RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 12/05/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE 150 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaqué gélule contient 150 mg de dabigatran etexilate (sous forme de mésilate).

Pour la liste complete des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélules avec une coiffe et un corps rose opaque de taille ‘0el’ contenant un mélange de granulés d’acide tartarique et d’un granulat qui contient dabigatran etexilate et excipients. Les gélules sont imprimées avec “DA150”.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention de l'accident vasculaire cérébral (AVC) et de l'embolie systémique (ES) chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) et présentant un ou plusieurs facteur(s) de risque tels que : antécédent d'AVC ou d'accident ischémique transitoire (AIT); âge > 75 ans ; insuffisance cardiaque (classe NYHA > II); diabete ; hypertension artérielle.

Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP), et prévention des récidives de TVP et d'EP chez l'adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Prévention de l'AVC et de l’embolie systémique chez les patients adultes présentant une FANV associée à un ou plusieurs facteurs de risque (prévention des AVC/ES liés à la FA)

Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP), et prévention des récidives de TVP et d'EP chez l'adulte (TVP/EP)

Les recommandations posologiques de Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe dans les indications de prévention des AVC/ES liés à la FA, de TVP et d’EP sont présentées au tableau 1.

Tableau 1 : Recommandations posologiques pour la prévention des AVC/ES liés à la FA, de TVP et d’EP

Pour la TVP/EP, la recommandation relative à l'utilisation de DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE à la dose de 220 mg, administrée sous forme d'une gélule de 110 mg deux fois par jour, est basée sur des analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques et n'a pas été étudiée dans ce contexte clinique.

Voir ci-dessous, ainsi que les rubriques 4.4, 4.5, 5.1 et 5.2.

En cas d'intolérance au dabigatran, les patients doivent être prévenus de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin traitant afin de passer à d'autres alternatives thérapeutiques adaptées pour la prévention de l'AVC et de l'ES associée à une fibrillation atriale ou pour la TVP/EP.

Évaluation de la fonction rénale avant et pendant le traitement par Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe

Pour tous les patients et en particulier chez les sujets âgés (plus de 75 ans), étant donné que l’insuffisance rénale peut être fréquente dans ce groupe d’âge:

· Avant l'initiation d'un traitement par DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE 150 mg, gélule , la fonction rénale doit être évaluée en calculant la clairance de la créatinine (ClCr) afin d'exclure les patients présentant une insuffisance rénale sévére (ClCr < 30 mL/min) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

· La fonction rénale doit être également évaluée lorsqu'une altération de la fonction rénale est suspectée pendant le traitement (par exemple en cas d'hypovolémie, de déshydratation et d'association avec certains médicaments)

Exigences supplémentaires chez les patients présentant une insuffisance rénale légére à modérée et chez les patients agés de plus de 75 ans :

· La fonction rénale doit être évaluée pendant le traitement par DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE 150 mg, gélule au minimum une fois par an et, si nécessaire, plus fréquemment dans les situations cliniques où une diminution ou une altération de la fonction rénale pourrait être suspectée (en cas d'hypovolémie, de déshydratation et d'association avec certains médicaments par exemple).

La méthode à utiliser pour évaluerde la fonction rénale (ClCr en mL/min) est celle de Cockcroft-Gault

Durée d’utilisation

La durée d’utilisation de Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe dans les indications de prévention des AVC/ES liés à la FA, de TVP et d’EP sont présentées au tableau 2.

Tableau 2 : Durée d’utilisation dans la prévention des AVC/ES liés à la FA et la TVP/EP

Dose oubliée

Il est toujours possible de prendre une dose de Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe oubliée jusqu’à 6 heures avant la dose programmée suivante. Dans les 6 heures précédant le moment d’administration de la prochaine dose, me pas rattraper la dose oubliée.

Ne pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée.

Arrêt de Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe

Le traitement par Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe ne doit pas être arrêté sans l’avis d’un médecin. Les patients doivent être informés qu’il leur faut contacter leur médecin traitant si des symptômes gastro-intestinaux, tels nqu’une dyspepsie, apparaissent (voir rubrique 4.8).

