatique
Une étude a été menée sur la 6-mercaptopurine et réalisée dans trois groupes de patients transplantés rénaux : ceux sans maladie du foie, ceux présentant une insuffisance hépatique (mais pas de cirrhose) et ceux atteints d'une insuffisance hépatique et de cirrhose. L'étude a démontré que l'exposition à la 6-mercaptopurine était 1,6 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (mais pas de cirrhose) et 6 fois plus élevée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et de cirrhose, par rapport aux patients sans maladie du foie (voir rubrique 4.2).
5.3. Données de sécurité préclinique
La 6-mercaptopurine associée à d'autres anti-métabolites est mutagène chez l'homme et des lésions chromosomiques ont été rapportées chez des rats et des souris, ainsi que chez l'homme.
Au vue de son action sur l'acide désoxyribonucléique (ADN), la 6-mercaptopurine est potentiellement cancérigène et il faut tenir compte du risque théorique de cancérogenèse lié à ce traitement.
Tératogénicité
La 6-mercaptopurine est à l'origine de mortalité embryonnaire et d'effets tératogènes graves chez les rats, les souris, les hamsters et les lapins à des doses non toxiques pour la mère. Dans toutes les espèces, le degré d'embryotoxicité et le type de malformations dépendent de la dose et du stade de gestation au moment de l'administration.
Lactose monohydraté, amidon de maïs, amidon de maïs modifié, acide stéarique, stéarate de magnésium.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à l'abri de la lumière et de l'humidité.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
25 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
25 comprimés en flacon (verre brun) muni d'un bouchon de sécurité (PEHD).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Précautions de manipulation
Il est recommandé de manipuler les comprimés de 6-mercaptopurine conformément aux recommandations et/ou aux réglementations locales en vigueur pour le traitement et l'élimination des agents cytotoxiques.
Elimination
Les comprimés de 6-mercaptopurine excédentaires doivent être détruits conformément à la réglementation locale en vigueur sur la mise au rebut des substances dangereuses.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
3016 LAKE DRIVE
CITYWEST BUSINESS CAMPUS
DUBLIN 24
IRLANDE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 308 819-4 : 25 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 364 311-2 : 25 comprimés en flacon (verre brun).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.