Résumé des Caractéristiques du Produit

Chaque ml de solution buvable contient 200 microgrammes de bromure de glycopyrronium, équivalents à 160 microgrammes de glycopyrronium.

RYBRILA est un liquide transparent et incolore aromatisé à la fraise. La solution buvable a un pH compris entre 3,5 et 4,5.

RYBRILA est recommandé pour un traitement intermittent à court terme (voir rubriques 4.4 et 5.1).

La dose doit être mesurée et administrée à l’aide de la seringue orale graduée fournie dans le conditionnement.

La posologie de RYBRILA est basée sur le poids de l’enfant, avec une posologie initiale de 1 6 microgrammes/kg par dose (équivalant à 20 microgrammes/kg de bromure de glycopyrronium par dose) devant être administrée trois fois par jour par voie orale et devant être augmentée de 16 microgrammes/kg tous les 5-7 jours en fonction de la réponse thérapeutique et des réactions indésirables (voir rubrique 4.4 Effets anticholinergiques). L’ajustement de la dose doit être poursuivi jusqu’à trouver un équilibre entre l’efficacité et les effets indésirables, et doit être diminué ou augmenté si nécessaire, jusqu’à une dose individuelle maximale de 80 microgrammes de glycopyrronium par kg de masse corporelle ou 15 ml trois fois par jour, la dose la plus faible étant pris en compte. Les ajustements de la dose doivent être effectués en accord avec le soignant pour évaluer à la fois l’efficacité et les effets indésirables, jusqu’à atteindre une dose d’entretien acceptable. Voir Tableau 1 pour plus de détails.

Durant la période d’ajustement de quatre semaines, la posologie peut être augmentée selon le schéma d’ajustement de dose recommandé tout en s’assurant que les événements indésirables anticholinergiques sont tolérables. Avant chaque augmentation de dose, la tolérance de la posologie actuelle doit être examinée avec le soignant du patient. Au cas où un événement indésirable (EI) anticholinergique connu surviendrait lors d’une augmentation de dose, la dose devra être réduite jusqu’à la dose inférieure précédente et l’événement devra être surveillé. Si l’EI ne se résout pas, le traitement devra être interrompu.

Il convient de garder à l’esprit, lorsque des ajustements de dose sont réalisés, que les jeunes enfants peuvent être plus sensibles aux événements indésirables.

Tableau 1 : Tableau posologique pour les enfants et adolescents âgés de 3 ans et plus

Poids	Dose de niveau 1	Dose de niveau 2	Dose de niveau 3	Dose de niveau 4	Dose de niveau 5
kg	(~16 µg/kg)*	(~32 µg/kg)*	(~48 µg/kg)*	(~64 µg/kg)*	(~80 µg/kg)*
13-17	1,5 ml	3 ml	4,5 ml	6 ml	7,5 ml
18-22	2 ml	4 ml	6 ml	8 ml	10 ml
23-27	2,5 ml	5 ml	7,5 ml	10 ml	12,5 ml
28-32	3 ml	6 ml	9 ml	12 ml	15 ml
33-37	3,5 ml	7 ml	10,5 ml	14 ml	15 ml
38-42	4 ml	8 ml	12 ml	15 ml	15 ml
43-47	4,5 ml	9 ml	13,5 ml	15 ml	15 ml
≥ 48	5 ml	10 ml	15 ml	15 ml	15 ml

Il existe peu de données cliniques sur l’utilisation du glycopyrronium dans la population adulte souffrant de salivation pathologique.

RYBRILA est indiqué pour la population pédiatrique uniquement. Les personnes âgées présentent une demi-vie d’élimination plus longue et une clairance du médicament réduite. Par ailleurs, les données étayant l’efficacité dans le cadre d’une utilisation à court terme sont limitées. De ce fait, RYBRILA ne doit pas être utilisé chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Les études cliniques n’ont pas évalué de patients atteints d’insuffisance hépatique. Le glycopyrronium est éliminé principalement par excrétion rénale et l’insuffisance hépatique n’est pas considérée comme entraînant une augmentation de l’exposition systémique au glycopyrronium.