Changement de traitement

Passage de Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe à un anticoagulant par voie parentérale:

Il est recommandé d’attendre 12 heures après la dernière dose de Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe pour passer à un anticoagulant par voie parentérale (voir rubrique 4.5).

Passage d’un anticoagulant par voie parentérale à Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe :

Il convient d’arrêter l’anticoagulant par voie parentérale et de commencer à administrer Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe 0 à 2 heures avant l’heure prévue d’administration de l’autre traitement ou au moment de l’arrêt de ce dernier dans le cas d’un traitement continu (par exemple, héparine non fractionnée [HNF] par voie intraveineuse) (voir rubrique 4.5).

Passage de Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe aux antagonistes de la vitamine K (AVK) :

L’initiation d’un traitement par AVK doit être adaptée en fonction de la ClCr, comme suit :

· ClCr ≥ 50 mL/min, les AVK doivent être débutés 3 jours avant l’arrêt de Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe

· ClCr ≥ 30-< 50 mL/min, les AVK doivent être débutés 2 jours avant l’arrêt de Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe

Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe pouvant influencer l’International Normalised Ratio (INR), l’INR reflètera davantage l’effet des AVK lorsque Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe aura été interrompu depuis au moins deux jours. Avant ce délai, les valeurs de l’INR doivent être interprétées avec prudence.

Passage des AVK à Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe:

Les AVK doivent être arrêtés. Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe peut être administré dès que l’INR est < 2,0.

Cardioversion (prévention des AVC/ES liés à la FA, TVP/EP)

Les patients peuvent rester sous dabigatran etexilate lorsqu'ils sont soumis à une cardioversion.

Ablationpar cathéter de la_fibrillation atriale (prévention des AVC/ES liés à la FA)

L'ablation par cathéter peut être réalisée chez les patients traités par DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE 150 mg, gélule deux fois par jour. Il n'est pas nécessaire d'interrompre le traitement par DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE 150 mg, gélule (voir rubrique 5.1).

Populations particulières

Sujets âgés

Pour les modifications posologiques dans cette population, voir tableau 1 ci-dessus.

Patients présentant un risque hémorragique

Les patients présentant un risque hémorragique accru (voir rubriques 4.4, 4.5, 5.1 et 5.2) doivent faire l’objet d’une surveillance clinique étroite (recherche de signes de saignement ou d’anémie). Le médecin pourra envisager une adaptation de la dose après l’évaluation du bénéfice et du risque potentiel chez un patient donné (voir tableau 1 ci-dessus). Un test de coagulation (voir rubrique 4.4) peut aider à identifier les patients présentant un risque hémorragique accru dû à une exposition excessive au dabigatran. En cas d’exposition excessive au dabigatran chez des patients à risque hémorragique élevé, une dose réduite de 220 mg, soit une gélule de 110 mg deux fois par jour, est recommandée. Le traitement doit être arrêté en cas de saignement cliniquement pertinent.

Une diminution de la dose peut être envisagée chez les patients présentant une gastrite, une oesophagite ou un reflux gastro-oesophagien du fait d’un risque élevé de saignement gastro-intestinal majeur (voir tableau 1 ci-dessus et rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min), le traitement par Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr 50-≤ 80 mL/min). Pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr 30-50 mL/min), la dose recommandée de Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe est également de 300 mg, soit une gélule de 150 mg deux fois par jour. Toutefois, pour les patients à risque élevé de saignement, une réduction de la dose de Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe à 220 mg, soit une gélule de 110 mg deux fois par jour, devra être envisagée (voir rubriques 4.4 et 5.2). Une surveillance clinique étroite est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Administration concomitante de Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe et des inhibiteurs faibles à modérés de la P-glycoprotéine (P-gp) tels que l’amiodarone, la quinidine ou le vérapamil

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire en cas d’administration concomitante avec l’amiodarone ou la quinidine (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).

Des réductions de la posologie chez les patients traités en même temps par du vérapamil (voir tableau 1 ci-dessus et rubriques 4.4 et 4.5). Dans ce cas, Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe et le vérapamil doivent être pris simultanément.

