Résumé des Caractéristiques du Produit

TEMSIROLIMUS ACCORD 30 mg, solution à diluer et solvant pour solution pour perfusion

Chaque flacon de solution à diluer pour solution pour perfusion contient 30 mg de temsirolimus.

Après la première dilution de la solution à diluer avec 1,8 mL de solvant, la concentration de temsirolimus est de 10 mg/mL (voir rubrique 4.2).

· 1 flacon de solution à diluer contient 474 mg d’éthanol anhydre équivalent à 395 mg/mL (39,5 % w/v).

· 1,8 mL de solvant fourni contiennent 358,2 mg d’éthanol anhydre équivalent à 199,0 mg/mL (19,90 % w/v).

· 1 flacon de solution à diluer contient 603,6 mg de propylène glycol équivalent à 503,0 mg/mL (50,30 % w/v).

La solution à diluer est un liquide limpide, incolore à jaune pâle, exempt de particules visibles.

Le solvant est un liquide limpide à légèrement trouble, de couleur jaune pâle à jaune, exempt de particules visibles.

TEMSIROLIMUS ACCORD est indiqué en traitement de première intention du carcinome rénal (CR) avancé chez les patients adultes présentant au moins 3 des 6 facteurs de risque pronostique.

Une prémédication avec 25 mg à 50 mg de diphenhydramine en injection intraveineuse (ou un antihistaminique comparable) doit être instaurée environ 30 minutes avant le début de chaque perfusion de temsirolimus (voir rubrique 4.4).

Le traitement par TEMSIROLIMUS ACCORD doit être poursuivi tant qu’un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.

Dans le CR avancé, la posologie recommandée du temsirolimus est de 25 mg, administrés en perfusion intraveineuse d'une durée de 30 à 60 minutes une fois par semaine.

Le traitement d'effets indésirables suspectés peut nécessiter une interruption temporaire du traitement avec le temsirolimus et/ou une réduction de la dose administrée. Si un effet indésirable suspecté ne peut être résolu par un espacement des perfusions, la dose de temsirolimus pourra alors être réduite par paliers de 5 mg/semaine.

Aucun ajustement posologique spécifique n'est recommandé chez les patients âgés.

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez l'insuffisant rénal. Le temsirolimus doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4).

Le temsirolimus doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4).

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients ayant un CR avancé et une insuffisance hépatique légère à modérée. Pour les patients ayant un CR et une insuffisance hépatique sévère, la dose recommandée lorsque ces patients ont une numération plaquettaire de base ³ 100 x 10⁹/L est de 10 mg en intraveineux une fois par semaine administrés en perfusion d'une durée de 30 à 60 minutes (voir rubrique 5.2).

L’utilisation du temsirolimus dans la population pédiatrique dans l’indication du CR n’est pas appropriée.

Le temsirolimus ne doit pas être utilisé dans la population pédiatrique pour le traitement des neuroblastomes, rhabdomyosarcomes et gliomes de haut grade en raison de problèmes d’efficacité, sur la base des données disponibles (voir rubrique 5.1).

TEMSIROLIMUS ACCORD est réservé à l’administration par voie intraveineuse. La solution diluée doit être administrée en perfusion intraveineuse.

Le flacon de solution à diluer doit tout d’abord être dilué avec 1,8 mL de solvant fourni pour atteindre la concentration de temsirolimus de 10 mg/mL. La quantité nécessaire de mélange de temsirolimus- solvant (10 mg/mL) doit être prélevée et injectée rapidement dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).

Pour les instructions concernant la dilution et la préparation du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

Utilisation du temsirolimus chez les patients atteints de LCM présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

L’utilisation du temsirolimus est déconseillée dans la population pédiatrique (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.1).

Les résultats d’une étude de phase 3 dans le CR montrent que les patients âgés (≥ 65 ans) seraient plus à risque de développer certains effets indésirables, notamment des œdèmes, des diarrhées, et des pneumonies. Les résultats d’une étude de phase 3 dans le LCM montrent que les patients âgés (≥ 65 ans) seraient plus à risque de développer certains effets indésirables, notamment : épanchement pleural, anxiété, dépression, insomnie, dyspnée, leucopénie, lymphopénie, myalgie, arthralgie, perte du goût, sensations vertigineuses, infection des voies respiratoires supérieures, mucite et rhinite.

L’élimination du temsirolimus par les reins est négligeable, aucune étude n’a été réalisée chez des patients présentant différents degrés d’insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 5.2). Le temsirolimus n’a pas été étudié chez les patients sous hémodialyse.

Des cas d’insuffisance rénale (dont certains d’issue fatale) ont été observés chez des patients traités par temsirolimus pour un CR avancé et/ou avec une insuffisance rénale préexistante (voir rubrique 4.8).

TEMSIROLIMUS ACCORD doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Le temsirolimus est éliminé principalement par le foie. Au cours d’une étude de phase 1 en ouvert d'escalade de doses sur 110 sujets présentant des maladies malignes à un stade avancé et une fonction hépatique soit normale soit altérée, les concentrations de temsirolimus et de son métabolite le sirolimus étaient augmentées chez les patients avec des taux d’aspartate aminotransférase (ASAT) ou de bilirubine élevés. L’évaluation des taux d’ASAT et de bilirubine est recommandée avant l’instauration d’un traitement par temsirolimus puis de façon périodique ensuite. Un taux plus élevé d’évènements fatals a été observé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère. Les événements fatals ont inclus ceux dus à la progression de la maladie ; cependant, une relation de causalité ne peut être exclue.

Les résultats de cette étude de phase 1 ont montré qu'aucun ajustement posologique de temsirolimus n'est recommandé chez les patients avec un carcinome rénal avancé (CRA) et ayant une numération plaquettaire de base ³ 100 x 10⁹/L, et une insuffisance hépatique légère à modérée (bilirubine totale jusque 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN] avec anomalie des ASAT, ou telle que définie selon la classe A ou B de Child-Pugh). Pour les patients avec un CRA et une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 fois la LSN avec anomalie des ASAT, ou telle que définie selon la classe C de Child-Pugh), la dose recommandée lorsque ces patients ont une numération plaquettaire de base ³ 100 x 10⁹/L est de 10 mg en intraveineux une fois par semaine administrés en perfusion d'une durée de 30 à 60 minutes (voir rubrique 4.2).

Les patients présentant des tumeurs du système nerveux central (tumeurs primaires du SNC ou métastases) et/ou recevant un traitement anticoagulant peuvent présenter un risque majoré de développer des saignements intracérébraux (pouvant entraîner la mort) lorsqu’ils reçoivent en même temps du temsirolimus.

Des cas de thrombocytopénie et/ou de neutropénie de grades 3 et 4 ont été observés dans l’essai clinique LCM (voir rubrique 4.8). Les patients traités par temsirolimus qui développent une thrombocytopénie sont à plus haut risque de saignement, notamment d’épistaxis (voir rubrique 4.8). Les patients traités par temsirolimus et souffrant initialement d’une neutropénie sont à risque de développer une neutropénie fébrile. Des cas d’anémie ont été rapportés dans le CRA et le LCM (voir rubrique 4.8). Il est recommandé de surveiller la numération formule sanguine avec taux de plaquettes avant de commencer un traitement par temsirolimus et régulièrement par la suite.

Une immunodépression est possible et la survenue d'infections, notamment d'infections opportunistes, doit faire l'objet d'une surveillance attentive. Chez les patients recevant une dose de 175 mg par semaine pour le traitement du LCM, les infections (notamment de grade 3 et 4) ont été substantiellement plus nombreuses comparativement à ceux recevant des doses inférieures et ceux traités par une chimiothérapie conventionnelle.

Des cas de pneumonie à pneumocystis jiroveci (PPC), dont certains d’issue fatale, ont été rapportés chez des patients qui recevaient le temsirolimus, beaucoup d’entre eux ayant également reçu des corticostéroïdes ou d’autres agents immunosuppresseurs. Une prophylaxie de la PPC doit être envisagée pour les patients qui nécessitent un traitement concomitant par des corticostéroïdes ou d’autres agents immunosuppresseurs conformément à la pratique médicale standard actuelle.

Des cas de cataractes ont été observés chez certains patients traités par une association de temsirolimus et d’interféron-α (IFN-α).

Des réactions d'hypersensibilité et de réactions liées à la perfusion (notamment des réactions mettant en jeu le pronostic vital et de rares réactions fatales) ont été associées à l’administration de temsirolimus. Ces réactions sont notamment à type de bouffées vasomotrices, douleur thoracique, dyspnée, hypotension, apnée, perte de conscience, hypersensibilité et anaphylaxie (voir rubrique 4.8). Ces réactions peuvent survenir très précocement lors de la première perfusion mais peuvent également survenir lors des perfusions suivantes. Les patients doivent être surveillés précocement pendant la perfusion et un traitement symptomatique approprié doit être mis à disposition. La perfusion de temsirolimus doit être interrompue chez tous les patients ayant des réactions sévères à la perfusion et un traitement médical approprié doit être administré. Une évaluation du bénéfice-risque doit être faite avant de continuer le traitement par temsirolimus chez les patients ayant eu des réactions sévères ou mettant en jeu leur pronostic vital.