L’élimination du glycopyrronium est gravement compromise chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée, les doses doivent donc être réduites de 30% (voir Tableau 2). Ce médicament est contre-indiqué en cas d’insuffisance rénale sévère (voir section 4.3).

Tableau 2 : Tableau posologique pour les enfants et adolescents avec une insuffisance rénale légère à modérée

Poids	Dose de niveau 1	Dose de niveau 2	Dose de niveau 3	Dose de niveau 4	Dose de niveau 5
kg	(~11,2 µg/kg)*	(~22,4 µg/kg)*	(~33,6 µg/kg)*	(~44,8 µg/kg)*	(~56 µg/kg)*
13-17	1,1 ml	2,1 ml	3,2 ml	4,2 ml	5,3 ml¹
18-22	1,4 ml	2,8 ml	4,2 ml	5,6 ml	7,0 ml¹
23-27	1,8 ml	3,5 ml	5,3 ml	7,0 ml	8,8 ml¹
28-32	2,1 ml	4,2 ml	6,3 ml	8,4 ml	10,5 ml¹
33-37	2,5 ml	4,9 ml	7,4 ml	9,8 ml	10,5 ml
38-42	2,8 ml	5,6 ml	8,4 ml	10,5 ml1	10,5 ml
43-47	3,2 ml	6,3 ml	9,5 ml	10,5 ml1	10,5 ml
≥ 48	3,5 ml	7,0 ml	10,5 ml	10,5 ml	10,5 ml

Les aliments riches en graisses sont à éviter. La présence d’aliments riches en graisses réduit la biodisponibilité orale du glycopyrronium si celui-ci est administré peu après un repas. Il doit donc être administré au moins une heure avant ou deux heures après les repas. Si les besoins spécifiques du patient déterminent que la co-administration avec des aliments est nécessaire, l’administration du médicament doit être effectuée systématiquement pendant l’apport alimentaire (voir rubrique 5.2).

Il existe d’autres médicaments à base de glycopyrronium de dosages différents. Passer d’un produit à l’autre sans les ajustements de dosage appropriés peut mener à un surdosage et à une toxicité anticholinergique (voir rubriques 4.8 et 4.9).

La quantité appropriée de RYBRILA doit être mesurée et administrée à l’aide de la seringue orale comprise dans le conditionnement.

En cas d’utilisation de sondes alimentaires naso-gastriques ou GPE, celles-ci doivent être rincées avec 20 ml d’eau immédiatement après avoir administré le médicament. Voir rubrique 6.6 pour le mode d’emploi.

Insérer l’adaptateur de seringue dans le col du flacon. Insérer l’extrémité de la seringue orale dans l’adaptateur de seringue et s’assurer qu’elle est bien en place. Retourner le flacon. Tirer doucement le piston jusqu’au niveau approprié (voir Tableau 1 pour la dose correcte). Remettre le flacon à l’endroit. Retirer la seringue orale. Placer la seringue orale dans la bouche de l’enfant et appuyer lentement sur le piston pour expulser doucement le médicament. Si RYBRILA est administré au moyen d’une sonde alimentaire, rincez la sonde avec 20 ml d’eau après avoir administré le médicament.

· myasthénie grave (il a été démontré que des doses importantes de composés ammonium quaternaires sont antagonistes des récepteurs nicotiniques de plaque terminale) ;

· insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73m)², y compris les patients souffrant de néphropathie en phase terminale nécessitant une dialyse (voir rubrique 5.2) ;

Les effets anticholinergiques tels que la rétention urinaire, la constipation et l’hyperthermie due à la suppression de la transpiration dépendent de la dose. Les médecins et soignants doivent exercer une surveillance attentive en accord avec les instructions de prise en charge ci-dessous :

Le soignant doit interrompre le traitement et consulter le médecin prescripteur en cas de :

Après évaluation de l’événement, le prescripteur décidera si le traitement ne doit pas être repris ou s’il doit être poursuivi à une dose plus faible.

RYBRILA doit être utilisé avec précaution en cas de reflux gastro-œsophagien, de rectocolite hémorragique, de constipation pré-existante, d’infarctus aigu du myocarde, d’hypertension, de pathologies caractérisées par une tachycardie (y compris l'hyperthyroïdie, l’insuffisance cardiaque, la chirurgie cardiaque) en raison de l’accélération du rythme cardiaque provoquée par son administration, de maladie coronarienne et d'arythmies cardiaques.