Poids

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire (voir rubrique 5.2), mais une surveillance clinique étroite est recommandée chez les patients pesant moins de 50 kg (voir rubrique 4.4).

Sexe

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée de Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe dans la population pédiatrique dans l’indication : prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients présentant une FANV. Pour l’indication de TVP/EP, la sécurité et l’efficacité de Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8 et 5.1, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d’administration

Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe doit être administré par voie orale.

Les gélules de DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE 150 mg, gélule peuvent être prises avec ou sans aliments. Elles doivent être avalées entiéres avec un verre d'eau pour faciliter la distribution dans l'estomac.

Les patients doivent avoir pour instruction de ne pas ouvrir les gélules, car cela pourrait augmenter le risque de saignement (voir rubriques 5.2 et 6.6).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

· Insuffisance rénale sévére (ClCr < 30 mL/min)

· Saignement évolutif cliniquement significatif

· Lésion ou maladie jugée à risque significatif de saignement majeur. Ceci s'applique à une ulcération gastrointestinale en cours ou récente, à la présence de néoplasies malignes à haut risque de saignement, à une lésion cérébrale ou rachidienne récente, à une intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique récente, à une hémorragie intracrânienne récente, aux varices oesophagiennes connues ou suspectées, aux malformations artérioveineuses, à un anévrisme vasculaire ou à une anomalie vasculaire majeure intrarachidienne ou intracérébrale

· Traitement concomitant avec tout autre anticoagulant, par exemple héparine non-fractionnée (HNF), héparines de bas poids moléculaire (énoxaparine, dalteparine, etc), dérivés de l'héparine (fondaparinux, etc), anticoagulants oraux (warfarine, rivaroxaban, apixaban, etc), sauf dans les circonstances particuliéres de changement de traitement anticoagulant (voir rubrique 4.2) ou en cas d'administration d'HNF aux doses nécessaires au maintien de la perméabilité d'un cathéter central veineux ou artériel (voir rubrique 4.5)

· Insuffisance hépatique ou maladie du foie susceptible d'avoir un impact sur la survie

· Traitement concomitant avec le kétoconazole administré par voie systémique, la ciclosporine, l'itraconazole et la dronédarone (voir rubrique 4.5)

· Porteurs de prothèses valvulaires cardiaques nécessitant un traitement anticoagulant (voir rubrique 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Risque hémorragique

Le dabigatran etexilate doit être utilisé avec prudence chez les sujets présentant un risque hémorragique accru et en cas d'administration concomitante avec des médicaments altérant l'hémostase par inhibition de l'agrégation plaquettaire. Au cours du traitement avec dabigatran etexilate, un saignement peut se produire à n'importe quel endroit. Une chute inexpliquée du taux d'hémoglobine et/ou de l'hématocrite ou une baisse de la pression artérielle doivent faire rechercher une source de saignement.

Dans les situations de saignements menacant le pronostic vital ou incontrôlés, lorsqu'une réversion rapide de l'effet anticoagulant du dabigatran est requise, l'agent de réversion spécifique (Praxbind, idarucizumab) est disponible (voir la rubrique 4.9). DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE 150 mg, gélule n'est pas destiné à être utilisé en kit.

Dans des études cliniques, Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe a été associé à des taux plus élevés de saignement gastro-intestinal (GI) majeur. Un risque accru a été observé chez les personnes âgées (≥ 75 ans) pour la posologie de 150 mg deux fois par jour. D’autres facteurs de risque (voir également tableau 3) comprennent l’administration concomitante d’antiagrégants plaquettaires tels que le clopidogrel et l’acide acétylsalicylique (AAS) ou d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), ainsi que la présence d’une oesophagite, d’une gastrite ou d’un reflux gastro-oesophagien.

Facteurs de risque

Le tableau 3 récapitule les facteurs pouvant majorer le risque hémorragique.

