RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 12/05/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE 75 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaqué gélule contient 75 mg de dabigatran etexilate (sous forme de mésilate).

Pour la liste complete des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélules avec une coiffe et un corps rose, opaque, de taille ‘2’ contenant un mélange de granulés d’acide tartrique et d’un granulat qui contient dabigatran etexilate et excipients. Les gélules sont imprimées avec “DA75”.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients adultes ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Prévention primaire des événements thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique

Les doses recommandées de Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe et la durée du traitement pour la prévention primaire des événements thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique sont présentées dans le tableau 1.

Tableau 1 : Recommandations posologiques et durée du traitement pour la prévention primaire des événements thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique

*Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et traités de façon concomitante par vérapamil, voir Populations particulières.

Pour l’une ou l’autre chirurgie, si l’hémostase n’est pas contrôlée, le traitement doit être instauré plus tard. Si le traitement n’est pas instauré le jour de l’intervention, la posologie doit être de 2 gélules une fois par jour, dès le début.

Évaluation de la fonction rénale avant et pendant le traitement par Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe

Pour tous les patients et en particulier chez les sujets âgés (plus de 75 ans), étant donné que l’insuffisance rénale peut être fréquente dans ce groupe d’âge :

· Avant l’initiation d’un traitement par Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe, la fonction rénale doit être évaluée en calculant la clairance de la créatinine (ClCr) afin d’exclure les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

· La fonction rénale doit être également évaluée lorsqu’une altération de la fonction rénale est suspectée pendant le traitement (par exemple en cas d’hypovolémie, de déshydratation ou d’association avec certains médicaments).

La méthode à utiliser pour évaluer la fonction rénale (ClCr en mL/min) est celle de Cockcroft-Gault.

Dose oubliée

Il est recommandé de poursuivre Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe à la dose quotidienne habituelle le lendemain à la même heure.

Ne pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée.

Arrêt de Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe

Le traitement par Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe ne doit pas être arrêté sans l’avis d’un médecin. Les patients doivent être informés qu’il leur faut contacter leur médecin traitant si des symptômes gastro-intestinaux, tels qu’une dyspepsie, apparaissent (voir rubrique 4.8).

Changement de traitement

Passage de Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe à un anticoagulant par voie parentérale:

Il est recommandé d’attendre 24 heures après la dernière dose de Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe avant le passage à un anticoagulant par voie parentérale (voir rubrique 4.5).

Passage d’un anticoagulant par voie parentérale à Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe:

Il convient d’arrêter l’anticoagulant par voie parentérale et de commencer à administrer Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe 0 à 2 heures avant l’heure prévue d’administration de l’autre traitement, ou au moment de l’arrêt de ce dernier dans le cas d’un traitement continu (par exemple, héparine non fractionnée [HNF] par voie intraveineuse) (voir rubrique 4.5).

Populations particulières

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min), le traitement par Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr 30-50 mL/min), une réduction de la dose est recommandée (voir tableau 1 ci-dessus et rubriques 4.4 et 5.1).

Administration concomitante de Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe et des inhibiteurs faibles à modérés de la P-glycoprotéine (P-gp) tels que l’amiodarone, la quinidine ou le vérapamil

La posologie de Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe doit être réduite comme indiqué au tableau 1 (voir également rubriques 4.4 et 4.5). Dans cette situation, Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe et le médicament inhibiteur de la P-glycoprotéine doivent être pris simultanément.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et traités de façon concomitante par vérapamil, une diminution de la posologie de Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe à 75 mg par jour doit être envisagée (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Sujets âgés

Chez les sujets âgés de plus de 75 ans une diminution de la posologie est recommandée (voir tableau 1 ci-dessus et rubriques 4.4 et 5.1).

Poids

L’expérience clinique à la posologie recommandée est très restreinte chez les patients pesant moins de 50 kg ou plus de 110 kg. Sur la base des données cliniques et pharmacocinétiques disponibles, aucune adaptation de la dose n’est nécessaire (voir rubrique 5.2), mais une surveillance clinique étroite est recommandée (voir rubrique 4.4).

Sexe

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Il n'y a pas d'utilisation justifiée de DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE 75 mg, gélule dans la population pédiatrique dans l'indication: prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients ayant beneficié d'une chirurgie programmée pour prothése totale de hanche ou de genou.

Mode d’administration

Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe doit être administré par voie orale.

Les gélules de DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE 75 mg, gélule peuvent être prises avec ou sans aliments. Elles doivent être avalées entiéres avec un verre d'eau pour faciliter la distribution dans l'estomac.

Les patients doivent avoir pour instruction de ne pas ouvrir les gélules, car cela pourrait augmenter le risque de saignement (voir rubriques 5.2 et 6.6).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

· Insuffisance rénale sévére (ClCr < 30 mL/min)

· Saignement évolutif cliniquement significatif

· Lésion ou maladie jugée à risque significatif de saignement majeur. Ceci s'applique à une ulcération gastrointestinale en cours ou récente, à la présence de néoplasies malignes à haut risque de saignement, à une lésion cérébrale ou rachidienne récente, à une intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique récente, à une hémorragie intracrànienne récente, aux varices oesophagiennes connues ou suspectées, aux malformations artérioveineuses, à un anévrisme vasculaire ou à une anomalie vasculaire majeure intrarachidienne ou intracérébrale

· Traitement concomitant avec tout autre anticoagulant, par exemple héparine non-fractionnée (HNF), héparines de bas poids moléculaire (énoxaparine, dalteparine, etc), dérivés de l'héparine (fondaparinux, etc), anticoagulants oraux (warfarine, rivaroxaban, apixaban, etc), sauf dans les circonstances particuliéres de changement de traitement anticoagulant (voir rubrique 4.2) ou en cas d'administration d'HNF aux doses nécessaires au maintien de la perméabilité d'un cathéter central veineux ou atriale (voir rubrique 4.5)