En raison du changement potentiel du rythme cardiaque normal, RYBRILA doit être utilisé avec précaution chez les patients recevant une anesthésie par inhalation.

Une diarrhée peut être un symptôme précoce d'occlusion intestinale incomplète, particulièrement chez les patients avec une iléostomie ou une colostomie. Dans ce cas, le traitement avec ce médicament n’est pas approprié et pourrait être nocif.

RYBRILA inhibant la transpiration, les patients fébriles doivent être surveillés attentivement. En cas de fortes chaleurs, l’utilisation de ce médicament peut provoquer un choc thermique (fièvre et coup de chaleur en raison de la transpiration réduite).

Des doses répétées ou élevées de RYBRILA doivent être évitées chez les patients atteints d’urémie en raison de la prolongation de l’élimination rénale.

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament. Ceci est dû à la présence de sorbitol (E420) dans la formulation.

RYBRILA contient du parahydroxybenzoate de propyle sodique (E217) et du parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219). Ceux-ci peuvent causer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose maximale, il est donc essentiellement « sans sodium ».

Il n’existe pas de données de sécurité au-delà de 24 semaines de traitement. Étant donné les données limitées de sécurité à long terme et les incertitudes concernant l’utilisation à long terme du produit, la durée du traitement doit être aussi courte que possible. Si un traitement continu est nécessaire (par exemple en soins palliatifs) ou si le traitement est répété par intermittence (par exemple dans le traitement de maladies chroniques hors soins palliatifs), les bénéfices et les risques doivent être évalués avec attention au cas par cas et le traitement doit être surveillé attentivement.

En raison du faible bénéfice potentiel et du profil connu d’effets indésirables, RYBRILA ne doit pas être donné à des enfants atteints de sialorrhée légère à modérée.

La diminution de la salivation pouvant accroître le risque de caries et de maladies parodontales, il est important que les patients reçoivent une hygiène dentaire quotidienne adéquate et soient régulièrement examinés par un dentiste.

Des effets accrus sur le système nerveux central ont été signalés dans les essais cliniques incluant : irritabilité ; somnolence ; agitation ; hyperactivité ; faible capacité d’attention ; frustration ; sautes d’humeur ; crises de colère ou comportement explosif ; hypersensibilité ; gravité ou tristesse ; crises de larmes fréquentes ; frayeur. Les modifications du comportement doivent être surveillées.

En raison de sa charge quaternaire, la capacité du glycopyrronium à pénétrer la barrière hémato-encéphalique est limitée, mais son degré de pénétration est inconnu. Il convient de faire preuve de prudence avec des enfants dont la barrière hémato-encéphalique est endommagée, par exemple en cas de tumeur cérébrale, encéphalite, shunt intraventriculaire.

Les effets du glycopyrronium sur le système reproducteur n’ont pas été étudiés.

Bien que les études cliniques ne signalent pas d’effet à court ou long terme du glycopyrronium sur le neurodéveloppement ou la croissance, aucune étude n’a été effectuée spécifiquement sur ce sujet.

L’utilisation concomitante des médicaments suivants est contre-indiquée (voir rubrique 4.3)

· Chlorure de potassium administré par voie orale sous forme solide: le glycopyrronium peut potentialiser le risque de lésions des voies digestives supérieures associé aux formulations solides à usage oral de chlorure de potassium en raison du temps de transit gastro-intestinal accru générant une concentration localisée élevée d’ions potassium. On a pu observer une survenue de saignements du tube digestif supérieur et des ulcérations de l’intestin grêle, des sténoses, des perforations et des occlusions.

· Médicaments anticholinergiques : l’utilisation concomitante d’anticholinergiques peut augmenter le risque d’effets indésirables anticholinergiques. Les anticholinergiques peuvent retarder l’absorption gastro-intestinale d’autres anticholinergiques administrés par voie orale et également accroître le risque d’effets indésirables anticholinergiques.

