RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 23/03/2022
BIOCADEXTRO 2 mg/ml ADULTES SANS SUCRE, sirop édulcoré à la saccharine sodique et au maltitol liquide
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Bromhydrate de dextrométhorphane......................................................................... 2 mg pour 1 ml.
Excipients à effet notoire : maltitol liquide, propylèneglycol, parahydroxybenzoate de méthyle (E218), alcool benzylique, sodium, éthanol.
La graduation de 5 ml du godet doseur contient 10 mg de bromhydrate de dextrométhorphane (le godet doseur comprend deux graduations: 2,5 ml et 5 ml).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement de courte durée des toux non productives gênantes chez l'adulte (à partir de 15 ans).
4.2. Posologie et mode d'administration
RESERVE A L'ADULTE ET L’ADOLESCENT DE PLUS DE 15 ANS.
Un godet doseur rempli à la graduation 5 ml contient 10 mg de bromhydrate de dextrométhorphane.
Chez l'adulte la posologie est 15 à 30 mg par prise soit 2 ou 3 godets doseurs de 5 ml maximum par prise.
Ne pas dépasser 120 mg par jour soit 12 godets de 5 ml par jour.
Les prises seront espacées de 4 heures minimum.
Chez le sujet âgé ou en cas d'insuffisance hépatique : la posologie initiale sera diminuée de moitié par rapport à la posologie préconisée, et pourra éventuellement être augmentée en fonction de la tolérance et des besoins.
Insuffisants rénaux : voir rubrique 4.4 rénaux
La durée du traitement doit être courte (limitée à 5 jours).
Le traitement doit être limité aux horaires où survient la toux, sans dépasser les doses préconisées.
Mode d’administration
Voie orale.
Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :
· insuffisance respiratoire, dépression respiratoire,
· toux de l'asthmatique,
· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,
· association avec le cinacalcet, avec les antidépresseurs de type IMAO irréversibles ou avec l’oxybate de sodium (voir rubrique 4.5),
· Enfant de moins de 30 moisallaitement.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
· Il est illogique d'associer un expectorant ou mucolytique à un antitussif.
· Chez les patients ayant une maladie neurologique, associée à une réduction importante du réflexe de la toux (comme un AVC, la maladie de Parkinson et la démence) le traitement de la toux par ce médicament doit être administré avec précaution et uniquement après avoir évalué le rapport bénéfice/risque
· Avant de délivrer un traitement antitussif, il convient de s'assurer que les causes de la toux qui requièrent un traitement spécifique ont été recherchées.
· Si la toux résiste à un antitussif administré à une posologie usuelle, on ne doit pas procéder à une augmentation des doses, mais à un réexamen de la situation clinique.
· Ce médicament contient du maltitol liquide. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament. Valeur calorique 2,3 kcal/g de maltitol liquide. Ce médicament peut provoquer un effet laxatif léger.
· Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).
· Ce médicament contient de faibles quantités d'éthanol (alcool), inférieures à 100 mg par dose.
· Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par godet doseur de 5 ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
· La prise d’alcool (boissons ou comme excipient) est déconseillée (voir rubrique 4.5).
· La prise de ce médicament est déconseillée avec les IMAO-A réversibles, le linézolide, le bleu de méthylène et l’oxybate de sodium (voir rubrique 4.5).
· Le dextrométhorphane peut entraîner des hallucinations à des doses suprathérapeutiques. Des cas d’abus de consommation de dextrométhorphane à des fins récréatives et hallucinogènes, parfois en association avec l’alcool ont été rapportés. La prudence est particulièrement recommandée chez les adolescents et les jeunes adultes, ainsi que chez les patients ayant des antécédents d’abus de médicaments ou de substances psychoactives. La survenue chez ces patients de signes ou symptômes évoquant un usage abusif ou détourné de dextrométhorphane doit faire l’objet d’une surveillance attentive.
· L'utilisation concomitante de BIOCADEXTRO 2 mg/ml ADULTES SANS SUCRE et de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou médicaments apparentés peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. En raison de ces risques, une prescription concomitante avec des médicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour lesquels des traitements alternatifs ne sont pas possibles. Si une décision de prescrire BIOCADEXTRO 2 mg/ml ADULTES SANS SUCRE de façon concomitante avec des médicaments sédatifs est prise, la dose efficace la plus faible doit être utilisée et la durée du traitement doit être aussi courte que possible.
Les patients doivent être suivis de près afin de détecter l'apparition de signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. À cet égard, il est fortement recommandé de prévenir les patients et leurs soignants d’être attentifs à l’apparition de ces symptômes (voir rubrique 4.5).