En cas d’apparition d'une réaction d'hypersensibilité pendant la perfusion de temsirolimus en dépit de la prémédication, la perfusion doit être aussitôt interrompue et le patient maintenu en observation pendant un minimum de 30 à 60 minutes (selon la sévérité de la réaction). Le médecin pourra décider de reprendre le traitement après administration d'un antagoniste des récepteurs H1 (diphenhydramine ou antihistaminique comparable) et d'un antagoniste des récepteurs H2 (administration intraveineuse de famotidine 20 mg ou de ranitidine 50 mg) dans les 30 minutes précédant la reprise de la perfusion de temsirolimus. L’administration de corticoïdes peut être envisagée bien que l'efficacité du traitement corticoïde dans ce contexte n’ait pas été établie. La perfusion peut être reprise à un rythme plus lent (jusqu'à 60 minutes) et doit être achevée dans les six heures suivant la dilution de temsirolimus dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).

La prémédication des patients avec un antihistaminique H1 étant recommandée avant le début de la perfusion intraveineuse de temsirolimus, le temsirolimus sera utilisé avec prudence en cas d'antécédents d'hypersensibilité à cette classe d'antihistaminique ou de contre-indication médicale au traitement antihistaminique.

Des réactions d’hypersensibilité, notamment des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, des angioedèmes, des dermatites exfoliatives et des vascularites, ont été associées à l’administration orale du sirolimus.

Les patients doivent être prévenus que le traitement avec le temsirolimus peut être associé à une élévation de la glycémie chez les patients diabétiques et non-diabétiques. Dans l'essai clinique de phase 3 dans le CR, une hyperglycémie a été rapportée chez 26 % des patients comme événement indésirable. Dans l'essai clinique LCM, un essai clinique de phase 3 dans le LCM, parmi les événements indésirables, une hyperglycémie a été rapportée chez 11 % des patients. Ce phénomène peut imposer l'instauration d'un traitement par insuline et/ou un agent hypoglycémiant ou l'augmentation de la dose habituelle de ces médicaments. Les patients seront informés qu'ils doivent signaler toute sensation de soif excessive ou toute augmentation du volume ou de la fréquence des mictions.

Des cas de pneumopathie interstitielle non spécifique, pouvant être fatale, ont été rapportés sous traitement par temsirolimus en perfusion intraveineuse une fois par semaine. Certains de ces patients étaient asymptomatiques ou avaient des symptômes mineurs, la pneumopathie inflammatoire ayant été détectée par tomodensitométrie ou radiographie thoracique. D'autres présentaient des symptômes de type dyspnée, toux et fièvre. Certains patients ont nécessité l'arrêt du temsirolimus ou une corticothérapie et/ou une antibiothérapie, tandis que d’autres patients ont pu continuer le traitement sans autre intervention. Il est recommandé que les patients subissent une évaluation radiographique initiale par tomodensitométrie ou radiographie thoracique avant le début du traitement par temsirolimus.

Des évaluations de suivi périodiques doivent être envisagées. Il est recommandé de suivre les patients avec attention pour la survenue de symptômes cliniques respiratoires ; les patients doivent être informés de signaler rapidement toute apparition ou aggravation de symptômes respiratoires. Si des symptômes respiratoires significatifs surviennent, l’administration de temsirolimus peut être interrompue jusqu’à disparition des symptômes et amélioration des signes radiographiques liés à la pneumopathie inflammatoire. Les infections opportunistes telles que la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (PPC) doivent être envisagées lors du diagnostic différentiel. Un traitement empirique par corticostéroïdes et/ou antibiotiques doit être envisagé. Pour les patients qui nécessitent un traitement par des corticostéroïdes, une prophylaxie de la PPC doit être envisagée conformément à la pratique médicale standard actuelle.

L'utilisation du temsirolimus a été associée à une élévation des triglycérides et du cholestérol sériques. Dans l'essai clinique Carcinome Rénal, des évènements indésirables à type d’hyperlipidémie ont été observés chez 27 % des patients. Dans l'essai clinique LCM, une hyperlipidémie a été rapportée comme évènement indésirable chez 9,3 % des patients. La survenue d'un tel événement peut nécessiter l’instauration d’un traitement hypolipémiant ou l’augmentation de la dose habituelle de ce traitement. Un dosage des triglycérides et du cholestérol sériques doit être effectué avant et pendant la durée du traitement par temsirolimus. L’association connue entre le temsirolimus et l’hyperlipidémie peut prédisposer à un infarctus du myocarde.

L'utilisation de temsirolimus a été associée à une cicatrisation anormale. Le temsirolimus doit donc être utilisé avec prudence durant la phase péri-opératoire.

Le développement possible d’un lymphome ou d’autres pathologies malignes, en particulier de la peau, peut être dû à une immunosuppression. Comme c’est généralement le cas pour les patients présentant un risque accru de cancer de la peau, l’exposition aux rayons du soleil et aux rayons ultraviolets (UV) doit être limitée ; il est dès lors conseillé aux patients de porter des vêtements de protection et d’appliquer une crème solaire à indice de protection élevé.

L’association du temsirolimus et du sunitinib a entraîné une toxicité dose-limitante. Des toxicités dose-limitantes (éruption maculopapuleuse érythémateuse de grade 3/4, goutte ou cellulite/phlegmon nécessitant une hospitalisation) ont été observées chez 2 patients sur 3 traités dans la première cohorte d’une étude de phase 1, à une posologie de temsirolimus de 15 mg par voie intraveineuse une fois par semaine, et de sunitinib de 25 mg par voie orale une fois par jour (pendant 28 jours, suivis par une pause thérapeutique de 2 semaines) (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et/ou d’inhibiteurs calciques

La prudence est de rigueur en cas d’administration concomitante de temsirolimus et d’IEC (par ex. ramipril) et/ou d’inhibiteurs calciques (par ex. amlodipine). Un risque accru d’œdème angioneurotique (notamment des réactions retardées survenant deux mois après le début du traitement) est possible chez les patients traités de façon concomitante par le temsirolimus et un IEC et/ou un inhibiteur calcique (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Les agents tels que la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifampicine et le millepertuis sont de puissants inducteurs du cytochrome CYP3A4/5 et sont susceptibles de réduire l'exposition totale aux substances médicamenteuses actives, le temsirolimus et son métabolite, le sirolimus. Par conséquent, chez les patients atteints d'un CR, l’administration continue au-delà de 5 à 7 jours avec des agents possédant un potentiel d'induction du CYP3A4/5 doit être évitée. Chez les patients atteints d'un LCM, il est recommandé d'éviter la coadministration d'inducteurs du CYP3A4/5, en raison d'une augmentation des doses de temsirolimus (voir rubrique 4.5).

Les agents tels que les antiprotéases (nelfinavir, ritonavir), les antifongiques (par exemple itraconazole, kétoconazole, voriconazole), et la néfazodone sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et sont susceptibles d'augmenter les concentrations sanguines des substances médicamenteuses actives, le temsirolimus et son métabolite le sirolimus. L'administration concomitante d'agents possédant un fort potentiel d'inhibition du CYP3A4 doit donc être évitée.

Un traitement concomitant avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple aprépitant, érythromycine, fluconazole, vérapamil, jus de pamplemousse) ne doit être administré avec prudence que chez les patients recevant 25 mg, et doit être évité chez les patients recevant des doses de temsirolimus supérieures à 25 mg (voir rubrique 4.5). Des traitements alternatifs avec des agents sans potentiel d'inhibition du CYP3A4 devront être envisagés (voir rubrique 4.5).

Les immunosuppresseurs peuvent modifier les réponses à la vaccination. Durant le traitement par temsirolimus, la vaccination pourra être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants (par exemple : ROR, polio oral, Bacille de Calmette et Guérin (BCG), fièvre jaune, varicelle, typhoïde TY21) doit être évitée pendant toute la durée du traitement par temsirolimus.

Après la première dilution de la solution à diluer avec 1,8 mL du solvant fourni, le mélange solution à diluer-solvant contient 35 % d’éthanol (alcool) en volume, c’est-à-dire jusqu’à 0,693 g par dose de 25 mg de temsirolimus, soit l’équivalent de 18 mL de bière ou de 7 mL de vin par dose. Les patients auxquels on administre la dose plus élevée de 175 mg de temsirolimus pour le traitement initial du LCM peuvent recevoir jusqu’à 4,85 g d’éthanol (l’équivalent de 122 mL de bière ou 49 mL de vin par dose).