Utilisation concomitante à considérer avec prudence y compris l'ajustement de la posologie

L’utilisation concomitante des médicaments suivants doit être considérée avec prudence :

Antispasmodiques : le glycopyrronium peut être un antagoniste des effets pharmacologiques de substances actives prokinétiques gastro-intestinales telles que la dompéridone et le métoclopramide.

Antihistaminiques sédatifs : peuvent avoir des effets anticholinergiques additionnels. Il peut être nécessaire de réduire la posologie d’anticholinergique et/ou d’antihistaminique ;

Neuroleptiques/antipsychotiques : risque de potentialisation de substances actives telles que les phénothiazines, la clozapine et l’halopéridol. Il peut être nécessaire de réduire la posologie d’anticholinergique et/ou de neuroleptique/d’antipsychotique ;

Relaxants des muscles squelettiques : l’utilisation d’anticholinergiques après l’administration de toxine botulique peut potentialiser les effets anticholinergiques systémiques ;

Antidépresseurs tricycliques et inhibiteurs de MAO : peuvent avoir des effets anticholinergiques additionnels. Il peut être nécessaire de réduire la posologie d’anticholinergique et/ou d’antidépresseurs tricycliques et d’inhibiteurs de MAO.

Opiacés : les substances actives telles que la péthidine et la codéine peuvent générer des effets indésirables supplémentaires gastro-intestinaux et du système nerveux central, et augmenter le risque de constipation grave ou d’iléus paralytique et de dépression du SNC. Si une utilisation concomitante ne peut pas être évitée, les patients doivent être surveillés en cas de constipation et dépression du SNC potentiellement excessives ou prolongées.

Corticostéroïdes : un glaucome induit par les stéroïdes peut se développer lors de l’administration de stéroïdes, qu’elle soit topique, intraveineuse, orale ou par inhalation. Une utilisation concomitante peut causer une augmentation de la pression intraoculaire via un mécanisme à angle ouvert ou à angle fermé ;

Topiramate : le glycopyrronium peut potentialiser les effets d’hyperthermie et d’oligohydrose associés à l’utilisation de topiramate, en particulier chez les patients pédiatriques ;

Les médicaments dotés de propriétés anticholinergiques (par exemple antihistaminiques et antidépresseurs) peuvent causer des effets parasympatholytiques cumulatifs incluant sécheresse buccale, rétention urinaire, constipation et confusion, et un risque accru de syndrome d’intoxication anticholinergique.

Les données d’utilisation du glycopyrronium chez les femmes enceintes sont limitées (moins de 300 cas de grossesse). Les études animales n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects en ce qui concerne la toxicité pour la reproduction. Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de RYBRILA pendant la grossesse.

Les données toxicologiques disponibles chez les animaux ont démontré une excrétion de glycopyrronium et de ses métabolites dans le lait. On ne peut exclure un risque pour l’enfant allaité. Il est nécessaire d’arbitrer entre une interruption de l'allaitement et une interruption du traitement par RYBRILA, en prenant en compte les bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et les bénéfices du traitement pour la femme.

Il n’existe pas de données sur les effets de RYBRILA sur la fertilité masculine ou féminine. Les données animales n’indiquent pas d’effet du glycopyrronium sur la fertilité masculine ou féminine à des expositions cliniquement pertinentes.

RYBRILA peut produire les effets suivants, qui sont dans le prolongement de son action pharmacologique fondamentale : bouche sèche, motilité gastro-intestinale diminuée, miction difficile, température corporelle élevée et inhibition de la transpiration.

Les effets secondaires des antimuscariniques incluent difficulté de déglutition et d’élocution, soif, constipation, bradycardie transitoire (suivie de tachycardie, de palpitations et d’arythmies), sécrétions réduites dans les bronches, miction impérieuse et rétention urinaire, dilatation des pupilles avec perte de l’accommodation, photophobie, rougissements et sécheresse cutanée.

Les effets indésirables moins fréquents incluent : confusion (particulièrement chez les personnes âgées), nausée, vomissements, somnolence, vertiges et glaucome à angle fermé.

La fréquence la plus élevée d’effets indésirables associés au traitement par glycopyrronium est liée à ses propriétés anticholinergiques¹, par exemple sécheresse buccale (13 %), constipation (16 %), diarrhée (9,4 %), congestion nasale (8,4 %), vomissements (11,4 %), rétention urinaire (5,4 %), etc.