· Le dextrométhorphane est métabolisé par le cytochrome hépatique P450 2D6. L’activité de cette enzyme est génétiquement déterminée. Environ 10 % de la population générale sont des métaboliseurs lents du CYP2D6. Les métaboliseurs lents et les patients qui utilisent de façon concomitante des inhibiteurs du CYP2D6 peuvent présenter des effets exacerbés et/ou prolongés du dextrométhorphane. La prudence est donc requise chez les patients métaboliseurs lents du CYP2D6 ou consommant de façon concomitante des inhibiteurs du CYP2D6 (voir aussi rubrique 4.5).
· Syndrome sérotoninergique
Des effets sérotoninergiques, incluant le développement d’un syndrome sérotoninergique pouvant mettre en jeu le pronostic vital, ont été rapportés avec le dextrométhorphane lors d’administration concomitante d’agents sérotoninergiques, tels que des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS), des médicaments qui diminue le métabolisme de la sérotonine (dont les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)) et les inhibiteurs du CYP2D6.
Le syndrome sérotoninergique peut inclure des modifications de l’état mental, une instabilité du système nerveux autonome, des anomalies neuromusculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.
En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, le traitement par BIOCADEXTRO 2 mg/ml ADULTES SANS SUCRE doit être interrompu.
Précautions d’emploi
· Les données sur l’utilisation du dextrométhorphane chez les patients avec une insuffisance rénale sont limitées. Par conséquent, ce médicament doit être utilisé avec précaution chez ces patients, en particulier chez ceux présentant une insuffisance rénale sévère.
· En cas d’insuffisance hépatique, la posologie initiale sera diminuée de moitié (voir rubrique 4.2).
· Ce médicament contient 0,075 mg d’alcool benzylique par godet de 5 ml.
L’alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.
De grandes quantités d’alcool benzylique peuvent s’accumuler et entraîner une acidose métabolique particulièrement en cas de grossesse, d’allaitement, d’atteinte des fonctions rénales ou hépatiques.
· Ce médicament contient 333 mg de propylène glycol par godet de 5 ml.
Une surveillance médicale est requise chez les patients ayant une insuffisance rénale ou de troubles de la fonction hépatique, car divers effets indésirables attribués au propylène glycol ont été rapportés tels qu’une atteinte rénale (nécrose tubulaire aiguë), une insuffisance rénale aiguë et une dysfonction hépatique.
Chez les femmes enceintes ou allaitantes, même si le propylène glycol n’a pas démontré de toxicité sur la reproduction ou le développement embryofoetal chez les animaux ou les humains, le passage dans le lait maternel ainsi que le passage transplacentaire est possible. Voir rubrique 4.6.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.
L'utilisation concomitante d'opioïdes avec des médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou médicaments apparentés augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison du cumul des effets dépresseurs sur le système nerveux central. La posologie et la durée de l’association concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).
Associations contre-indiquées
Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, confusion voire coma.
+ Cinacalcet
Augmentation très importante des concentrations plasmatiques de dextrométhorphane avec risque de surdosage, par diminution de son métabolisme hépatique par le cinacalcet.
+ Oxybate de sodium
Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.
Associations déconseillées
+ IMAO-A réversibles, y compris oxazolidinones et bleu de méthylène
Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, confusion voire coma.
+ Alcool (boisson ou excipient)
Majoration par l'alcool de l'effet sédatif du dextrométhorphane. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
Eviter la prise de boissons alcoolisées et d'autres médicaments contenant de l'alcool.
Associations à prendre en compte
+ Autres médicaments sédatifs (cf. paragraphe introductif ci-dessus)
Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
+ Analgésiques morphiniques agonistes
Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.
+ Méthadone
Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.
+ Barbituriques, benzodiazépines et apparentés
Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.
+ Médicaments atropiniques
Risque important d'akinésie colique, avec constipation sévère.
+ Inhibiteurs du CYP2D6
Le dextrométhorphane est métabolisé par le CYP2D6 et subit un métabolisme de premier passage important. L’utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants de l’enzyme CYP2D6 peut augmenter les concentrations sanguines de dextrométhorphane plusieurs fois supérieures à la normale. Il en résulte une augmentation du risque de survenue d'effets indésirables du dextrométhorphane (agitation, confusion, tremblements, insomnie, diarrhée et détresse respiratoire) et d'apparition d'un syndrome sérotoninergique. Les inhibiteurs puissants du CYP2D6 incluent la fluoxétine, la paroxétine, la quinidine et la terbinafine. En cas d’administration concomitante avec de la quinidine, les concentrations plasmatiques de dextrométhorphane ont augmenté jusqu’à 20 fois, entrainant une augmentation de la survenue d'effets indésirables du dextrométhorphane au niveau du système nerveux central. L’amiodarone, le flécaïnide et la propafénone, la sertraline, le bupropion, la méthadone, le cinacalcet, l’halopéridol et la perphénazine exercent également des effets similaires sur le métabolisme du dextrométhorphane. Si l'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP2D6 et du dextrométhorphane ne peut être évitée, le patient doit être surveillé et il peut être nécessaire de diminuer la dose de dextrométhorphane.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'y a pas de données fiables de tératogenèse chez l'animal.