Voici un exemple d’exposition à l’éthanol basé sur la dose journalière unique maximale (voir rubrique 4.2) :

Administration de la dose maximale de 175 mg de temsirolimus pour le traitement du LCM chez un adulte pesant 70 kg, entraînerait une exposition à 69,32 mg/kg d’éthanol susceptible de provoquer une augmentation de l’alcoolémie d’environ 11,5 mg/100 mL.

À titre de comparaison, pour un adulte buvant un verre de vin ou 500 mL de bière, l’alcoolémie devrait être d'environ 50 mg/100 mL.

La quantité d’éthanol contenue dans ce médicament n'est pas susceptible d'avoir un effet chez les adultes.

La teneur en éthanol de ce médicament doit être soigneusement examinée dans les groupes de patients suivants, qui peuvent être plus exposés à un risque d’effets indésirables liés à l’éthanol :

A prendre en compte chez les femmes enceintes ou qui allaitent et les groupes à haut risque tels que les patients atteints d’une maladie du foie ou d’épilepsie. La quantité d’alcool dans ce médicament peut modifier les effets d’autres médicaments.

La co-administration de médicaments contenant par exemple du propylène glycol ou de l’éthanol peut entraîner une accumulation d’éthanol et induire des effets indésirables, en particulier chez les jeunes enfants ayant une capacité métabolique faible ou immature.

Ce médicament est généralement administré en perfusion intraveineuse lente sur 30 à 60 minutes, de ce fait les effets de l'alcool peuvent être réduits.

La quantité d’alcool dans ce médicament peut altérer l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.7).

TEMSIROLIMUS ACCORD contient du propylène glycol (voir rubrique 2). Voici un exemple d’exposition au propylène glycol basé sur la dose journalière unique maximale (voir rubrique 4.2) : administration de la dose maximale de 175 mg de temsirolimus pour le traitement initial du LCM chez un adulte pesant 70 kg entraînerait une exposition au propylène glycol de 50,30 mg/kg/jour.

Une surveillance médicale, y compris la mesure du trou osmolaire et/ou anionique, est requise chez les patients souffrant d’insuffisance rénale et/ou de troubles de la fonction hépatique et recevant ≥ 50 mg/kg/jour de propylène glycol. Divers effets indésirables attribués au propylène glycol ont été rapportés, tels qu’un dysfonctionnement rénal (nécrose tubulaire aiguë), une insuffisance rénale aiguë et une dysfonction hépatique.

L’administration prolongée de produits contenant du propylène glycol, ainsi que l’administration concomitante avec d’autres substrats pour l’alcool déshydrogénase (par ex., l’éthanol) augmentent le risque d’accumulation et de toxicité du propylène glycol, en particulier chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Les doses de propylène glycol ≥ 1 mg/kg/jour peuvent induire des effets indésirables graves chez les nouveau-nés, tandis que les doses ≥ 50 mg/kg/jour peuvent induire des effets indésirables chez les enfants âgés de moins de 5 ans et ne doivent être administrées qu’au cas par cas.

L’administration de ≥ 50 mg/kg/jour de propylène glycol aux femmes enceintes ou allaitantes ne doit être envisagée qu’au cas par cas (voir rubrique 4.6).

L’association du temsirolimus et du sunitinib a entraîné une toxicité dose-limitante. Des toxicités dose-limitantes (éruption maculopapuleuse érythémateuse de grade 3/4, goutte/cellulite nécessitant une hospitalisation) ont été observées chez 2 patients sur 3 traités dans la première cohorte d’une étude de phase 1, par l’association de temsirolimus à la posologie de 15 mg par voie intraveineuse une fois par semaine et de sunitinib à la posologie de 25 mg par voie orale une fois par jour (des jours J1 à J28, suivis par une pause thérapeutique de 2 semaines) (voir rubrique 4.4).

Administration concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et/ou d’inhibiteurs calciques

Une incidence accrue d’œdème angioneurotique (notamment des réactions retardées survenant deux mois après le début du traitement) a été observée chez les patients traités de façon concomitante par le temsirolimus ou d’autres inhibiteurs de la protéine mTOR et un IEC (par ex. ramipril) et/ou un inhibiteur calcique (par ex. amlodipine) (voir rubriques 4.4 et 4.8).

L'administration intraveineuse concomitante de temsirolimus et de rifampicine, puissant inducteur du CYP3A4/5, n'a eu aucun effet significatif sur la concentration maximale (C_max) et l'aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps (ASC) du temsirolimus ; toutefois, par rapport au temsirolimus en monothérapie, cette association a réduit la C_max et l'ASC du sirolimus respectivement de 65 % et 56 %. L'administration concomitante d'agents possédant un potentiel d'induction du CYP3A4/5 doit donc être évitée (par exemple la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifampicine et le millepertuis) (voir rubrique 4.4).

L'administration concomitante de temsirolimus 5 mg et de kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4, n'a eu aucun effet significatif sur la C_max ou l'ASC du temsirolimus ; il a toutefois été constaté une augmentation d'un facteur 3,1 de l'ASC du sirolimus et d'un facteur 2,3 de l'ASC_som (temsirolimus + sirolimus) par rapport au temsirolimus en monothérapie. L’effet sur la concentration de la fraction non liée du sirolimus n’a pas été déterminé, mais il est attendu qu’il soit plus important que celui sur la concentration dans le sang total, à cause de la liaison saturable aux hématies. Cet effet peut être également plus prononcé à la dose de 25 mg. Les substances fortement inhibitrices de l'activité du CYP3A4 (par exemple le nelfinavir, le ritonavir, l'itraconazole, le kétoconazole, le voriconazole, la néfazodone), entraînent donc une augmentation des concentrations sanguines de sirolimus. L'administration concomitante de temsirolimus avec ces agents doit donc être évitée (voir rubrique 4.4).

Un traitement concomitant avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple le diltiazem, le vérapamil, la clarithromycine, l'érythromycine, l'aprépitant, l'amiodarone) ne doit être administré avec prudence que chez les patients recevant 25 mg, et doit être évité chez les patients recevant des doses de temsirolimus supérieures à 25 mg.

Chez 23 sujets sains, la concentration de désipramine, un substrat du CYP2D6, n'a été aucunement affectée par l'administration concomitante de 25 mg de temsirolimus. L’effet de l’inhibition du CYP2D6 après administration d’une dose de 175 mg et de 75 mg de temsirolimus a été étudié chez 36 patients atteints de LCM, dont 4 métaboliseurs lents.

L’analyse pharmacocinétique de population reposant sur un petit échantillonnage n’a pas montré d’effet cliniquement significatif sur l’ASC et la C_max de la désipramine, substrat du CYP2D6. Aucun effet cliniquement significatif n’est attendu lors d’administration concomitante de temsirolimus avec des médicaments métabolisés par le CYP2D6.

L'effet d'une dose de 175 ou de 75 mg de temsirolimus sur les substrats du CYP3A4/5 n'a pas été étudié. Cependant, les résultats des études in vitro sur les microsomes hépatiques humains menées sur des modèles pharmacocinétiques physiologiques, indiquent que les concentrations sanguines obtenues après une dose de 175 mg de temsirolimus sont plus susceptibles d’entraîner une inhibition significative du CYP3A4/5 (voir rubrique 5.2). Par conséquent, il est recommandé d’utiliser avec précaution l’administration concomitante de temsirolimus à la dose de 175 mg avec les médicaments majoritairement métabolisés par le CYP3A4/5 et ayant une marge thérapeutique étroite.

Dans une étude in vitro, le temsirolimus inhibait le transport des substrats de la glycoprotéine-P (P-gP) avec une valeur de l’IC₅₀ de 2 µM. In vivo, l'inhibition de la P-gP n'a pas été évaluée dans une étude clinique d'interaction médicamenteuse, cependant des données préliminaires récentes d'une étude de phase 1 portant sur l'association du lénalidomide (à la dose de 25 mg) et du temsirolimus (à la dose de 20 mg) semblent soutenir les données in vitro et suggèrent une augmentation des évènements indésirables. Par conséquent, lors de l’administration simultanée de temsirolimus avec des médicaments substrats de la P-gP (par exemple : digoxine, vincristine, colchicine, dabigatran, lénalidomide et paclitaxel) une surveillance étroite des effets indésirables liés aux médicaments co- administrés doit être faite.

Le temsirolimus a été associé à des phospholipidoses chez le rat. Il n’a pas été décrit de phospholipidoses chez les souris ou les singes traités par le temsirolimus, ni chez les patients traités par le temsirolimus. Bien qu’il n’ait pas été montré de risque de développer une phospholipidose pour les patients recevant du temsirolimus, il est possible que l’administration combinée de temsirolimus avec d’autres agents amphiphiles, tels que l’amiodarone ou les statines, entraîne une élévation du risque de toxicité pulmonaire amphiphile.