Tableau 3 : Facteurs pouvant majorer le risque hémorragique

Peu de données sont disponibles chez les patients pesant moins de 50 kg (voir rubrique 5.2).

Précautions et prise en charge du risque hémorragique

Pour la prise en charge des complications hémorragiques, voir également rubrique 4.9.

Évaluation du profil bénéfice/risque

L’existence concomitante de lésions, maladies, interventions et/ou traitements pharmacologiques (tels que les AINS, les antiagrégants plaquettaires, les ISRS et les IRSNA, voir rubrique 4.5), qui augmentent de façon significative le risque de saignement majeur nécessite une évaluation attentive du bénéfice et du risque. Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe doit être prescrit uniquement si le bénéfice est supérieur au risque de saignement.

Surveillance clinique étroite

Une surveillance étroite à la recherche de signes d’hémorragies ou d’anémie est recommandée pendant toute la durée du traitement, en particulier si des facteurs de risque sont associés (voir tableau 3 cidessus). Une attention particulière est requise lorsque Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe est administré conjointement à du vérapamil, de l’amiodarone, de la quinidine ou de la clarithromycine (inhibiteurs de la P-gp) et en particulier en cas de saignement, notamment chez les patients qui présentent une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique 4.5).

Une surveillance étroite à la recherche de signes d’hémorragies est recommandée chez les patients traités concomitamment avec des AINS (voir rubrique 4.5).

Arrêt de Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe

Le traitement par Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe doit être arrêté chez les patients développant une insuffisance rénale aiguë (voir également rubrique 4.3).

En cas de survenue d’une hémorragie sévère, le traitement doit être arrêté, l’origine des saignements recherchée et l’utilisation de l’agent de réversion spécifique idarucizumab peut être envisagée (voir rubrique 4.9 Prise en charge des complications hémorragiques).

Diminution de la posologie

Une diminution de la posologie doit être envisagée ou est recommandée dans les cas décrits à la rubrique 4.2.

Utilisation d’un inhibiteur de la pompe à protons

L’administration d’un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) peut être envisagée pour prévenir une hémorragie GI.

Analyse des paramètres de coagulation

Bien que, d’une façon générale, l’utilisation de Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe ne requiert pas de suivi de l’activité anticoagulante en routine, la mesure de l’anticoagulation liée au dabigatran peut être utile en présence de facteurs de risque additionnels pour déceler une exposition excessive au dabigatran. La mesure du temps de thrombine (TT) dilué, du temps d’écarine (ECT) et du temps de céphaline activée (TCA) peut fournir des informations utiles, mais leurs résultats doivent être interprétés avec prudence (voir rubrique 5.1) en raison de la variabilité entre les tests. La mesure de l’INR (International Normalised Ratio) n’est pas fiable chez les patients traités par Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe, et des élévations faussement positives de l’INR ont été rapportées. De ce fait, la mesure de l’INR ne doit pas être pratiquée.

Tableau 4 : Tests de la coagulation (valeurs résiduelles) pouvant être associés à un risque accru de saignement

Administration de fibrinolytiques pour le traitement des AVC ischémiques aigus

L’administration de fibrinolytiques pour le traitement des AVC ischémiques aigus peut être envisagée lorsque le patient présente un TT dilué, un temps d’écarine (ECT) ou un TCA ne dépassant pas la limite supérieure de la normale (LSN) selon les fourchettes de référence de chaque laboratoire.

Actes chirurgicaux et interventions

Les patients sous Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe qui subissent un acte chirurgical ou des interventions invasives présentent un risque hémorragique accru. Par conséquent, il peut s’avérer nécessaire d’arrêter provisoirement le traitement par Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe dans le cas d’interventions chirurgicales.

Les patients peuvent poursuivre Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe lors d’une cardioversion. Il n’est pas nécessaire d’interrompre le traitement par Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe (150 mg deux fois par jour) chez les patients bénéficiant d’une ablation par cathéter de la fibrillation atriale (voir rubrique 4.2).