· Insuffisance hépatique ou maladie du foie susceptible d'avoir un impact sur la survie

· Traitement concomitant avec le kétoconazole administré par voie systémique, la ciclosporine, l'itraconazole et la dronédarone (voir rubrique 4.5)

· Porteurs de prothéses valvulaires cardiaques nécessitant un traitement anticoagulant (voir rubrique 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Risque hémorragique

Le dabigatran etexilate doit être utilisé avec prudence chez les sujets présentant un risque hémorragique accru et en cas d'administration concomitante avec des médicaments altérant l'hémostase par inhibition de l'agrégation plaquettaire. Au cours du traitement avec dabigatran etexilate, un saignement peut se produire à n'importe quel endroit. Une chute inexpliquée du taux d'hémoglobine et/ou de l'hématocrite ou une baisse de la pression artérielle doivent faire rechercher une source de saignement.

Dans les situations de saignements menacant le pronostic vital ou incontrólés, lorsqu'une réversion rapide de l'effet anticoagulant du dabigatran est requise, l'agent de réversion spécifique (Praxbind, idarucizumab) est disponible (voir la rubrique 4.9). DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE 75 mg, gélule ce médicament n'est pas destiné à être utilisé en kit

L’administration d’antiagrégants plaquettaires tels que le clopidogrel et l’acide acétylsalicylique (AAS) ou d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), ainsi que la présence d’une oesophagite, d’une gastrite ou d’un reflux gastro-oesophagien, augmentent le risque de saignement gastro-intestinal (GI).

Facteurs de risque

Le tableau 2 récapitule les facteurs pouvant majorer le risque hémorragique.

Tableau 2 : Facteurs pouvant majorer le risque hémorragique

Peu de données sont disponibles chez les patients pesant moins de 50 kg (voir rubrique 5.2).

Précautions et prise en charge du risque hémorragique

Pour la prise en charge des complications hémorragiques, voir également rubrique 4.9.

Évaluation du profil bénéfice/risque

L’existence concomitante de lésions, maladies, interventions et/ou traitements pharmacologiques (tels que les AINS, les antiagrégants plaquettaires, les ISRS et les IRSNA, voir rubrique 4.5), qui augmentent de façon significative le risque de saignement majeur nécessite une évaluation attentive du bénéfice et du risque. Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe doit être prescrit uniquement si le bénéfice est supérieur au risque de saignement.

Surveillance clinique étroite

Une surveillance étroite à la recherche de signes d’hémorragies ou d’anémie est recommandée pendant toute la durée du traitement, en particulier si des facteurs de risque sont associés (voir tableau 2 cidessus). Une attention particulière est requise lorsque Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe est administré conjointement à du vérapamil, de l’amiodarone, de la quinidine ou de la clarithromycine (inhibiteurs de la P-gp) et en particulier en cas de saignement, notamment chez les patients qui présentent une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique 4.5).

Une surveillance étroite à la recherche de signes d’hémorragies est recommandée chez les patients traités concomitamment avec des AINS (voir rubrique 4.5).

Arrêt de Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe

Le traitement par Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe doit être arrêté chez les patients développant une insuffisance rénale aiguë (voir également rubrique 4.3).

En cas de survenue d’une hémorragie sévère, le traitement doit être arrêté, l’origine des saignements recherchée et l’utilisation de l’agent de réversion spécifique Praxbind (idarucizumab) peut être envisagée (voir rubrique 4.9 Prise en charge des complications hémorragiques).

Diminution de la posologie

Une diminution de la posologie est recommandée dans les cas décrits à la rubrique 4.2.

Utilisation d’un inhibiteur de la pompe à protons

L’administration d’un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) peut être envisagée pour prévenir une hémorragie GI.

Analyse des paramètres de coagulation

Bien que, d’une façon générale, l’utilisation de Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe ne requiert pas de suivi de l’activité anticoagulante en routine, la mesure de l’anticoagulation liée au dabigatran peut être utile en présence de facteurs de risque additionnels pour déceler une exposition excessive au dabigatran.

La mesure du temps de thrombine (TT) dilué, du temps d’écarine (ECT) et du temps de céphaline activée (TCA) peut fournir des informations utiles, mais leurs résultats doivent être interprétés avec prudence (voir rubrique 5.1) en raison de la variabilité entre les tests. La mesure de l’INR (International Normalised Ratio) n’est pas fiable chez les patients traités par Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe, et des élévations faussement positives de l’INR ont été rapportées. De ce fait, la mesure de l’INR ne doit pas être pratiquée.

Le tableau 3 montre les valeurs seuil, à l'état résiduel, des tests de la coagulation pouvant être associées à un risque accru de saignement (voir rubrique 5.1).

Tableau 3: Tests de la coagulation (valeurs résiduelles) pouvant être associés à un risque accru de saignement

Administration de fibrinolytiques pour le traitement des AVC ischémiques aigus

L'administration de fibrinolytiques pour le traitement des AVC ischémiques aigus peut être envisagée lorsque le patient présente un TT dilué, un temps d'écarine (ECT) ou un TCA ne dépassant pas la limite supérieure de la normale selon les fourchettes de référence de chaque laboratoire.

Actes chirurgicaux et interventions

Les patients sous dabigatran etexilate qui subissent un acte chirurgical ou des interventions invasives présentent un risque hémorragique accru. Par conséquent, il peut s'avérer nécessaire d'arréter provisoirement le traitement par dabigatran etexilate dans le cas d'interventions chirurgicales.