Des effets indésirables pulmonaires ont été signalés, comprenant pneumonie et infection des voies respiratoires supérieures (voir rubrique 4.4).

Il n’existe pas de données sur l’utilisation à long terme du médicament (voir rubrique 4.4).

Les réactions indésirables associées au glycopyrronium, obtenues à partir d’études publiées¹, sont présentés dans le tableau ci-dessous selon la convention suivante : très fréquent (> 1/10) ; fréquent (> 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100) ; Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Catégorie de systèmes d’organes	Fréquence
Affections du système immunitaire			réaction allergique
Affections du système nerveux			convulsions (aggravation), vertiges, insomnie	céphalée, somnolence, assoupissement
Affections gastro-intestinales	bouche sèche, constipation, diarrhée, vomissements		pseudo-occlusion, trouble de la motilité gastro-intestinale, candidose de l’œsophage, mauvaise haleine	nausées
Infections et infestations		pneumonie		infection des voies respiratoires supérieures, otite moyenne, pharyngite à streptocoque, infection urinaire
Affections psychiatriques	modifications du comportement2
Affections oculaires			nystagmus	mydriase, vision trouble, glaucome à angle fermé, photophobie, sécheresse oculaire
Affections cardiaques	rougissement			œdème de Quincke, bradycardie transitoire
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinaux	congestion nasale, sécrétions réduites dans les bronches			épistaxis, sinusite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané			urticaire	éruption cutanée, dessèchement cutané, inhibition de la transpiration
Affections du rein et des voies urinaires		rétention urinaire	miction impérieuse
Troubles généraux et anomalies au site d’administration		pyrexie	déshydratation, soif

¹ Les catégories de fréquence sont assignées à partir des données regroupées des études publiées suivantes : essais en double aveugle contrôlés par placebo Mier et al. et Zeller et al. 2012a, une analyse rétrospective Bachrach et al., et trois études ouvertes Zeller et al 2012b, Stern et Blasco et al. avec un total de 297 patients exposés au glycopyrronium.

²Les modifications du comportement comprennent : agitation, somnolence, fébrilité, hyperactivité, faible capacité d’attention, frustration, irritabilité, sautes d’humeur, crises de colère, comportement explosif, hypersensibilité, gravité, tristesse, crises de larmes fréquentes, frayeur.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

· Pour empêcher toute absorption ultérieure du médicament, utiliser un lavage gastrique, des cathartiques et/ou des lavements.

· Pour combattre les effets anticholinergiques périphériques (mydriase résiduelle, bouche sèche, etc.), utiliser un inhibiteur de cholinestérase ammonium quaternaire tel que la néostigmine. Utiliser des doses plus faibles en proportion chez l’enfant.

· Pour combattre l’hypotension, utiliser des amines vasopressives (norépinéphrine, métaraminol) en intraveineuse et des soins de soutien.

Pour combattre la dépression respiratoire, administrer de l’oxygène ; utiliser un stimulant respiratoire comme le chlorhydrate de doxapram en intraveineuse et la respiration artificielle.

Le glycopyrronium est un ammonium quaternaire antimuscarinique possédant des effets périphériques similaires à ceux de l’atropine.

Les antimuscariniques sont des inhibiteurs compétitifs de l’action de l’acétylcholine sur les récepteurs muscariniques des sites effecteurs autonomes innervés par des nerfs parasympathiques (cholinergiques postganglionnaires). Ils inhibent également l’action de l’acétylcholine là où les muscles lisses sont dépourvus d’innervation cholinergique.

La salivation résulte principalement de l’innervation parasympathique des glandes salivaires. Le glycopyrronium est un inhibiteur compétitif des récepteurs muscariniques cholinergiques dans les glandes salivaires et les autres tissus périphériques, réduisant ainsi indirectement la vitesse de salivation. Le glycopyrronium n’a que peu d’effets sur les stimuli cholinergiques aux récepteurs nicotiniques cholinergiques, sur les structures innervées par des neurones cholinergiques postganglionnaires, et sur les muscles lisses qui ont une réponse à l’acétylcholine mais sont dépourvus d’innervation cholinergique.