Une prudence particulière est nécessaire lorsque le traitement est temporairement arrêté pour une intervention chirurgicale et un suivi de l’activité anticoagulante est recommandé. La clairance du dabigatran chez les patients présentant une insuffisance rénale peut être allongée (voir rubrique 5.2). Ceci doit être pris en compte avant toute intervention. Dans ce cas, un test de coagulation (voir rubriques 4.4 et 5.1) peut aider à déterminer si l’hémostase est toujours modifiée.

Urgence chirurgicale ou procédures urgentes

Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe doit être provisoirement arrêté. L’agent de réversion spécifique de Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe (Praxbind, idarucizumab) est disponible lorsqu’une réversion rapide de l’effet anticoagulant est requise. La réversion du traitement par dabigatran expose ces patients au risque thrombotique lié à leur maladie sous-jacente. Le traitement par Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe peut être réintroduit 24 heures après l’administration de Praxbind (idarucizumab) si l’état du patient est cliniquement stable et si une hémostase adéquate a été obtenue.

Chirurgie/ interventions en urgence différée

Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe doit être provisoirement arrêté. Il convient de retarder si possible un acte chirurgical/une intervention au minimum 12 heures après la dernière dose. Si l’intervention ne peut pas être retardée, le risque hémorragique peut être augmenté. Ce risque d’hémorragie doit être mesuré par rapport à l’urgence de l’intervention.

Chirurgie programmée

Le traitement par Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe doit être arrêté, si possible, au moins pendant 24 heures avant une intervention invasive ou chirurgicale. Chez les patients présentant un risque plus élevé de saignement ou dans les cas de chirurgies majeures où une hémostase complète est nécessaire, un arrêt dutraitement par Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe 2 à 4 jours avant l’intervention doit être envisagé.

Le tableau 5 récapitule les régles d’arrêt du traitement avant une intervention invasive ou chirurgicale.

Tableau 5 : Règles d’arrêt du traitement avant une intervention invasive ou chirurgicale.

Rachianesthésie/anesthésie péridurale/ponction lombaire

Les interventions telles qu'une rachianesthésie peuvent nécessiter une hémostase compléte.

Le risque d'hématome rachidien ou épidural peut être augmenté en cas de geste traumatique ou répété et en cas d'utilisation prolongée de cathéters périduraux. Après le retrait d'un cathéter, un intervalle d'au moins 2 heures doit être respecté pour administrer la premiére dose de dabigatran etexilate. Une surveillance fréquente des signes neurologiques et des symptómes d'hématome rachidien ou épidural est requise chez ces patients.

Phase post-opératoire

Le traitement par dabigatran etexilate doit être repris dès que possible après une procédure invasive ou une intervention chirurgicale à condition que la situation clinique le permette et qu'une hémostase adéquate ait été établie.

Les patients à risque de saignement ou les patients à risque de surexposition, notamment les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr 30-50 mL/min), doivent être traités avec prudence (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Patients à haut risque de mortalité chirurgicale et présentant des facteurs de risque intrinséques d'événements thromboemboliques

Il existe peu de données disponibles sur l'efficacité et la tolérance du dabigatran chez ces patients qui doivent donc être traités avec prudence.

Insuffisance hépatique

Les patients présentant un taux d’enzymes hépatiques supérieur à 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été exclus des principales études. Aucune expérience clinique n’est disponible pour cette sous-population de patients et l’administration de Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe n’est donc pas recommandée dans cette population. Une insuffisance hépatique ou une maladie hépatique susceptible d’avoir un impact sur la survie sont contre-indiquées (voir rubrique 4.3).

Interaction avec les inducteurs de la P-gp

Une diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran est attendue en cas d’administration concomitante avec des inducteurs de la P-gp, ce qui doit donc être évité (voir rubriques 4.5 et 5.2).

Patients souffrant du syndrome des antiphospholipides

Les anticoagulants oraux à action directe (AOD) contenant du dabigatran étexilate ne sont pas recommandés pour les patients présentant des antécédents de thrombose auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. En particulier pour les patients testés triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I), le traitement par AOD pourrait être associé à des taux d’événements thrombotiques récurrents supérieurs à ceux observés en cas de traitement par un antagoniste de la vitamine K.