Une prudence particulière est nécessaire lorsque le traitement est temporairement arrêté pour une intervention chirurgicale et un suivi de l'activité anticoagulante est recommandé. La clairance du dabigatran chez les patients présentant une insuffisance rénale peut être allongée (voir rubrique 5.2). Ceci doit être pris en compte avant toute intervention. Dans ce cas, un test de coagulation (voir rubriques 4.4 et 5.1) peut aider à déterminer si l'hémostase est toujours modifiée.

Urgence chirurgicale ou procédures urgentes

Dabigatran etexilate doit être provisoirement arrêté. L'agent de réversion spécifique de DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE 75 mg, gélule (Praxbind, idarucizumab) est disponible lorsqu'une réversion rapide de l'effet anticoagulant est requise.

La réversion du traitement par dabigatran expose ces patients au risque thrombotique lié à leur maladie sous-jacente. Le traitement par DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE 75 mg, gélule peut être réintroduit 24 heures apres l'administration de Praxbind (idarucizumab) si l'état du patient est cliniquement stable et si une hémostase adéquate a été obtenue.

Chirurgie/ interventions en urgence différée

Le dabigatran etexilate doit être provisoirement arrêté. Il convient de retarder si possible un acte chirurgical/une intervention au minimum 12 heures aprés la derniére dose. Si l'intervention ne peut pas être retardée, le risque hémorragique peut être augmenté. Ce risque d'hémorragie doit être mesuré par rapport à l'urgence de l'intervention.

Chirurgie programmée

Le traitement par DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE 75 mg, gélule doit être arrêté, si possible, au moins pendant 24 heures avant une intervention invasive ou chirurgicale. Chez les patients présentant un risque plus élevé de saignement ou dans les cas de chirurgies majeures oú une hémostase compléte est nécessaire, un arrét du traitement par DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE 75 mg, gélule 2 à 4 jours avant l'intervention doit être envisagé.

Le tableau 4 récapitule les régles d'arrét du traitement avant une intervention invasive ou chirurgicale.

Tableau 4 : Régles d'arrêt du traitement avant une intervention invasive ou chirurgicale.

Rachianesthésie/anesthésie péridurale/ponction lombaire

Les interventions telles qu'une rachianesthésie peuvent nécessiter une hémostase compléte.

Le risque d'hématome rachidien ou épidural peut être augmenté en cas de geste traumatique ou répété et en cas d'utilisation prolongée de cathéters périduraux. Aprés le retrait d'un cathéter, un intervalle d'au moins 2 heures doit être respecté pour administrer la premiére dose de dabigatran etexilate. Une surveillance fréquente des signes neurologiques et des symptómes d'hématome rachidien ou épidural est requise chez ces patients.

Phase post-opératoire

Le traitement par dabigatran etexilate doit être repris dés que possible aprés une procédure invasive ou une intervention chirurgicale à condition que la situation clinique le permette et qu'une hémostase adéquate ait été établie.

Les patients à risque de saignement ou les patients à risque de surexposition, notamment les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr 30-50 mL/min), doivent être traités avec prudence (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Patients à haut risque de mortalité chirurgicale et présentant des facteurs de risque intrinséques d'événements thromboemboliques

Il existe peu de données disponibles sur l'efficacité et la tolérance du dabigatran chez ces patients qui doivent donc être traités avec prudence.

Chirurgie pour fracture de hanche

Il n'existe pas de donnée concernant l'administration de DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE 75 mg, gélule chez les patients ayant subi une chirurgie pour fracture de hanche. Le traitement n'est donc pas recommandé.

Insuffisance hépatique

Les patients présentant un taux d’enzymes hépatiques supérieur à 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été exclus des essais cliniques contrôlés évaluant le dabigatran dans la prévention des ETEV après une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou. Aucune expérience clinique n’est disponible pour cette sous-population de patients et l’administration de Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe n’est donc pas recommandée dans cette population. Une insuffisance hépatique ou une maladie hépatique susceptible d’avoir un impact sur la survie sont contre-indiquées (voir rubrique 4.3).

Interaction avec les inducteurs de la P-gp

Une diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran est attendue en cas d’administration concomitante avec des inducteurs de la P-gp, ce qui doit donc être évité (voir rubriques 4.5 et 5.2).

Patients souffrant du syndrome des antiphospholipides

Les anticoagulants oraux à action directe (AOD) contenant du dabigatran étexilate ne sont pas recommandés pour les patients présentant des antécédents de thrombose auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. En particulier pour les patients testés triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I), le traitement par AOD pourrait être associé à des taux d’événements thrombotiques récurrents supérieurs à ceux observés en cas de traitement par un antagoniste de la vitamine K.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions avec des transporteurs

Le dabigatran étexilate est un substrat du transporteur d’efflux P-gp. L’administration concomitante d’un inhibiteur de la P-gp (voir tableau 5) devrait augmenter les concentrations plasmatiques de dabigatran.

Bien que non définie spécifiquement, une surveillance clinique étroite (observation des signes de saignement ou d’anémie) est nécessaire lorsque le dabigatran est administré de façon concomitante avec de puissants inhibiteurs de la P-gp. Des diminutions de la posologie peuvent être nécessaires en cas d’association avec certains inhibiteurs de la P-gp (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.4 et 5.1).

Tableau 5 : Interactions avec des transporteurs

Anticoagulants et antiagrégants plaquettaires

Il n'existe aucune expérience ou seulement une expérience limitée avec les traitements suivants, susceptibles d'augmenter le risque hémorragique lorsqu'ils sont administré de facon concomitante avec DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE 75 mg, gélule : anticoagulants tels qu'héparines non fractionnées (HNF), héparines de bas poids moléculaire (HBPM) et dérivés de l'héparine (fondaparinux, désirudine), thrombolytiques, anti-vitamines K, rivaroxaban ou autres anticoagulants oraux (voir rubrique 4.3) et antiagrégants plaquettaires tels que les antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa, la ticlopidine, le prasugrel, le ticagrelor, le dextran et la sulfinpyrazone (voir rubrique 4.4).