En clinique, les résultats des études épidémiologiques menées sur des effectifs restreints de femmes semblent exclure un effet malformatif particulier du dextrométhorphane.
En fin de grossesse, des posologies élevées, même en traitement bref, sont susceptibles d'entraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né.
Au cours des trois derniers mois de la grossesse, la prise chronique de dextrométhorphane par la mère, et cela quelle que soit la dose, peut être à l'origine d'un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.
En conséquence, l'utilisation ponctuelle du dextrométhorphane ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.
De plus, ce médicament contient de l’alcool benzylique et du propylène glycol nécessitant une précaution d’emploi au cours de la grossesse (voir rubrique 4.4).
Allaitement
Le dextrométhorphane passe dans le lait maternel ; quelques cas d'hypotonie et de pauses respiratoires ont été décrits chez des nourrissons, après ingestion par les mères d'autres antitussifs centraux à doses supra-thérapeutiques.
En conséquence, la prise de ce médicament est contre-indiquée pendant l'allaitement (Voir rubrique 4.3).
Fertilité
D’après l’expérience non clinique, aucun effet sur la fertilité n’a été observé suite à la prise de dextrométhorphane (voir la section 5.3. Données de sécurité préclinique).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables sont classés par système classe-organe et fréquence selon la convention suivante :
Très fréquent (< 1/10),
Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10),
Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100),
Rare ( ≥1/10 000 à < 1/1 000),
Très rare (< 1/10 000)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
.Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent : fatigue.
.Troubles du système nerveux
Fréquent : vertiges
Très rare : somnolence.
.Troubles gastro-intestinaux
Fréquent : nausées, vomissements et constipation.
.Troubles du système immunitaire
Fréquence indéterminée : Réactions d’hypersensibilité incluant réaction anaphylactique, œdème de Quincke, urticaire, prurit, rash et érythème.
.Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés
Fréquence indéterminée : Erythème pigmenté fixe.
En raison de la présence de maltitol liquide, risque d’effet laxatif léger.
En raison de la présence d’alcool benzylique, risque des réactions allergiques et d’acidose métabolique (voir rubrique 4.4).
En raison de la présence de propylène glycol, risque de dysfonctionnement rénal (nécrose tubulaire aiguë), d’insuffisance rénale aiguë et de dysfonction hépatique (voir rubrique 4.4).
Des cas d’abus à des fins récréatives et hallucinogènes ont été rapportés, notamment chez des adolescents et des jeunes adultes ainsi que chez les patients présentant des antécédents d’abus de médicaments ou de substances psychoactives (cf. rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr .
De plus, les professionnels de santé déclarent tout cas d’abus ou de pharmacodépendance grave via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et le réseau des Centres d’Evaluation et d’Information sur la Pharmacodépendance (CEIP) – Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr .
Signes et symptômes
Les symptômes observés en cas de surdosage aigu sont principalement liés à l’action sur les récepteurs NMDA ; un syndrome anticholinergique ou opiacé est possible.
Ces symptômes incluent : nausées et vomissements, dystonie, cardiotoxicité (tachycardie, ECG anormal, dont allongement de l’intervalle QTc) et hypertension artérielle, rétention urinaire, mydriase et troubles de l’accommodation, signes neuropsychiques : vertige, ataxie, psychose toxique avechallucinations visuelles, nystagmus, somnolence, torpeur, confusion, agitation, hyperexcitabilité et hypertonie.
En cas de surdosage massif, les symptômes suivants peuvent être observés : coma, dépression respiratoire, convulsions, hyperthermie.
Traitement
- En cas de surdosage aigu, une surveillance hospitalière immédiate est recommandée avec, si nécessaire, un traitement symptomatique. Du charbon activé peut être administré aux patients asymptomatiques ayant ingéré des surdosages de dextrométhorphane dans l’heure précédente.
- Pour les patients ayant ingéré du dextrométhorphane et qui présente un état de sédation ou comateux l’administration de naloxone peut être envisagée
- Des benzodiazépines pour les convulsions, ainsi que des benzodiazépines et des mesures de refroidissement externe pour l’hyperthermie due au syndrome sérotoninergique peuvent être utilisées.