Les effets antimuscariniques périphériques survenant lorsque la dose augmente sont : production diminuée de sécrétions des glandes salivaires, bronchiques et sudoripares ; dilatation des pupilles (mydriase) et paralysie de l’accommodation (cycloplégie) ; accélération du rythme cardiaque ; inhibition de la miction et réduction du tonus gastro-intestinal ; inhibition de la sécrétion d’acide gastrique.

Les données d’efficacité contrôlée par placebo comprennent des patients dont la durée de traitement est de 8 semaines. Il n’existe pas de données contrôlées par placebo ou par comparateur au-delà de 8 semaines.

Zeller et al 2012a ont évalué l’efficacité de la solution orale de bromure de glycopyrronium (160 microgrammes/mL) dans la gestion des problèmes de salivation associés à la paralysie cérébrale et autres troubles neurologiques. Trente-huit patients âgés de 3 à 23 ans, pesant au moins 12,2 kg (27 livres) atteints de salivation aiguë (vêtements mouillés 5 à 7 jours/semaine) ont été randomisés pour un traitement de huit semaines avec du glycopyrronium (n = 20), 20-100 μg/kg (ne dépassant pas 3 mg au total) trois fois par jour, ou un placebo à posologie correspondante (n = 18). Les quatre premières semaines ont correspondu à une période d’ajustement individuel par étapes fixes en fonction de la réponse, suivies de quatre semaines de traitement d’entretien. Le critère d'efficacité principal était le taux de réponse, défini comme un pourcentage montrant une amélioration ≥3 points sur l’échelle de salivation TDS modifiée. La population d’analyse principale a été révisée pour ne plus comprendre que les patients âgés de 3 à 16 ans, ce qui a donné 19 patients dans le groupe de solution buvable de glycopyrronium et 17 dans le groupe placebo. Le taux de réponse était défini comme une amélioration d’au moins 3 points sur l’échelle de salivation TDS modifiée.

En outre, 84 % des médecins et 100 % des parents/soignants ont considéré le glycopyrronium comme utile, comparé à 41 % et 56 % respectivement pour le placebo (p≤0,014). Les événements indésirables dus au traitement les plus fréquemment signalés (glycopyrronium contre placebo) ont été la sécheresse buccale, la constipation, les vomissements et la congestion nasale.

L’innocuité et l’efficacité du glycopyrronium ont été étudiées dans une étude ouverte sans groupe témoin sur une période de 24 semaines avec des enfants âgés de 3 à 18 ans. Lors de la visite de sortie/24ème semaine, 52,3 % (intervalle de confiance à 95 % 43,7-60,9) des patients (n=130) présentaient une baisse d’au moins 3 points sur l’échelle TDS modifiée par rapport au début et ont été considérés comme répondant au traitement avec une solution buvable de glycopyrronium. Le profil d’événements indésirables correspondait à ce qui était connu pour les anticholinergiques (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Le glycopyrronium est mal absorbé par voie gastro-intestinale. Le glycopyrronium oral a une faible biodisponibilité orale ; une moyenne d’environ 3 % se trouve dans le plasma.

La biodisponibilité orale absolue moyenne du glycopyrronium, comparant une dose orale unique de 50 µg/kg et une dose IV unique de 5 µg/kg était faible, avec une valeur d’environ 3 % (intervalle 1,3-13,3 %) chez les enfants âgés de 7 à 14 ans faisant l’objet d’une chirurgie intraoculaire (n = 6) en raison de la faible liposolubilité du médicament. Des données pharmacocinétiques éparses chez les enfants suggèrent une pharmacocinétique proportionnelle à la dose.

Le glycopyrronium par voie orale produit des concentrations plasmatiques faibles (C_max 0,318 ± 0,190 ng/ml) d’une durée de 12 heures au maximum.

Les données sur les effets des aliments indiquent que la C_max moyenne pour une alimentation riche en graisses est inférieure à 74 % à la C_max moyenne à jeun.

La biodisponibilité du glycopyrronium oral chez les enfants se situait entre celles des adultes dans des conditions d’alimentation et de jeûne. La co-administration avec des aliments entraine une baisse significative de l’exposition systémique au glycopyrronium.