Les HNF peuvent être administrées à des doses nécessaires au maintien de la perméabilité d'un cathéter central artériel ou veineux (voir rubrique 4.3).

Tableau 6 : Interactions avec les anticoagulants et antiagrégants plaquettaires

Autres interactions

Tableau 7 : Autres interactions

Interactions liées au profil métabolique du dabigatran etexilate et du dabigatran

Le dabigatran etexilate et le dabigatran ne sont pas métabolisés par le système du cytochrome P450 et n'exercent aucun effet in vitro sur les enzymes du cytochrome P450 humain. Des interactions médicamenteuses liées à ce système ne sont donc pas attendues avec le dabigatran.

Interactions liées au profil métabolique du dabigatran étexilate et du dabigatran

Le dabigatran étexilate et le dabigatran ne sont pas métabolisés par le système du cytochrome P450 et n’exercent aucun effet in vitro sur les enzymes du cytochrome P450 humain. Des interactions médicamenteuses liées à ce système ne sont donc pas attendues avec le dabigatran.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse au cours d'un traitement par dabigatran etexilate.

Grossesse

Il existe peu de données concernant l'utilisation de dabigatran etexilate chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu.

DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE 75 mg, gélule ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf nécessité absolue.

Allaitement

Il n'existe aucune donnée clinique sur l'effet du dabigatran chez le nourrisson allaité au sein. L'allaitement maternel doit être arrêté pendant le traitement par DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE 75 mg, gélule.

Fertilité

Aucune donnée disponible chez l'être humain.

Dans des études chez l'animal, un effet sur la fertilité a été observé sous la forme d'une diminution des implantations et d'une augmentation des échecs avant implantation chez les femelles exposées à 70 mg/kg (représentant un taux d'exposition plasmatique 5-fois plus élevé par rapport à celui des patients). Aucun autre effet sur la fertilité des femelles n'a été observé. La fertilité des màles n'a pas été affectée. A des doses toxiques pour les meres (représentant une exposition plasmatique 5 à 10-fois supérieure à celle des patients), une diminution du poids corporel du foetus et de la viabilité foeto-embryonnaire associée à une augmentation des variations foetales ont été observés chez le rat et le lapin. Dans une étude pré- et post-natale, une augmentation de la mortalité foetale a été observée à des doses toxiques pour les meres (une dose correspondant à un niveau d'exposition plasmatique 4-fois plus élevé que celui observé chez les patients).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le dabigatran n'a pas ou peu d'influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Lors d’essais contrôlés avec comparateur actif dans la prévention des ETEV, 6 684 patients ont reçu 150 mg ou 220 mg/jour de Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des saignements, survenant au total chez environ 14 % des patients. La fréquence des événements hémorragiques majeurs (incluant les saignements au niveau de la plaie) a été inférieure à 2 %.

Bien que de fréquence rare dans les essais cliniques, des saignements majeurs ou sévères peuvent survenir et, indépendamment de la localisation, peuvent conduire à un handicap, à une menace du pronostic vital, voire même à une issue fatale.

Tableau résumé des effets indésirables

Le tableau 8 présente les effets indésirables classés par système classe organe et fréquence selon la convention suivante : très fréquent (> 1/10); fréquent (> 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (> 1/1 000 à < 1/100); rare (> 1/10 000 à < 1/1000) ; tres rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut pas être évaluée à partir des données disponibles).

Tableau 8 : Effets indésirables

Description de certains effets indésirables

Réactions hémorragiques

En raison du mode d’action pharmacologique, l’utilisation de Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe peut être associée à une augmentation du risque de saignement occulte ou visible d’un tissu ou d’un organe. Les signes, les symptômes et la sévérité (y compris l’issue fatale) seront différents en fonction du site et du degré ou de l’étendue du saignement et/ou de l’anémie. Dans des études cliniques, des saignements des muqueuses (gastro-intestinales, uro-génitales) ont été plus fréquemment observés lors d’un traitement à long terme par Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe comparé à un traitement par AVK. C’est pourquoi, en plus d’une surveillance clinique adéquate, les tests de laboratoire évaluant l’hémoglobine/hématocrite peuvent aider à déceler les saignements occultes. Le risque de saignement peut être accru dans certains groupes de patients, notamment les patients présentant une insuffisance rénale modérée et/ou sous traitement concomitant influençant l’hémostase ou par des inhibiteurs puissants de la P-gp (voir rubrique 4.4 Risque hémorragique). Les complications hémorragiques peuvent se manifester par une faiblesse, une pâleur, un étourdissement, des maux de tête ou un gonflement inexpliqué, une dyspnée et un choc inexpliqué.

Des complications hémorragiques connues, telles qu’un syndrome des loges et une insuffisance rénale aiguë suite à une hypoperfusion, ont été rapportées avec Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe. Il convient dès lors d’envisager la possibilité d’une hémorragie lorsque l’on évalue l’état d’un patient sous anticoagulant. Il existe un agent de réversion spécifique du dabigatran, l’idarucizumab, disponible en cas de saignement incontrôlable (voir rubrique 4.9).

Le tableau 9 donne, en fonction de la dose, le nombre (%) de patients ayant présenté des effets indésirables hémorragiques au cours de la période de traitement, lors des deux essais cliniques pivots menés dans la prévention des ETEV.