Femmes en âge d’avoir des enfants/Contraception chez les hommes et les femmes

En l’absence de connaissance quant au risque lié à l’exposition au temsirolimus durant les premières semaines de grossesse, il faut informer les femmes en âge de procréer de ne pas démarrer une grossesse pendant le traitement par temsirolimus.

Les hommes dont les partenaires sont en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable et efficace pendant la durée du traitement par temsirolimus (voir rubrique 5.3).

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation du temsirolimus chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Les études de reproduction chez l’animal ont montré l’embryo/foetotoxicité du temsirolimus, qui se manifestait par une augmentation de la mortalité et une réduction du poids fœtal (associé à un retard pour l’ossification du squelette) chez le rat et le lapin. Des effets tératogènes (omphalocèle) ont été observés chez le lapin (voir rubrique 5.3).

Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu. Le temsirolimus ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins que le risque pour l’embryon soit justifié par le bénéfice attendu pour la mère. La teneur en éthanol de ce produit doit également être prise en compte pour les femmes enceintes (voir rubrique 4.4).

TEMSIROLIMUS ACCORD contient du propylène glycol (voir rubrique 4.4). Il n'a pas été démontré que le propylène glycol est toxique pour la reproduction ou le développement chez les animaux ou les humains, cependant, il peut atteindre le fœtus. L'administration de ≥ 50 mg/kg/jour de propylène glycol chez les femmes enceintes ne doit être envisagée qu'au cas par cas.

On ne sait pas si le temsirolimus est excrété dans le lait maternel. L'excrétion du temsirolimus dans le lait maternel n'a pas été étudiée chez l'animal. Cependant, le sirolimus, le principal métabolite du temsirolimus, est excrété dans le lait de rates allaitantes.

En raison du risque d’effets indésirables provoqués par le temsirolimus chez les enfants allaités, l’allaitement doit être arrêté durant le traitement.

La teneur en éthanol de ce produit doit être prise en compte chez les femmes qui allaitent (voir rubrique 4.4).

TEMSIROLIMUS ACCORD contient du propylène glycol (voir rubrique 4.4). Il n'a pas été démontré que le propylène glycol est toxique pour la reproduction ou le développement chez les animaux ou les humains, cependant, il a été trouvé dans le lait et peut être absorbé par voie orale par un nourrisson. L'administration de ≥ 50 mg/kg/jour de propylène glycol chez les femmes qui allaitent ne doit être envisagée qu'au cas par cas.

Chez le rat mâle, une fertilité diminuée et une réduction partiellement réversible de la quantité de spermatozoïdes ont été rapportées (voir rubrique 5.3).

Pour les patients recevant la dose plus élevée de 175 mg en intraveineux de temsirolimus pour le traitement du LCM, la quantité d’éthanol dans ce médicament peut altérer l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.4).

Les réactions les plus graves observées avec le temsirolimus dans les essais cliniques sont : réactions d’hypersensibilité/réactions liées à la perfusion (notamment des réactions mettant en jeu le pronostic vital et de rares réactions fatales), hyperglycémie/intolérance au glucose, infections, pneumopathie interstitielle, hyperlipidémie, hémorragie intracrânienne, insuffisance rénale, perforation intestinale, complications de la cicatrisation des plaies, thrombocytopénie, neutropénie (notamment neutropénie fébrile), embolie pulmonaire.

Les effets indésirables (de tous grades) survenus chez au moins 20 % des patients au cours des études d’enregistrement dans le CR et le LCM sont : anémie, nausée, éruption (notamment éruption, éruption pruritique, éruption maculopapulaire, éruption pustulaire), diminution de l’appétit, œdème, asthénie, fatigue, thrombocytopénie, diarrhée, fièvre, épistaxis, inflammation des muqueuses, stomatite, vomissements, hyperglycémie, hypercholestérolémie, dysgueusie, prurit, toux, infection, pneumonie, dyspnée.

Des cas de cataractes ont été observés chez certains patients traités par une association de temsirolimus et d’IFN-α.

Les résultats des études de phase 3 montrent que les patients âgés seraient plus à risque de développer certains effets indésirables, dont : œdème facial, pneumonie, épanchement pleural, anxiété, dépression, insomnie, dyspnée, leucopénie, lymphopénie, myalgie, arthralgie, agueusie, sensations vertigineuses, infection respiratoire haute, mucite et rhinite.

Les effets indésirables graves observés dans les essais cliniques évaluant le temsirolimus dans le CR, mais pas dans les essais cliniques évaluant le temsirolimus dans le LCM sont : anaphylaxie, complications de la cicatrisation des plaies, insuffisance rénale d’issue fatale et embolie pulmonaire.

Les effets indésirables graves observés dans les essais cliniques évaluant le temsirolimus dans le LCM, mais pas dans les essais cliniques évaluant le temsirolimus dans le CR sont : thrombocytopénie et neutropénie (y compris neutropénie fébrile).

Voir rubrique 4.4 pour des informations complémentaires concernant les effets indésirables graves, notamment les mesures appropriées à prendre en cas d’apparition de certaines réactions.

La fréquence des effets indésirables survenus après une dose de 175 mg de temsirolimus par semaine dans le LCM, par exemple infections ou thrombocytopénie de grade 3 ou 4, est supérieure à celle observée soit avec une dose 75 mg de temsirolimus par semaine soit avec une chimiothérapie conventionnelle.

Les effets indésirables rapportés chez des patients atteints de CR et de LCM dans les études de phase 3 sont listés ci-dessous (tableau 1), classés par organe, par fréquence et par grade de sévérité (NCI- CTCAE). Les fréquences sont définies de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables issus des essais cliniques dans le CR (essai 3066K1-304) et le LCM (essai 3066K1-305)