Chez les adultes, la distribution du glycopyrronium à la suite d’une dose IV unique de 6 µg/kg était rapide ; la demi-vie de distribution était de 2,2 ± 1,3 minutes. Suite à l’administration de glycopyrronium marqué au ³H, plus de 90 % du radiomarquage a disparu du plasma en 5 minutes, et pratiquement 100 % en 30 minutes, indiquant une distribution rapide.

Des analyses des données pharmacocinétiques de population venant d’adultes sains et d’enfants atteints d’hypersalivation chronique modérée à grave (associée à une paralysie cérébrale) ayant reçu du glycopyrronium (voie d’administration et dosages non spécifiés) n’ont pas démontré une pharmacocinétique linéaire du médicament.

Le volume de distribution, 0,64 ± 0,29 l/kg chez les adultes, est similaire à celui de la masse hydrique totale. Le volume de distribution est un peu plus élevé chez les populations pédiatriques, dans un intervalle de 1,31 à 1,83 l/kg.

Il a été démontré que la pharmacocinétique du glycopyrronium est essentiellement indépendante de l’âge chez les enfants âgées de 0,19 à 14 ans ayant reçu une dose IV unique de 5 µg/kg. Chez la plupart des sujets pédiatriques, les courbes du glycopyrronium plasmatique en fonction du temps montrent d’après les rapports une courbe tri-exponentielle ; chez les adultes, il s’agit en général d’une courbe bi-exponentielle. Des variations modestes du volume de distribution (Vd) et de la clairance (Cl) ont été observées chez les enfants âgés de 1 à 3 ans, menant à une demi-vie d’élimination (t½, z) significativement plus courte que celle observée dans des groupes plus jeunes (<1 an ; p = 0,037) ou plus âgés (>3 ans ; p = 0,042).

Dans une étude chez des adultes sains, une dose unique de 2 000 µg de glycopyrronium a eu pour résultat une ASC de 2,39 µg.h/L (à jeun). Une ASC_0-6hde 8,64 µg.h/L a été observée après 6 µg/kg de glycopyrronium par intraveineuse.

En se basant sur des considérations physico-chimiques théoriques, on peut s’attendre à ce que le glycopyrronium ait en tant que composé ammonium quaternaire une faible biodisponibilité centrale ; aucune trace de glycopyrronium n’a pu être détectée dans le LCR de patients anesthésiés en chirurgie ou de patientes subissant une césarienne à la suite d’une dose IV de 6 à 8 µg/kg. Dans la population pédiatrique, le glycopyrronium (5 µg/kg IV) a une faible biodisponibilité centrale, sauf dans le cas où la barrière hémato-encéphalique est compromise (par exemple à cause d'un shunt infecté).

Chez les patients adultes ayant été opérés pour cholélithiase et ayant reçu une dose unique en intraveineuse de glycopyrronium tritié, environ 85 % de la radioactivité totale était excrétée dans les urines et moins de 5 % était présente dans la bile drainée par le drain en T. Que ce soit dans les urines ou dans la bile, plus de 80 % de la radioactivité correspondait au médicament intact. Ces données suggèrent qu’une faible proportion du bromure de glycopyrronium par intraveineuse est excrétée sous forme d’un ou plusieurs métabolites.

Une étude utilisant du bromure de ³H-glycopyrronium par intraveineuse chez l’humain a montré plus de 90 % de disparition dans le sérum en 5 minutes et pratiquement 100 % en 30 minutes. La radioactivité urinaire était à son maximum pendant les 3 premières heures et 85 % était excrétée dans les urines en 48 heures. La chromatographie sur papier a montré que 80 % de la radioactivité dans la bile et les urines correspondait à du glycopyrronium intact. Suite à une administration orale chez des souris, 7,6 % était excrétée dans les urines et environ 79 % dans les fèces.

La voie principale d’élimination du glycopyrronium est l’excrétion rénale, principalement sous forme de principe actif inchangé. Environ 65 % d’une dose IV est éliminée par excrétion rénale au cours des premières 24 heures. Une faible proportion (~5 %) est éliminée dans la bile.