Tableau 9: Nombre (%) de patients ayant présenté des effets indésirables hémorragiques

Agranulocytose et neutropénie

De très rares cas d’agranulocytose et de neutropénie ont été observés après la commercialisation de Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe. Ces effets indésirables ayant été rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance à partir d’une population de taille inconnue, leur fréquence ne peut être établie de manière fiable. Le taux d’événements déclarés a été estimé à 7 événements par million de patients-années pour l’agranulocytose, et à 5 événements par million de patients-années pour la neutropénie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

L'administration de doses de dabigatran etexilate supérieures à celles recommandées peut conduire à une augmentation du risque de saignement.

En cas de suspicion de surdosage, des tests de coagulation peuvent permettre de déterminer le risque de saignement (voir rubriques 4.4 et 5.1). De même qu'en cas de mesures additionnelles, comme par exemple l'initiation d'une dialyse, un test quantitatif calibré du TT dilué ou des mesures répétitives du TT dilué permettent de prévoir l'effet pharmacodynamique du dabigatran (voir rubrique 5.1).

Une anticoagulation excessive peut nécessiter l'arrét du traitement par DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE 75 mg, gélule. Le dabigatran étant principalement excrété par voie rénale, une diurése suffisante doit être maintenue. Comme la liaison protéique est faible, le dabigatran peut être dialysé, mais les données cliniques permettant de démontrer l’utilité de cette approche sont limitées (voir rubrique 5.2).

Prise en charge des complications hémorragiques

En cas de complication hémorragique, le traitement par Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe doit être arrêté et l’origine du saignement recherchée. En fonction de la situation clinique, le médecin pourra envisager un traitement symptomatique approprié, tel qu’une hémostase chirurgicale et un remplacement du volume sanguin.

Dans les situations oú une réversion rapide de l'effet anticoagulant de DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE 75 mg, gélule est requise, l'agent de réversion spécifique (Praxbind, idarucizumab), qui inhibe les effets pharmacodynamiques de DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE 75 mg, gélule, est disponible (voir la rubrique 4.4).

L’utilisation deconcentré de facteurs de coagulation (activés ou non activés) ou le facteur VIIa recombinant peuvent être pris en compte. Il existe des données expérimentales en faveur du róle de ces médicaments pour inverser l'effet anticoagulant du dabigatran, mais les données sur leur utilisation en pratique clinique et sur le risque potentiel de rebond thromboembolique sont très limitées. Les tests de la coagulation peuvent devenir peu fiables suite à l'utilisation de ces concentré de facteurs de coagulation. La prudence est de mise lors de l'interprétation de ces tests. Une attention particuliére doit également être portée lors de l'administration de concentré plaquettaires en cas de thrombocytopénie existante, ou si des médicaments antiplaquettaires de longue durée d'action ont été administré. Tous les traitements symptomatiques doivent être administres selon l'avis du médecin.

Selon les disponibilités locales, une consultation avec un spécialiste de la coagulation doit être envisagée en cas de saignements majeurs.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antithrombotiques, inhibiteurs directs de la thrombine, Code ATC : B01AE07.

Mécanisme d’action

Le dabigatran etexilate est une petite molécule sous forme de prodrogue qui n'exerce aucune activité pharmacologique. Aprés administration orale, le dabigatran etexilate est rapidement absorbé et converti en dabigatran, par hydrolyse catalysée par une estérase, dans le plasma et dans le foie. Le dabigatran est un inhibiteur direct puissant, compétitif et réversible de la thrombine et est la principale substance active plasmatique.

La thrombine (sérine protéase) permettant la conversion du fibrinogéne en fibrine lors de la cascade de la coagulation, son inhibition empéche la formation de caillot. Le dabigatran inhibe également la thrombine libre, la thrombine liée à la fibrine et l'agrégation plaquettaire induite par la thrombine.

Effets pharmacodynamiques

L'efficacité antithrombotique et l'activité anticoagulante du dabigatran aprés injection intraveineuse et celles du dabigatran etexilate aprés administration orale ont été démontrées sur divers modéles animaux de thrombose, dans des études in vivo et ex vivo chez l'animal.

Les études de phase II ont montré une corrélation claire entre la concentration plasmatique du dabigatran et l'intensité de l'effet anticoagulant. Le dabigatran prolonge le temps de thrombine (TT), le temps d'écarine (ECT) et le temps de céphaline activé (TCA).

Le test quantitatif du temps de thrombine (TT) dilué calibré fournit une estimation de la concentration plasmatique de dabigatran, comparable à celle attendue. Quand le TT dilué calibré donne un résultat de concentration plasmatique de dabigatran égal ou inférieur à la limite de quantification, la réalisation d'un test de coagulation additionnel, tel que le TT, l'ECT ou le TCA, doit être envisagée.

L'ECT fournit une mesure directe de l'activité des inhibiteurs directs de la thrombine.

Le TCA est un test disponible dans tous les laboratoires d'analyses médicales. Il permet d'obtenir une indication approximative de l'intensité de l'anticoagulation obtenue avec le dabigatran. Cependant, le TCA a une sensibilité limitée et n'est pas adapté pour quantifier avec précision l'effet anticoagulant, en particulier en cas de concentrations plasmatiques élevées de dabigatran. Bien que des valeurs élevées du TCA doivent être interprétées avec prudence, un tel résultat indique que le patient est anticoagulé.

D'une facon générale, on peut considérer que ces mesures de l'activité anticoagulante peuvent refléter les taux de dabigatran et fournissent des recommandations pour l'évaluation du risque de saignement. En effet, une concentration résiduelle de dabigatran ou un test de coagulation comme le TCA mesuré, à l'état résiduel (pour les seuils du TCA voir la rubrique 4.4 tableau 2), supérieurs au 90^éme percentile sont considérés comme étant associés à un risque accru de saignement.