Classe de systèmes d’organes	Fréquence	Effets indésirables	Tout grade n (%)	Grade 3 et 4 n (%)
Infections et infestations	Très fréquent	Infections bactériennes et virales (notamment infection, infection virale, cellulite, zona, herpès oral, grippe, herpès simplex, zona ophtalmique, infection virale à herpès, infection bactérienne, bronchite*, abcès, infection des plaies, infection des plaies postopératoires)	91 (28,3)	18 (5,6)
	Très fréquent	Pneumonie^a (notamment pneumopathie interstitielle)	35 (10,9)	16 (5,0)
	Fréquent	Sepsis* (notamment choc septique)	5 (1,6)	5 (1,6)
		Candidose (notamment candidose orale et anale) et infection fongique/infections cutanée fongique	16 (5,0)	0 (0,0)
		Infection des voies urinaires (notamment cystite)	29 (9,0)	6 (1,9)
		Infection des voies respiratoires supérieures	26 (8,1)	0 (0,0)
		Pharyngite	6 (1,9)	0 (0,0)
		Sinusite	10 (3,1)	0 (0,0)
		Rhinite	7 (2,2)	0 (0,0)
		Folliculite	4 (1,2)	0 (0,0)
	Peu fréquent	Laryngite	1 (0,3)	0 (0,0)
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très fréquent	Neutropénie	46 (14,3)	30 (9,3)
		Thrombocytopénie**	97 (30,2)	56 (17,4)
		Anémie	132 (41,1)	48 (15)
	Fréquent	Leucopénie **	29 (9,0)	10 (3,1)
	Fréquent	Lymphopénie	25 (7,8)	16 (5,0)
Affections du système immunitaire	Fréquent	Réaction d’hypersensibilité / hypersensibilité médicamenteuse	24 (7,5)	1 (0,3)
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Très fréquent	Hyperglycémie	63 (19,6)	31 (9,7)
		Hypercholestérolémie	60 (18,7)	1 (0,3)
		Hypertriglycéridémie	56 (17,4)	8 (2,5)
		Diminution de l’appétit	107 (33,3)	9 (2,8)
		Hypokaliémie	44 (13,7)	13 (4,0)
	Fréquent	Diabète	10 (3,1)	2 (0,6)
		Déshydratation	17 (5,3)	8 (2,5)
		Hypocalcémie	21 (6,5)	5 (1,6)
		Hypophosphatémie	26 (8,1)	14 (4,4)
		Hyperlipidémie	4 (1,2)	0 (0,0)
Affections psychiatriques	Très fréquent	Insomnie	45 (14,0)	1 (0,3)
	Fréquent	Dépression	16 (5,0)	0 (0,0)
	Fréquent	Anxiété	28 (8,7)	0 (0,0)
Affections du système nerveux	Très fréquent	Dysgueusie	55 (17,1)	0 (0,0)
	Très fréquent	Céphalée	55 (17,1)	2 (0,6)
	Fréquent	Etourdissement	30 (9,3)	1 (0,3)
		Paresthésie	21 (6,5)	1 (0,3)
		Somnolence	8 (2,5)	1 (0,3)
		Agueusie	6 (1,9)	0 (0,0)
	Peu fréquent	Hémorragie intracrânienne	1 (0,3)	1 (0,3)
Affections oculaires	Fréquent	Conjonctivite (notamment conjonctivite, trouble lacrymal)	16 (5,0)	1 (0,3)
Affections oculaires	Peu fréquent	Hémorragie oculaire***	3 (0,9)	0 (0,0)
Affections cardiaques	Peu fréquent	Epanchement péricardique	3 (0,9)	1 (0,3)
Affections vasculaires	Fréquent	Thromboembolie veineuse (notamment thrombose veineuse profonde, thrombose veineuse)	7 (2,2)	4 (1,2)
		Thrombophlébite	4 (1,2)	0 (0,0)
		Hypertension	20 (6,2)	3 (0,9)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Très fréquent	Dyspnée^a	79 (24,6)	27 (8,4)
		Epistaxis **	69 (21,5)	1 (0,3)
		Toux	93 (29)	3 (0,9)
	Fréquent	Maladie pulmonaire interstitielle^a****	16 (5,0)	6 (1,9)
	Fréquent	Epanchement pleural^a,b	19 (5,9)	9 (2,8)
	Peu fréquent	Embolie pulmonaire ^a	2 (0,6)	1 (0,3)
Affections gastro- intestinales	Très fréquent	Nausée	109 (34,0)	5 (1,6)
		Diarrhée	109 (34,0)	16 (5,0)
		Stomatite	67 (20,9)	3 (0,9)
		Vomissements	57 (17,8)	4 (1,2)
		Constipation	56 (17,4)	0 (0,0)
		Douleur abdominale	56 (17,4)	10 (3,1)
	Fréquent	Hémorragie gastro-intestinale (notamment hémorragie anale, rectale, hémorroïdale, de la lèvre, et de la bouche, saignement gingival)	16 (5,0)	4 (1,2)
		Gastrite **	7 (2,1)	2 (0,6)
		Dysphagie	13 (4,0)	0 (0,0)
		Distension abdominale	14 (4,4)	1 (0,3)
		Stomatite aphteuse	15 (4,7)	1 (0,3)
		Douleur orale	9 (2,8)	1 (0,3)
		Gingivite	6 (1,9)	0 (0,0)
	Peu fréquent	Perforation intestinale^a/duodénale	2 (0,6)	1 (0,3)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Très fréquent	Eruption (notamment éruption, éruption pruritique, éruption maculopapulaire, éruption généralisée, éruption maculaire, éruption papulaire)	138 (43,0)	16 (5,0)
		Prurit (notamment prurit généralisé)	69 (21,5)	4 (1,2)
		Sécheresse cutanée	32 (10,0)	1 (0,3)
	Fréquent	Dermatite	6 (1,9)	0 (0,0)
		Eruption exfoliative	5 (1,6)	0 (0,0)
		Acné	15 (4,7)	0(0,0)
		Affection de l’ongle	26 (8,1)	0 (0,0)
		Ecchymose***	5 (1,6)	0 (0,0)
		Pétéchie***	4 (1,2)	0 (0,0)
Affections musculo- squelettiques et systémiques	Très fréquent	Arthralgie	50 (15,6)	2 (0,6)
	Très fréquent	Douleurs dorsales	53 (16,5)	8 (2,5)
	Fréquent	Myalgie	19 (5,9)	0 (0,0)
Affections du rein et des voies urinaires	Fréquent	Insuffisance rénale^a	5 (1,6)	0 (0,0)
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Très fréquent	Fatigue	133 (41,4)	31 (9,7)
		Œdème (notamment oedème généralisé, oedème facial, oedème periphérique, oedème scrotal, œdème génital)	122 (38,0)	11 (3,4)
		Asthénie^a	67 (20,9)	16 (5,0)
		Inflammation des muqueuses	66 (20,6)	7 (2,2)
		Fièvre	91 (28,3)	5 (1,6)
		Douleur	36 (11,2)	7 (2,2)
		Frissons	32 (10,0)	1 (0,3)
		Douleur thoracique	32 (10,0)	1 (0,3)
	Peu fréquent	Complication de la cicatrisation des plaies	2 (0,6)	0 (0,0)
Investigations	Très fréquent	Elévation de la créatinine sanguine	35 (10,9)	4 (1,2)
	Fréquent	Elévation de l’aspartate aminotransférase	27 (8,4)	5 (1,6)
	Fréquent	Elévation de l’alanine aminotransférase	17 (5,3)	2 (0,6)

b : un cas d’épanchement pleural fatal est survenu dans le bras à faible dose (175/25 mg) de l’essai clinique LCM.

* La plupart des effets de grade 3 et plus (selon la classification NCI-CTC) ont été observés dans les essais cliniques évaluant le temsirolimus dans le LCM.

** La plupart des effets de tout grade (selon la classification NCI-CTC) ont été observés dans les essais cliniques évaluant le temsirolimus dans le LCM.

*** Tous les effets de grade 1 et 2 (selon la classification NCI-CTC) ont été observés dans les essais cliniques évaluant le temsirolimus dans le LCM.

**** La maladie pulmonaire interstitielle est définie par un groupe de termes préférentiels apparentées : maladie pulmonaire interstitielle (n = 6), pneumonie^a (n = 7), alvéolite (n = 1), alvéolite allergique (n = 1), fibrose pulmonaire (n = 1) et pneumonie à éosinophiles (n = 0).

Les effets indésirables rapportés depuis la commercialisation sont listés ci-dessous (tableau 2).

Des réactions à type d'œdème angioneurotique ont été rapportées chez certains patients traités de façon concomitante par du temsirolimus et des IEC.

Des cas de PPC, dont certains d’issue fatale, ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Au cours d’un essai de phase 1/2, 71 patients (59 patients âgés de 1 à 17 ans et 12 patients âgés de 18 à 21 ans) ont reçu du temsirolimus à des doses allant de 10 mg/m² à 150 mg/m² (voir rubrique 5.1).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été hématologiques (anémie, leucopénie, neutropénie et thrombocytopénie), métaboliques (hypercholestérolémie, hyperlipémie, hyperglycémie, augmentation des taux plasmatiques d’aspartate aminotransférase (ASAT) et d’alanine aminotransférase (ALAT)), et digestifs (inflammation de la muqueuse, stomatite, nausée, et vomissement).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

Il n'existe pas de traitement spécifique d'un surdosage de temsirolimus. Le temsirolimus a été administré en toute sécurité à des patients atteints d'un cancer du rein à raison de doses intraveineuses répétées pouvant atteindre 220 mg/m², cependant, dans le LCM, deux administrations de 330 mg de temsirolimus par semaine chez un patient a entraîné un saignement rectal de grade 3 et une diarrhée de grade 2.

Le temsirolimus est un inhibiteur sélectif de la protéine mTOR (cible de la rapamycine chez les mammifères). Le temsirolimus se lie à une protéine intracellulaire (FKBP-12), puis le complexe protéine/temsirolimus se lie à son tour à la protéine mTOR et en inhibe l'activité, qui consiste à réguler la division cellulaire. In vitro, à concentrations élevées (10 à 20 µM), le temsirolimus peut se lier à la protéine mTOR et l’inhiber en l’absence de FKBP-12. Une relation dose-effet biphasique a été observée pour l’inhibition de la croissance cellulaire. Les fortes concentrations ont entraîné une inhibition complète de la croissance cellulaire in vitro, tandis que l’inhibition médiée par le complexe FKBP-12/temsirolimus seul a entraîné une diminution d’environ 50 % de la prolifération cellulaire.

L'inhibition de l'activité de la protéine mTOR se traduit, à des concentrations nanomolaires, par un retard de croissance au stade G1 des cellules tumorales traitées, et, à des concentrations micromolaires, par l'arrêt de la croissance de ces cellules au stade G1, arrêt consécutif à l'interruption sélective de la traduction des protéines régulatrices du cycle cellulaire que sont par exemple les cyclines de type D, c- myc et l'ornithine décarboxylase. Une fois l'activité de la protéine mTOR inhibée, sa capacité de phosphorylation, et par conséquent son aptitude à contrôler l'activité des facteurs de traduction des protéines (4E-BP 1 et S6K, tous deux en aval de mTOR dans la voie PI3 kinase/AKT) qui régulent la division cellulaire, se trouve bloquée.

Outre la régulation des protéines du cycle cellulaire, la protéine mTOR peut également réguler la traduction des facteurs inductibles par l'hypoxie HIF-1 et HIF-2 alpha. Ces facteurs de transcription régulent la capacité des tumeurs à s'adapter aux microenvironnements hypoxiques et à produire le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) responsable de l'angiogenèse.

L'action antitumorale du temsirolimus peut donc également résulter, du moins en partie, de sa capacité à abaisser fortement les concentrations en HIF et VEGF au sein de la tumeur ou dans le microenvironnement de celle-ci, compromettant ainsi la formation des vaisseaux sanguins qui nourrissent la tumeur.