Le lavage gastrique ne doit pas être pratiqué en raison de l’hypoxie possible lors du geste qui augmente le risque de convulsions.
Des cas d’abus à des fins récréatives ont été rapportés en particulier chez les adolescents et les jeunes adultes et les patients ayant des antécédents d’abus de médicaments ou substances psychotropes (voir rubrique 4.4).
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Dérivé morphinique antitussif d'action centrale. Aux doses thérapeutiques, il n'entraîne pas de dépression des centres respiratoires ; en revanche, il peut entraîner tolérance, abus et dépendance.
Le dextrométhorphane possède des propriétés sérotoninergiques.
L’effet du dextrométhorphane apparait entre 15 à 30 minutes après la prise. La durée de l’effet est d’environ 3 à 6 heures.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration orale, le dextrométhorphane est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales, allant de 5,2 à 5,8 ng/ml, sont atteintes dans les 2 heures suivant l’administration d’une dose unique de 60 mg de dextrométhorphane
Distribution
Le volume de distribution à l’état d’équilibre après administration de doses de 50 mg de dextrométhorphane est estimé à 7,3 L ± 4,8 L (moyenne ± écart-type).
Biotransformation
Après administration par voie orale, le dextrométhorphane subit un métabolisme de premier passage hépatique rapide et important. Chez le volontaire sain la voie métabolique prédominante observée s'exerce par O-déméthylation au niveau du CYP2D6 dont le niveau d'activité est fonction du génotype.
Différents phénotypes d’oxydation ont été observés à l'origine d'une importante variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique. Le dextrométhorphane non métabolisé, associé aux trois métabolites morphinanes déméthylés, le dextrorphane (également désigné 3-hydroxy-N-méthylmorphinane), 3-hydroxymorphinane et 3-méthoxymorphinane ont été identifiés sous la forme de produits conjugués dans les urines.
Le dextrorphane, qui exerce également une action antitussive, est le principal métabolite. Certains sujets présentent un métabolisme ralenti conduisant à la présence prolongée de dextrométhorphane inchangé dans le sang et les urines.
Élimination
La proportion de dextrométhorphane excrétée par voie rénale (jusqu’à 48 heures après administration orale) peut s’étendre de 20 à 86% de la dose administrée. Les métabolites libres ou conjugués sont retrouvés dans les urines et seulement une faible proportion de la forme active est éliminée sous forme inchangée.
Moins de 0,1% sont retrouvés dans les selles.
Suite à l’administration d’une dose unique ou de plusieurs doses, la demi-vie d'élimination moyenne varie de 3,2 à 4 heures.
Populations spéciales
Les métaboliseurs lents du CYP2D6
Le Cmax, l’AUC et le t1/2 du dextrométhorphane sont plus élevés chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 comparativement aux métaboliseurs rapides du CYP2D6 : possible augmentation du Cmax d’un facteur 16, de l’AUC d’un facteur 150 et du t1/2 d’un facteur 8 (19.1 heures versus 2.4 heures).
(Voir rubrique 4.4).
5.3. Données de sécurité préclinique
Toxicité chronique et subchronique.
Les études sur les toxicités chronique et subchronique menées chez le chien et le rat n’ont pas mis en évidence de toxicité spécifique liée au dextrométhorphane.
Potentiel mutagène et cancérigène
Le test bactérien pour détecter les mutations ponctuelles était négatif.
La recherche d'aberrations chromosomiques était négative.
Aucune étude sur le long terme n’a été menée chez l’animal pour déterminer le potentiel cancérigène.
Toxicité sur la reproduction
Les études menées chez le rat sur l’embryotoxicité, sur la toxicité péri-natal/post-natal et sur la fertilité ont donné des résultats négatifs à une dose de 50mg/kg/jour.
Après ouverture, le produit se conserve au maximum 5 jours.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
200 ml en flacon (verre brun de type III) avec bouchon (polyéthylène) et godet doseur (polypropylène) gradué à 2,5 ml et 5 ml.
Seul le godet doseur fourni doit être utilisé avec ce médicament.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Après utilisation, refermer le flacon. Bien rincer à l’eau le godet doseur et bien le sécher. Puis le ranger immédiatement dans sa boîte dans un endroit inaccessible aux enfants. Ne jamais séparer le godet des autres éléments de conditionnement du médicament (boîte, notice).
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
13, rue René Jacques
92138 Issy-les-Moulineaux cedex
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 302 417 2 1 : 200 ml en flacon (verre de type I) et godet doseur (polypropylène).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.