A l'état d'équilibre (c'est-à-dire aprés 3 jours de traitement), la moyenne géométrique de la concentration plasmatique de dabigatran au pic, lorsqu'elle est mesurée environ 2 heures aprés l'administration de 220 mg de dabigatran etexilate, était de 70,8 ng/mL, dans une fourchette de 35,2-162 ng/mL (25^éme-75^éme percentile). La moyenne géométrique de la concentration résiduelle de dabigatran, lorsqu'elle est mesurée à la fin de l'intervalle de doses (soit 24 heures aprés une dose de 220 mg de dabigatran) était en moyenne de 22 ng/mL, dans une fourchette de 13,0-35,7 ng/mL (25^éme-75^éme percentile).

Dans une étude conduite exclusivement chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine, ClCr 30-50 mL/min), traités par dabigatran etexilate à la dose de 150 mg deux fois par jour, la moyenne géométrique de la concentration résiduelle de dabigatran, lorsqu'elle est mesurée à la fin de l'intervalle de doses, était en moyenne de 47,5 ng/mL, dans une fourchette de 29,6 - 72,2 ng/mL (25^eme-75^eme percentile).

Chez les patients traités par le dabigatran etexilate à la dose de 220 mg une fois par jour pour la prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) apres une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou:

· le 90^eme percentile de la concentration plasmatique du dabigatran, mesurée à l'état résiduel, était de 67 ng/mL, (20-28 heures apres la prise de la derniere dose) (voir rubriques 4.4 et 4.9),

· le 90^eme percentile de la mesure du TCA à l'état résiduel (20-28 heures apres la prise de la derniere dose) était de 51 secondes, ce qui correspondrait à 1,3-fois la limite supérieure à la normale.

L'ECT n'a pas été mesuré chez les patients traités par le dabigatran etexilate à la dose de 220 mg une fois par jour pour la prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) apres une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.

Efficacité et sécurité clinique

Origine ethnique

Aucune différence ethnique cliniquement pertinente parmi les caucasiens, les afro-américains, les hispaniques, les japonais ou les chinois n’a été observée.

Essais cliniques dans la prophylaxie des événements thromboemboliques veineux (ETEV) après chirurgie majeure pour pose de prothèses articulaires totales

Lors de deux grands essais randomisés de confirmation de doses, en double aveugle et en groupes parallèles, les patients ayant fait l'objet d’une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée (un essai dans la prothèse totale de genou et l’autre dans la prothèse totale de hanche) et dont l’hémostase était contrôlée, ont reçu DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE 75 ou 110 mg, 1 à 4 heures après la fin de l’intervention chirurgicale, puis 150 ou 220 mg/jour les jours suivants, ou de l’énoxaparine 40 mg la veille de l’intervention chirurgicale puis les jours suivants.

La durée du traitement a été de 6 à 10 jours dans l’essai RE-MODEL (prothèse totale de genou) et de 28 à 35 jours dans l’essai RE-NOVATE (prothèse totale de hanche). Au total, 2076 patients (genou) et 3494 patients (hanche) ont été traités.

Le critère principal pour les deux études était un critère composite associant l’incidence des ETEV totaux (incluant embolies pulmonaires [EP], thromboses veineuses profondes [TVP] proximales et distales symptomatiques ou asymptomatiques détectées par phlébographie de routine) et des décès toutes causes. Le critère composite associant l’incidence des ETEV majeurs (dont EP et TVP proximales symptomatiques ou asymptomatiques détectées par phlébographie de routine) et des décès liés à un ETEV constituait un critère secondaire considéré comme cliniquement plus pertinent. Les résultats des deux études ont montré que l’effet antithrombotique de DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE 220 mg et 150 mg était statistiquement non inférieur à celui de l’énoxaparine sur les ETEV totaux et décès toutes causes. Le critère de jugement pour l’incidence des ETEV majeurs/décès liés aux ETEV à la posologie de 150 mg/jour a montré un effet légèrement inférieur à celui de l’énoxaparine (tableau 10). Les résultats ont été meilleurs à la posologie de 220 mg/jour, pour laquelle le critère de jugement pour l’incidence des ETEV majeurs/décès liés aux ETEV a révélé un effet de dabigatran légèrement supérieur à celui de l’énoxaparine (tableau 10).

Les études cliniques ont été menées dans des populations de patients dont l'âge moyen était supérieur à 65 ans.

L'efficacité et la sécurité n’ont pas différé en fonction du sexe des patients lors des études cliniques dephase III.

Parmi les patients inclus dans les études RE-MODEL et RE-NOVATE (5539 patients traités), 51 % présentaient une hypertension, 9 % un diabète, 9 % une coronaropathie et 20 % avaient des antécédents d’insuffisance veineuse. Aucune de ces pathologies n’a modifié les effets du dabigatran sur la prévention des ETEV ou le taux de saignement.

Les résultats du critère ETEV majeurs/décès liés aux ETEV ont été homogènes par rapport à ceux du critère principal et sont présentés dans le tableau 6.

Le tableau 11 présente les résultats du critère principal ETEV totaux et décès toutes causes.

Le tableau 12 expose les résultats des événements hémorragiques majeurs validés par le Comité de Jugement.