La tolérance et l'efficacité du temsirolimus dans le traitement du CR avancé ont été étudiées dans le cadre des deux essais cliniques randomisés suivants :

L'essai clinique CR 1 a consisté en un essai de phase 3, multicentrique, en ouvert, randomisé et à

3 bras, mené chez des patients porteurs d'un CR avancé, naïfs de tout traitement et présentant au moins 3 facteurs de risque pronostique sur les 6 présélectionnés (moins d'un an entre le diagnostic initial du CR et la randomisation, indice de Karnofsky égal à 60 ou 70, hémoglobinémie au dessous de la limite inférieure de la normale, calcémie corrigée supérieure à 10 mg/dl, lactate déshydrogénase > 1,5 fois la limite supérieure de la normale, plus d'un site métastatique). Le critère de jugement principal de l'étude était la survie globale (SG). Les critères secondaires étaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse objective (RO), le taux de bénéfice clinique, le temps jusqu'à échec thérapeutique (TET) et la survie ajustée selon la qualité de vie. Les patients ont été stratifiés en fonction de leur statut de néphrectomisés/non-néphrectomisés au sein des 3 zones géographiques et se sont vu attribuer par randomisation (1/1/1) soit l'interféron alfa (IFN-a) en monothérapie (n = 207), soit le temsirolimus en monothérapie (25 mg par semaine, n = 209), ou l'association IFN-a plus temsirolimus (n = 210).

Dans l'essai clinique CR 1, le temsirolimus 25 mg a été associé à un avantage statistiquement significatif par rapport à l'IFN-a au niveau du critère de jugement principal, à savoir la Survie Globale (SG), lors de la seconde analyse intermédiaire pré-spécifiée (n = 446 évènements, p = 0,0078). Le bras temsirolimus a montré un allongement de la SG médiane de 49 % comparativement au bras IFN-a.

Quant aux critères secondaires SSP, TET et taux de bénéfice clinique, le temsirolimus a également été associé à des avantages statistiquement significatifs par rapport à l'IFN-a.

L'association de temsirolimus 15 mg plus IFN-a n'a pas entraîné un allongement significatif de la survie globale par rapport à l'IFN-a en monothérapie, ni lors de l’analyse intermédiaire (médiane 8,4 vs. 7,3 mois, risque relatif = 0,96, p = 0,6965), ni lors de l’analyse finale (médiane 8,4 vs. 7,3 mois, risque relatif = 0,93, p = 0,4902). Le traitement avec l’association temsirolimus plus IFN-α a entraîné une augmentation statistiquement significative de l’incidence de certains évènements indésirables de grade 3-4 (perte de poids, anémie, neutropénie, thrombocytopénie, inflammation des muqueuses) comparé aux évènements indésirables observés dans les bras IFN-α seul et temsirolimus seul.

Paramètre	Temsirolimus n = 209	IFN-α n = 207	Valeur P^a	Risque relatif (IC 95%)^b
Analyse intermédiaire pré-spécifiée
Survie globale médiane Mois (IC 95%)	10,9	(8,6 ; 12,7)	7,3	(6,1 ; 8,8)	0,0078	0,73	(0,58 ; 0,92)
Analyse finale
Survie globale médiane Mois (IC 95 %)	10,9	(8,6 ; 12,7)	7,3	(6,1 ; 8,8)	0,0252	0,78	(0,63 ; 0,97)
Survie médiane sans progression par évaluation indépendante Mois (IC 95%)	5,6	(3,9 ; 7,2)	3,2	(2,2 ; 4,0)	0,0042	0,74	(0,60 ; 0,91)
Survie médiane sans progression par évaluation de l’investigateur Mois (IC 95%)	3,8	(3,6 ; 5,2)	1,9	(1,9 ; 2,2)	0,0028	0,74	(0,60 ; 0,90)
Réponse globale par évaluation indépendante % (IC 95%)	9,1	(5,2 ; 13,0)	5,3	(2,3 ; 8,4)	0,1361^c	NA

Paramètre

Temsirolimus

n = 209

IFN-α

n = 207

Valeur P^a

Risque relatif

(IC 95%)^b

Analyse intermédiaire pré-spécifiée

Survie globale médiane

Mois (IC 95%)

10,9

(8,6 ; 12,7)

7,3

(6,1 ; 8,8)

0,0078

0,73

(0,58 ; 0,92)

Analyse finale

Survie globale médiane

Mois (IC 95 %)

10,9

(8,6 ; 12,7)

7,3

(6,1 ; 8,8)

0,0252

0,78

(0,63 ; 0,97)

Survie médiane sans progression par évaluation indépendante

Mois (IC 95%)

5,6

(3,9 ; 7,2)

3,2

(2,2 ; 4,0)

0,0042

0,74

(0,60 ; 0,91)

Survie médiane sans progression par évaluation de l’investigateur

Mois (IC 95%)

3,8

(3,6 ; 5,2)

1,9

(1,9 ; 2,2)

0,0028

0,74

(0,60 ; 0,90)

Réponse globale par évaluation indépendante

% (IC 95%)

9,1

(5,2 ; 13,0)

5,3

(2,3 ; 8,4)

0,1361^c

^aCalculée sur la base du test du log-rank stratifiée en fonction du statut de néphrectomisé/non- néphrectomisé et de la région.

^bCalculé sur la base du modèle de risque proportionnel de Cox stratifié en fonction du statut de néphrectomisé / non-néphrectomisé et de la région.

^cCalculé à l'aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié en fonction du statut de néphrectomisé/non-néphrectomisé et de la région.

Dans l’essai clinique CR 1, 31% des patients ayant reçu du temsirolimus avaient plus de 65 ans. Chez les patients âgés de moins de 65 ans, la médiane de survie globale était de 12 mois (IC 95% : 9,9 - 14,2) avec un risque relatif de 0,67 (IC 95% : 0,52 - 0,87) par rapport à ceux traités par l'IFN-a. Chez les patients âgés de 65 ans et plus, la médiane de survie globale était de 8,6 mois (IC 95% : 6,4 - 11,5) avec un risque relatif de 1,15 (IC 95% : 0,78 - 1,68) par rapport à ceux traités par l’IFN-a.

L'essai clinique CR 2 a consisté en un essai multicentrique en ambulatoire, randomisé et en double aveugle, ayant pour objectifs d'évaluer l'efficacité, la tolérance et la pharmacocinétique de trois paliers de dose de temsirolimus administrés à des patients porteurs d'un CR avancé déjà traités. Le principal critère de jugement de l'efficacité était le taux de réponse objective (RO), et la SG était aussi évaluée. Cent onze (111) patients ont été randomisés, dans la proportion de 1/1/1, pour recevoir 25 mg, 75 mg ou 250 mg de temsirolimus en intraveineux une fois par semaine. Dans le bras 25 mg (n = 36), tous les patients étaient porteurs d'une forme métastatique ; 4 (11 %) d'entre eux n'avaient jamais reçu de chimio ou d'immunothérapie, 17 (47 %) avaient déjà reçu un traitement et 15 (42 %) au moins 2 traitements pour le CR avancé. Vingt-sept (27,75 %) des patients avaient subi une néphrectomie. Vingt-quatre (24,67 %) présentaient un indice de performance ECOG (pour Eastern Cooperative Oncology Group - Groupe coopératif d'experts en oncologie de la Côte Est [des États Unis]) = 1 et 12 autres (33%) un indice ECOG = 0.

Pour les patients traités une fois par semaine avec 25 mg de temsirolimus, la médiane de survie globale (SG) a été de 13,8 mois (IC 95% : 9,0-18,7 mois), et la réponse objective (RO) de 5,6 % (IC 95% : 0,7-18,7 %).

Au cours d’un essai de phase 1/2 de sécurité et d’évaluation exploratoire de l’efficacité, 71 patients (59 patients âgés de 1 à 17 ans et 12 patients âgés de 18 à 21 ans) ont reçu du temsirolimus en perfusion intraveineuse de 60 minutes une fois par semaine sur des cycles de 3 semaines. Au cours de la phase 1, 14 patients âgés de 1 à 17 ans atteints de tumeurs solides avancées récidivantes/réfractaires ont reçu du temsirolimus à des doses allant de 10 mg/m² à 150 mg/m². Au cours de la phase 2, 45 patients âgés de 1 à 17 ans présentant un rhabdomyosarcome récidivant/en rechute, un neuroblastome, ou un gliome de haut grade ont reçu du temsirolimus à la dose de 75 mg/m² une fois par semaine. Les effets indésirables ont été généralement similaires à ceux observés chez les adultes (voir rubrique 4.8).