La demi-vie d’élimination du glycopyrronium semble dépendre de la voie d’administration : 0,83 ± 0,27 heure après administration intraveineuse, 75 minutes après administration intramusculaire et environ 2,5 à 4 h après administration orale (solution), bien que la variabilité soit importante. Que ces deux dernières demi-vies, particulièrement celle pour l’administration orale, soient plus longues que pour l’administration intraveineuse reflète probablement l’absorption et la distribution complexes du glycopyrronium par chaque voie. Il est possible que l’absorption prolongée après administration par voie orale se traduise par une élimination plus rapide que l’absorption (cinétique de bascule ou flip-flop, caractérisée par Ka < Ke).

La clairance corporelle totale du médicament à la suite d’une dose intraveineuse est relativement élevée : entre 0,54 ± 0,14 L/h/kg et 1,14 ± 0,31 L/h/kg. Comme elle dépasse le débit de filtration glomérulaire et comme il apparaît que plus de 50 % de la dose est excrétée sous forme inchangée dans les urines, il est probable que l’élimination rénale du glycopyrronium implique la filtration glomérulaire et la sécrétion tubulaire proximale par le mécanisme sécréteur de base.

Une augmentation moyenne de l’exposition systémique totale (ASC_finale) d’un facteur allant jusqu’à 1,4 a été observé chez les sujets adultes insuffisants rénaux légers à modérés (DFG ≥ 30mL/min/1,73m²) et jusqu’à 2,2 chez les sujets insuffisants rénaux graves ou atteints de néphropathie en phase terminale (DFG estimé <30 ml/min/1,73m2). Une réduction de la dose de 30 % est requise chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée. Le glycopyrronium est contre-indiqué chez les patients insuffisants rénaux graves.

Une insuffisance de la fonction hépatique ne devrait pas affecter la pharmacocinétique du glycopyrronium étant donné que la majeure partie du médicament est éliminée par les reins.

Les caractéristiques initiales (âge, poids, sexe et race) n’affectent pas la pharmacocinétique du glycopyrronium.

Le glycopyrronium pénètre mal la barrière hémato-encéphalique. Le glycopyrronium traverse le placenta dans une certaine mesure ; sa distribution ou non dans le lait n’est pas connue.

Des données limitées issues de la littérature non-clinique ne révèlent aucun danger particulier pour les sujets humains, d’après des études conventionnelles pharmacologiques de sécurité, toxicité à doses répétées, génotoxicité, cancérogénité ou toxicité pour la reproduction et le développement.

L’administration chronique par voie orale de glycopyrronium chez des chiens à des doses de 4, 16 et 64 mg/kg pendant une durée de 27 semaines au maximum a donné lieu à : mydriases, cycloplégie, xérostomie, vomissements, lacrymation occasionnelle, cornée injectée et rhinorrhée.

Aucune étude n’a été effectuée chez des animaux juvéniles avec du glycopyrronium. On ne peut exclure des risques pour la population pédiatrique.

Arôme fraise : substance aromatisante, maltodextrine (maïs), gomme arabique (E414), triacétine (E1518)

Après ouverture, ce médicament peut être conservé pendant 28 jours à un maximum de 25 °C. Des durées et conditions de conservation différentes sont de la responsabilité de l’utilisateur.

A conserver dans le flacon d'origine. Conserver le flacon dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation après première ouverture du médicament, voir rubrique 6.3.

Chaque flacon de 150 ml est fourni dans une boîte cartonnée avec une seringue orale graduée de 15 ml (PEBD) et avec un adaptateur de seringue (PE) afin de pouvoir mesurer la dose appropriée.

RYBRILA est également disponible en conditionnements multiples de 2 x 150 ml, 3 x 150 ml, 4 x 150 ml et 5 x 150 ml.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Taux de réponse à la 8^ème semaine	Amélioration d’au moins 3 points sur l’échelle TDS modifiée	Améliorations moyennes sur l’échelle TDS modifiée
Glycopyrronium	14 patients sur 19 (73,7 %)	3,94 points (ET : 1,95 ; IC 95 % : 2,97 – 4,91)
Placebo	3 patients sur 17 (17,6 %)	0,71 points (ET : 2,14 ; IC 95 % : -0,43–1,84)
valeur-p	p = 0,0011	p <0,0001