Tableau 10 Analyse des ETEV majeurs et décès liés aux ETEV au cours de la période de traitement dans les études RE-MODEL et RE-NOVATE en chirurgie orthopédique

Tableau 11: Analyse des ETEV totaux et décès toutes causes au cours de la période de traitement dans les études RE-MODEL et RE-NOVATE en chirurgie orthopédique

Tableau 12: Événements hémorragiques majeurs (EHM) en fonction des traitements lors de chacune des études RE-MODEL et RE-NOVATE

Essais cliniques dans la prévention des événements thromboemboliques chez des patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques

Un essai de phase II a étudié le dabigatran étexilate et la warfarine chez un total de 252 patients ayant récemment bénéficié d’une chirurgie pour prothèse valvulaire cardiaque mécanique (c’est-à-dire pendant leur hospitalisation) et chez des patients ayant bénéficié d’une chirurgie pour prothèse valvulaire cardiaque mécanique datant de plus de 3 mois. Un nombre plus important d’événements thromboemboliques (principalement des AVC et des thromboses symptomatiques ou asymptomatiques de prothèse valvulaire) et d’événements hémorragiques ont été observés avec le dabigatran étexilate par rapport à la warfarine. Chez les patients en période post-opératoire récente, les saignements majeurs se sont essentiellement manifestés sous forme d’un épanchement péricardique hémorragique, notamment chez ceux ayant débuté le dabigatran étexilate tôt (c’est-à-dire au 3e jour) après la chirurgie pour prothèse valvulaire cardiaque (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE 75 mg, gélule dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique {conformément à la décision du Plan d’investigation pédiatrique, dans l’indication autorisée} (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration orale, le dabigatran etexilate est converti rapidement et complètement en dabigatran, qui est la forme active dans le plasma. Le clivage de la prodrogue, dabigatran etexilate, en son principe actif, dabigatran, par hydrolyse catalysée par une estérase, constitue la principale réaction métabolique. La biodisponibilité absolue du dabigatran est d’environ 6,5 % après administration orale de DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE.

Après administration orale de DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE chez des volontaires sains, le profil pharmacocinétique plasmatique du dabigatran se caractérise par une augmentation rapide de la concentration plasmatique, avec une C_max atteinte 0,5 à 2 heures après la prise.

Absorption

Une étude évaluant l’absorption post-opératoire du dabigatran etexilate 1 à 3 heures après l’intervention chirurgicale a montré une absorption relativement lente par rapport à celle observée chez des volontaires sains, avec un profil plus régulier des concentrations plasmatiques en fonction du temps, sans pic élevé de concentrations plasmatiques. En période post-opératoire, les concentrations plasmatiques au pic sont atteintes en 6 heures après la prise, sous l’effet de divers facteurs contributifs tels que l’anesthésie, la parésie gastro-intestinale et des effets chirurgicaux indépendamment de la formulation orale du médicament. Une autre étude a démontré que l’absorption n’était habituellement lente et retardée que le jour de l’intervention chirurgicale. Les jours suivants, l’absorption du dabigatran a été rapide avec un pic de concentration plasmatique atteint en 2 heures après la prise.a présence d’aliments n’affecte pas la biodisponibilité du dabigatran etexilate mais retarde de 2 heures le temps nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques au pic.

La C_max et l’aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique ont été proportionnelles à la dose.

La biodisponibilité orale peut être augmentée de 75 % après une dose unique et de 37 % à l’état d’équilibre lorsque l’on ouvre l’enveloppe en hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) de la gélule pour administrer DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE sous forme de granules au lieu de la gélule entière.

Ainsi, les gélules HPMC doivent toujours être intactes lors de l’administration au patient afin d’éviter une biodisponibilité involontairement accrue du dabigatran etexilate.

Distribution

La liaison du dabigatran aux protéines plasmatiques humaines est faible (34-35 %) et indépendante de la concentration. Avec 60 à 70 litres, le volume de distribution du dabigatran excède le volume total de l'eau corporelle, indiquant une distribution tissulaire modérée de dabigatran.

Biotransformation

Le métabolisme et l’excrétion du dabigatran ont été étudiés après une dose intraveineuse unique de dabigatran radiomarqué chez des sujets sains de sexe masculin. Après une dose intraveineuse, la radioactivité provenant du dabigatran a été principalement éliminée par voie urinaire (85 %).

L’excrétion fécale a représenté 6 % de la dose administrée. La récupération de la radioactivité totale au cours des 168 heures suivant l’injection a été de 88 à 94 %.

Le dabigatran est sujet à une conjugaison formant des acylglucuronides pharmacologiquement actifs.

Il existe quatre isomères de position (1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acylglucuronide), chacun représentant moins de 10 % de la quantité totale de dabigatran dans le plasma. Des traces d’autres métabolites ont été uniquement détectables avec des méthodes analytiques hautement sensibles.

Le dabigatran est principalement éliminé par voie urinaire sous forme inchangée, à un taux d’environ 100 mL/min correspondant au débit de filtration glomérulaire.

Élimination

Les concentrations plasmatiques du dabigatran ont diminué de façon biexponentielle, avec une demi-vie terminale moyenne de 11 heures chez des sujets âgés sains. Après administration de doses multiples, une demi-vie terminale d’environ 12 à 14 heures a été observée. La demi-vie est indépendante de la dose. Comme le montre le tableau 13, la demi-vie est prolongée en cas de trouble de la fonction rénale.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Dans des études de phase I, l’exposition (ASC) au dabigatran après administration orale de DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE est environ 2,7-fois plus élevée chez des volontaires présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr 30-50 mL/min) que chez ceux ayant une fonction rénale normale.

Chez un petit nombre de volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr 10-30 mL/min), l’exposition (ASC) au dabigatran a été environ 6-fois plus élevée et la demi-vie environ 2-fois plus longue que dans une population de sujets sans insuffisance rénale (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Tableau 13 : Demi-vie du dabigatran total chez les sujets sains et les sujets ayant une fonction rénale altérée.

En outre, l’exposition au dabigatran (à l’état résiduel et au pic de concentration) a été évaluée au cours d’une étude pharmacocinétique prospective, ouverte, randomisée, chez des patients atteints de FANV présentant une insuffisance rénale sévère (définie par une clairance de la créatinine [ClCr] de 15-30 mL/min) et recevant 75 mg de dabigatran etexilate deux fois par jour.