Le temsirolimus a été jugé inefficace chez les patients pédiatriques présentant un neuroblastome, un rhabdomyosarcome et un gliome de haut grade (n=52). Chez les sujets présentant un neuroblastome, le taux de réponse objective a été de 5,3% (IC à 95% : 0,1% ; 26,0%). Aucune réponse n’a été observée chez les sujets présentant un rhabdomyosarcome et un gliome de haut grade après 12 semaines de traitement. Aucune de ces 3 cohortes n’a rempli les critères permettant de passer à la seconde étape de l’étude selon la méthode de Simon.

Après administration d'une dose intraveineuse unique de 25 mg de temsirolimus chez des patients cancéreux, la C_max moyenne dans le sang total a été de 585 ng/mL (coefficient de variation [CV] = 14 %) et l'ASC moyenne de 1 627 ng·h/mL (CV = 26 %). Pour les patients traités par 175 mg une fois par semaine pendant 3 semaines suivi par 75 mg une fois par semaine, la C_max estimée dans le sang total à la fin de la perfusion a été de 2457 ng/mL pendant la semaine 1, et de 2574 ng/mL pendant la semaine 3.

Une décroissance polyexponentielle des concentrations de temsirolimus est observée dans le sang total et sa distribution est la résultante de sa liaison préférentielle à la protéine FKBP-12 dans les cellules sanguines. La constante de dissociation (K_d) moyenne ± écart type (ET) de la liaison est de 5,1 ± 3,0 ng/mL, soit la concentration à laquelle 50 % des sites de liaison sont occupés. La distribution du temsirolimus est dose-dépendante avec une liaison spécifique maximale moyenne (10e, 90e percentiles) dans les cellules sanguines de 1,4 mg (0,47 à 2,5 mg). Après une dose intraveineuse unique de 25 mg de temsirolimus, le volume de distribution à l'équilibre moyen dans le sang total de patients cancéreux est de 172 litres.

Le sirolimus, métabolite équipotent du temsirolimus, s'est avéré être le principal métabolite chez l'homme après injection intraveineuse. Les études in vitro du métabolisme du temsirolimus ont révélé la présence de sirolimus, séco-temsirolimus et séco-sirolimus, avec hydroxylation, réduction et déméthylation comme voies métaboliques supplémentaires. Après administration intraveineuse d'une dose unique de 25 mg chez des patients cancéreux, l'ASC du sirolimus s'est avérée 2,7 fois supérieure à celle du temsirolimus, la cause principale en étant la demi-vie plus longue du sirolimus.

Après administration intraveineuse unique d'une dose de 25 mg de temsirolimus, la clairance systémique moyenne (CV) du temsirolimus dans le sang total était de 11,4+/-2,4 L/h. Les demi-vies moyennes du temsirolimus et du sirolimus étaient respectivement de 17,7 heures et 73,3 heures. Après administration de temsirolimus marqué au ¹⁴C, l'excrétion était principalement dans les fèces (78 %), l'élimination rénale de la substance active et de ses métabolites représentant 4,6 % de la dose administrée. Les conjugués sulfate ou glucuronide n'étaient pas détectés dans les échantillons de fèces humaines, suggérant que la sulfatisation et la glucuronidation ne semblent pas être les voies majeures impliquées dans l'excrétion du temsirolimus. Par conséquent, les inhibiteurs de ces voies métaboliques ne devraient pas affecter l'élimination du temsirolimus.

Les valeurs de la clairance plasmatique prédites par le modèle indiquent que les concentrations minimales du temsirolimus et de son métabolite, le sirolimus, étaient respectivement égales à environ 1,2 ng/mL et 10,7 ng/mL, après l’administration d'une dose de 175 mg pendant 3 semaines, puis de 75 mg pendant 3 semaines.

Il a été montré que le temsirolimus et le sirolimus sont des substrats pour la glycoprotéine-P in vitro.

Dans des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains, le temsirolimus inhibait l'activité catalytique des CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C9 et CYP2C8 avec des valeurs de Ki de respectivement 3,1, 1,5, 14 et 27 μM.

Les valeurs d'IC50 sur l'inhibition des CYP2B6 et CYP2E1 par le temsirolimus étaient respectivement de 48 et 100 μM. En se basant sur une concentration Cmax moyenne de temsirolimus dans le sang total de 2,6 μM chez les patients LCM ayant reçu la dose de 175 mg, des interactions pourraient potentiellement survenir avec des médicaments substrats du CYP3A4/5 administrés de façon concomitante chez les patients traités par la dose de 175 mg de temsirolimus (voir rubrique 4.5). Les modèles pharmacocinétiques physiologiques ont montré qu’après quatre semaines de traitement par temsirolimus, l’ASC de midazolam administré quelques heures après le début de la perfusion de temsirolimus, peut augmenter de 3 à 4 fois et la C_max d’environ 1,5 fois. Cependant, il est peu probable que les concentrations de temsirolimus dans le sang total après une administration intraveineuse de temsirolimus puissent inhiber la clairance métabolique de médicaments substrats des CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 ou CYP2E1 administrés de façon concomitante.

Le temsirolimus doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Le temsirolimus est éliminé principalement par le foie.

Les propriétés pharmacocinétiques du temsirolimus et du sirolimus ont été étudiées dans une étude d'escalade de doses en ouvert sur 110 sujets présentant des maladies malignes à un stade avancé et une fonction hépatique soit normale soit altérée. Pour 7 patients ayant une insuffisance hépatique sévère (classification ODWG, groupe D) et ayant reçu la dose de 10 mg de temsirolimus, l'ASC moyenne du temsirolimus était environ 1,7 fois supérieure à celle de 7 patients ayant une insuffisance hépatique légère (classification ODWG, groupe B). Pour les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, une réduction de la dose de temsirolimus à 10 mg est recommandée afin d'obtenir des concentrations plasmatiques de temsirolimus et sirolimus (ASC_som moyenne d’environ 6 510 ng·h/mL ; n=7) se rapprochant de celles obtenues après une dose de 25 mg (ASC_som moyenne d’environ 6 580 ng·h/mL ; n=6) chez les patients ayant une fonction hépatique normale (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les ASC_som de temsirolimus et sirolimus observées au Jour 8 chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée et ayant reçu 25 mg de temsirolimus étaient similaires à celles observées chez les patients sans insuffisance hépatique et ayant reçu 75 mg (ASC_som moyenne : insuffisance hépatique légère : environ 9 770 ng·h/mL, n=13 ; insuffisance hépatique modérée : environ 12 380 ng·h/mL, n=6 ; normale: environ 10 580 ng·h/mL, n=4).

Les propriétés pharmacocinétiques du temsirolimus et du sirolimus ne sont pas affectées significativement par le sexe des patients. Aucune différence significative n’a été constatée en comparant les données obtenues sur la population Caucasienne avec celles obtenues sur les populations Japonaise et Noire.

Dans une analyse de données basées sur la pharmacocinétique de population, une augmentation du poids corporel (entre 38,6 et 158,9 kg) a été associée à une variation d’un facteur 2 des concentrations minimales de sirolimus dans le sang total.

Des données pharmacocinétiques du temsirolimus et du sirolimus sont disponibles pour des patients âgés jusqu’à 79 ans. L’âge ne semble pas modifier significativement les propriétés pharmacocinétiques du temsirolimus et du sirolimus.

La clairance du temsirolimus a été plus faible et l’exposition (ASC) plus importante dans la population pédiatrique que chez l’adulte. A l’opposé, l’exposition au sirolimus a été proportionnellement diminuée chez les patients pédiatriques, si bien que l’exposition nette, telle que mesurée par la somme des ASC de temsirolimus et sirolimus (ASC_total), était comparable à celle observée chez l’adulte.

Des singes ont présenté une diarrhée avec inflammation de cellules mixtes du caecum ou du côlon qui a été associée à une réponse inflammatoire et peut avoir pour origine une rupture de la flore intestinale normale.

Des réponses inflammatoires généralisées, révélées par l'augmentation des taux de fibrinogène et de neutrophiles et/ou des variations de la protidémie, ont été observées chez la souris, le rat et le singe, bien que dans certains cas, ces modifications pathologiques cliniques aient été imputées à une inflammation cutanée ou intestinale telle que décrite ci-dessus. Chez certains animaux, aucune observation clinique ni aucun remaniement histologique spécifiques n'évoquaient une inflammation.

Une batterie de tests tant in vitro (mutation bactérienne inverse sur Salmonella typhimurium et Escherichia coli, mutation directe sur cellules lymphomateuses de souris et aberrations chromosomiques sur cellules ovariennes de hamster chinois) qu'in vivo (micronucleus chez la souris) a démontré l'absence de génotoxicité du temsirolimus.

Le temsirolimus n'a fait l'objet d'aucune étude de carcinogénèse. Cependant le sirolimus, principal métabolite du temsirolimus chez l’être humain, a été carcinogène chez la souris et le rat. Les effets suivants ont été rapportés chez la souris et/ou le rat dans les études de carcinogénèse conduites : leucémie granulocytique, lymphome, adénome et carcinome hépatocellulaires, et adénome testiculaire.

Des réductions du poids des testicules et/ou des lésions histologiques (par exemple atrophies tubulaires et cellules tubulaires géantes) ont été observées chez la souris, le rat et le singe. Chez le rat, ces changements étaient accompagnés d’une réduction du poids des organes sexuels accessoires (épididymes, prostate, vésicules séminales). Les études de toxicité de la reproduction chez l’animal ont montré une fertilité diminuée et une réduction partiellement réversible de la quantité de spermatozoïdes chez le rat mâle. Les expositions chez l’animal étaient plus faibles que celles observées chez l’homme recevant des doses cliniquement pertinentes de temsirolimus.

Éthanol anhydre, propylène glycol, acide citrique, hydroxyanisole butylé, hydroxytoluène butylé.

TEMSIROLIMUS ACCORD 30 mg solution à diluer ne doit pas être ajouté directement à des solutions pour perfusion aqueuses. L'adjonction directe de TEMSIROLIMUS ACCORD 30 mg solution à diluer à des solutions aqueuses entraîne la précipitation du médicament.

Veiller à toujours diluer TEMSIROLIMUS ACCORD 30 mg solution à diluer avec 1,8 mL de solvant fourni avant toute adjonction à la solution pour perfusion. Le mélange solution à diluer-solvant doit être uniquement injecté dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).

Après dilution, TEMSIROLIMUS ACCORD contient du polysorbate 80, connu pour augmenter le taux d'extraction du di-(2- éthylhexyl)phthalate (DEHP) à partir du chlorure de polyvinyle (PVC). Il convient de tenir compte de cette incompatibilité pendant la préparation et l'administration de TEMSIROLIMUS ACCORD. Le respect des recommandations figurant aux rubriques 4.2 et 6.6 est impératif.

Les poches et dispositifs médicaux en PVC ne doivent pas être utilisés pour l’administration de préparations contenant du polysorbate 80, car le polysorbate 80 libère du DEHP à partir du PVC.

Après la première dilution de TEMSIROLIMUS ACCORD 30 mg solution à diluer avec 1,8 mL du solvant fourni

La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 24h si conservé à une température ne dépassant pas 25°C et à l'abri de la lumière.

Après dilution supplémentaire du mélange solution à diluer-solvant dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%)

La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 6h si conservé à une température ne dépassant pas 25°C et à l’abri de la lumière.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

Conserver les flacons dans l’emballage d’origine ; à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir rubrique 6.3.

Flacon de verre transparent (de type I), avec bouchon en caoutchouc butyl fluorotec et capsule arrachable en plastique de couleur rouge, cerclée d’aluminium contenant 1,2 mL de solution à diluer.

Flacon de verre transparent (de type I), avec bouchon en caoutchouc bromobutyl Teflon face et capsule arrachable en plastique de couleur bleu roi, cerclée d’aluminium contenant 2,2 mL de solvant.

Pendant la manipulation et la préparation des solutions, TEMSIROLIMUS ACCORD doit être tenu à l'abri d'une lumière ambiante excessive et de la lumière du soleil.

Après dilution, TEMSIROLIMUS ACCORD contient du polysorbate 80 et, par conséquent, du matériel approprié pour l'administration doit être utilisé (voir rubriques 6.1 et 6.2).

Les poches et conditionnements venant au contact de TEMSIROLIMUS ACCORD doivent être fabriqués en verre ou en polyoléfine (par exemple en polyéthylène).

La solution à diluer et le solvant de TEMSIROLIMUS ACCORD doivent être inspectés visuellement avant administration afin de déceler la présence de particules et/ou une coloration anormale.

Ne pas utiliser en présence de particules et/ou de coloration anormale. Utiliser un nouveau flacon.

La solution à diluer pour perfusion doit être diluée avec le solvant fourni, puis injectée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), avant administration.

Note : Pour le LCM, plusieurs flacons sont nécessaires pour chaque dose supérieure à 25 mg. Chaque flacon de TEMSIROLIMUS ACCORD doit être dilué selon les instructions ci-dessous. La quantité nécessaire de mélange solution à diluer-solvant de chaque flacon doit être réunie dans une seringue, puis injectée rapidement dans 250 mL de solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) (voir rubrique 4.2).

Le mélange solution à diluer-solvant doit être inspecté visuellement afin de déceler la présence de particules et/ou une coloration anormale.

La préparation de la solution implique le respect du processus suivant en deux étapes, en conditions d'asepsie conformément aux standards nationaux pour manipuler les médicaments cytotoxiques/cytostatiques :

ETAPE 1 : DILUTION DE LA SOLUTION À DILUER POUR PERFUSION AVEC LE SOLVANT FOURNI

· Injecter les 1,8 mL de solvant dans le flacon de TEMSIROLIMUS ACCORD 30 mg solution à diluer.

Mélanger soigneusement la solution à diluer et le solvant par renversement du flacon. Un temps de repos suffisant doit permettre l’élimination des bulles d'air. La solution obtenue est transparente à légèrement trouble, incolore à jaune pâle ou jaune, totalement exempte de particules visibles.

Un flacon de TEMSIROLIMUS ACCORD solution à diluer contient 30 mg de temsirolimus : en mélangeant 1,2 mL de solution à diluer avec 1,8 mL de solvant fourni, on obtient un volume total de 3,0 mL, et une concentration de temsirolimus de 10 mg/mL. Le mélange solution à diluer-solvant est stable à une température ne dépassant pas 25 °C pendant un maximum de 24 heures.

ETAPE 2 : INJECTION DU MELANGE SOLUTION À DILUER POUR PERFUSION-SOLVANT DANS UNE SOLUTION INJECTABLE DE CHLORURE DE SODIUM À 9 MG/ML (0,9 %)

· Prélever dans le flacon la quantité nécessaire de mélange solution à diluer-solvant (contenant 10 mg/mL de temsirolimus) : c'est-à-dire 2,5 mL pour une dose de 25 mg de temsirolimus.

· Injecter rapidement le volume prélevé dans 250 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) afin de bien mélanger.

La totalité de la solution diluée doit être mélangée par renversement de la poche ou du flacon pour perfusion afin d’éviter des secousses excessives et éviter la formation de mousse.

La solution diluée finale dans la poche ou le flacon doit être inspectée visuellement avant administration afin de déceler la présence de particules ou une coloration anormale. La solution de TEMSIROLIMUS ACCORD diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) doit être conservée à l'abri d'une lumière ambiante excessive et de la lumière du soleil.

Pour le LCM, plusieurs flacons sont nécessaires pour chaque dose supérieure à 25 mg.

· L'administration de la solution diluée finale doit être achevée dans les six heures suivant la dilution de TEMSIROLIMUS ACCORD dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).

· Administrer la perfusion de TEMSIROLIMUS ACCORD sur une période de 30 à 60 minutes, une fois par semaine. Il est recommandé d'utiliser une pompe à perfusion pour assurer une délivrance précise du médicament.

· Le matériel recommandé pour l'administration doit être utilisé afin d'éviter une déperdition excessive de médicament et de réduire le taux d'extraction de DEHP. Le matériel pour perfusion doit se composer de tubulures exemptes de DEHP et de PVC, munies d'un filtre adéquat. Il est recommandé d'utiliser un filtre en ligne en polyéthersulfone avec un diamètre de pores de 5 microns ou inférieur pour éviter que des particules plus grandes que 5 microns ne soient perfusées. Si le système pour perfusion n’a pas de filtre en ligne incorporé, un filtre doit être ajouté à la fin du système (c'est-à-dire un filtre terminal ou « end-filter ») avant que la solution n’atteigne la veine du patient. Différents filtres terminaux ou « end-filters » peuvent être utilisés allant d’une taille de pores de filtre de 0,2 microns à 5 microns. Il n’est pas recommandé d’utiliser à la fois un filtre en ligne et un filtre terminal ou « end-filter » (voir rubriques 6.1 et 6.2).

· Après dilution, TEMSIROLIMUS ACCORD, contient du polysorbate 80 et, par conséquent, le matériel recommandé pour l'administration doit être utilisé (voir rubriques 6.1 et 6.2). Le respect des recommandations figurant à la rubrique 4.2 est impératif.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

· 34009 550 801 1 4 : 1 flacon (verre) de 1,2 mL de solution à diluer + 1 flacon (verre) de 2,2 mL de solvant.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.

Classes de systèmes d’organes	Fréquence	Effets indésirables
Infections et infestations	Rare	Pneumonie à Pneumocystis jiroveci
Affections du système immunitaire	Indéterminée	Réaction à type d’œdème angioneurotique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Indéterminée	Syndrome de Stevens-Johnson
Affections musculo- squelettiques et systémiques	Indéterminée	Rhabdomyolyse