Ce schéma posologique a entraîné une moyenne géométrique de la concentration résiduelle de 155 ng/mL (Coeff. de Variation CV% de 76,9 %), mesurée immédiatement avant l’administration de la dose suivante, et une moyenne géométrique de la concentration au pic de 202 ng/mL (Coeff. De Variation CV% de 70,6 %), mesurée deux heures après l’administration de la dernière dose.

L’élimination du dabigatran par hémodialyse a été évaluée chez 7 patients atteints d’insuffisance rénale terminale sans fibrillation atriale. La dialyse a été réalisée avec un débit de dialysat de 700 mL/min, pendant une durée de 4 heures, et un débit sanguin soit de 200 mL/min, soit de 350-390 mL/min. Elle a permis l’élimination de 50 % à 60 % des concentrations de dabigatran, respectivement. La quantité de médicament éliminé par dialyse est proportionnelle au débit sanguin jusqu’à un débit sanguin de 300 mL/min. L’activité anticoagulante du dabigatran a diminué avec la diminution des concentrations plasmatiques, et le rapport PK/PD n’a pas été affecté par la procédure

Patients âgés

Des études pharmacocinétiques de phase I spécifiques chez des sujets âgés ont montré une augmentation de 40 à 60 % de l’ASC et de plus de 25 % de la Cmax comparativement à des sujets jeunes.

L'effet de l'âge sur l'exposition au dabigatran a été confirmé dans l'étude RE-LY mettant en évidence une concentration résiduelle supérieure d’environ 31 % chez les sujets ≥ 75 ans et un taux résiduel inférieur de 22 % environ chez les sujets < 65 ans par rapport aux sujets de 65 à 75 ans (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucune modification de l’exposition au dabigatran n’a été observée chez 12 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B) comparativement à 12 témoins (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Poids corporel

Les concentrations résiduelles de dabigatran étaient d'environ 20 % inférieures chez les patients pesant plus de 100 kg par rapport à ceux pesant entre 50 et 100 kg. La majorité (80,8 %) des sujets pesaient ≥ 50 kg et < 100 kg et aucune différence évidente n'a été détectée chez ceux-ci (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les données cliniques sont limitées chez les patients pesant ≤ 50 kg.

Sexe

L’exposition à la substance active dans les études sur la prévention primaire des ETEV était plus élevée d'environ 40 à 50 % chez les femmes ; aucune adaptation de la dose n’est recommandée.

Origine ethnique

D’après les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du dabigatran, aucune différence inter-ethnique cliniquement pertinente n’a été observée entre les patients caucasiens, afro-américains, hispaniques, japonais ou chinois.

Interactions pharmacocinétiques

Des études d’interactions in vitro n’ont révélé aucune inhibition ou induction des principales isoenzymes du cytochrome P450. Ces résultats ont été confirmés par des études in vivo chez des volontaires sains, qui n’ont montré aucune interaction entre le dabigatran et l’atorvastatine (CYP3A4), la digoxine (interaction liée au transporteur P-gp) et le diclofénac (CYP2C9).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les effets observés lors des études de toxicologie par administration répétée ont été attribués à une exagération de l’effet pharmacodynamique du dabigatran.

Un effet sur la fertilité se traduisant par une diminution des implantations et une augmentation des échecs avant implantation a été observé chez les femelles exposées à 70 mg/kg (5-fois le niveau d’exposition plasmatique chez les patients). A des doses toxiques pour les mères (5 à 10-fois le niveau d’exposition plasmatique chez les patients), une diminution du poids corporel du foetus et une réduction de sa viabilité ainsi qu’un accroissement des variations foetales ont été observés chez le rat et le lapin. Dans une étude pré- et post-natale, une augmentation de la mortalité foetale a été observée à des doses toxiques pour les mères (dose correspondant à un niveau d’exposition plasmatique 4-fois plus élevé que celui observé chez les patients).

Des études toxicologiques réalisées pendant la durée de vie de rats et de souris n'ont pas mis en évidence de potentiel tumorigène du dabigatran à des doses maximales allant jusqu'à 200 mg/kg.

Le dabigatran, la fraction active du dabigatran etexilate mésilate, est persistant dans l’environnement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule

Cellulose microcristalline

Croscarmellose sodium

Crospovidone

Acide tartrique (granulés)

Hydroxypropylcellulose

Mannitol

Magnésium stéarate

Talc

Enveloppe de la gélule

Oxyde de fer rouge (E172)

Dioxyde de titane (E171)

Hypromellose

Encre d’impression noire

Gomme laque

Propylèneglycol

Solution concentrée d’ammoniaque

Oxyde de fer noir (E172)

Hydroxyde de potassium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Flacon : Après ouverture du flacon, le médicament doit être utilisé dans les 4 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquette

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.

Flacon

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette

Boîte contenant 10, 30, 60 gélules sous plaquettes prédécoupées unitaires en aluminium avec un feuillet pelable et un dessicant.

Flacon

60 gélules en flacon blanc opaque en polyéthylène contenant un dessicant et fermé par un bouchon en polypropylène blanc.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Lorsque vous sortez les gélules de Dabigatran etexilate Towa Pharmaceutical Europe des plaquettes, veuillez suivre les instructions suivantes :

· Les gélules doivent être retirées de la plaquette en retirant le feuillet.

· Les gélules ne doivent pas être poussées à travers la plaquette.

· Le feuillet de la plaquette ne doit être décollé que lorsqu'une gélule est requise.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE, S.L.

C/ DE SANT MARTI, 75-97

MARTORELLES, 08107 BARCELONA

ESpagne

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 071 4 7 : 10 gélules sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 302 071 5 4 : 30 gélules sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 302 071 6 1 : 60 gélules sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 302 071 7 8 : 60 gélules en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{MM/AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I