Infarctus du myocarde (IM)

Dans l’étude de phase III RE-LY (prévention des AVC/ES liés à la FA, voir rubrique 5.1), le taux global d’IM a été respectivement de 0,82 %, 0,81 % et 0,64 % par an dans les groupes dabigatran étexilate 110 mg deux fois par jour, dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour et warfarine ; soit une augmentation du risque relatif pour le dabigatran de 29 % et de 27 % par rapport à la warfarine. Indépendamment du traitement, le risque absolu le plus élevé d’IDM a été observé dans les sous-groupes suivants, avec un risque relatif similaire : patients avec antécédent d’IDM, patients âgés de 65 ans et plus avec soit un diabète, soit une coronaropathie, patients ayant une fraction d’éjection ventriculaire gauche < à 40 % et patients présentant une insuffisance rénale modérée. De plus, un risque plus élevé d’IDM a été observé chez les patients prenant de façon concomitante de l’AAS (aspirine) et du clopidogrel ou du clopidogrel seul.

Dans les trois études de phase III sur la TVP/EP, contrôlées avec comparateur actif, un taux supérieur d’IDM a été rapporté chez les patients ayant reçu du dabigatran étexilate par rapport à ceux ayant reçu de la warfarine : 0,4 % vs 0,2 % au cours des études à court terme RE-COVER et RE-COVER II; 0,8 % vs 0,1 % au cours de l’étude à long terme RE-MEDY. L’augmentation a été statistiquement significative dans cette étude (p = 0,022).

Dans l’étude RE-SONATE, comparant le dabigatran étexilate au placebo, le taux d’IDM a été de 0,1 % chez les patients ayant reçu du dabigatran étexilate et de 0,2 % chez les patients ayant reçu le placebo.

Patients atteints de cancer évolutif (TVP/EP)

L’efficacité et la sécurité n’ont pas été établies chez les patients présentant une TVP/EP atteints de cancer évolutif.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions avec des transporteurs

Le dabigatran étexilate est un substrat du transporteur d’efflux P-gp. L’administration concomitante d’un inhibiteur de la P-gp (voir tableau 6) devrait augmenter les concentrations plasmatiques de dabigatran.

Bien que non définie spécifiquement, une surveillance clinique étroite (observation des signes de saignement ou d’anémie) est nécessaire lorsque le dabigatran est administré de façon concomitante avec de puissants inhibiteurs de la P-gp. Des diminutions de la posologie peuvent être nécessaires en cas d’association avec certains inhibiteurs de la P-gp (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.4 et 5.1).

Tableau 6 : Interactions avec des transporteurs

Anticoagulants et antiagrégants plaquettaires

Il n'existe aucune expérience ou seulement une expérience limitée avec les traitements suivants, susceptibles d'augmenter le risque hémorragique lorsqu'ils sont administrés de facon concomitante avec DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE 150 mg, gélule : anticoagulants tels qu'héparines non fractionnées (HNF), héparines de bas poids moléculaire (HBPM) et dérivés de l'héparine (fondaparinux, désirudine), thrombolytiques, anti-vitamines K, rivaroxaban ou autres anticoagulants oraux (voir rubrique 4.3) et antiagrégants plaquettaires tels que les antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa, la ticlopidine, le prasugrel, le ticagrelor, le dextran et la sulfinpyrazone (voir rubrique 4.4).

À partir des données limitées recueillies dans l’étude de phase III RE-LY (voir rubrique 5.1), il a été observé que l’administration concomitante d’autres anticoagulants par voie orale ou parentérale augmente les taux de saignement majeur à la fois avec le dabigatran étexilate et la warfarine, d’environ 2,5 fois, principalement en cas de changement d’un anticoagulant pour un autre (voir rubrique 4.3). En outre, un traitement concomitant par antiagrégant plaquettaire, AAS ou clopidogrel, pouvait environ doubler le risque d’hémorragie majeure à la fois avec le dabigatran étexilate et la warfarine (voir rubrique 4.4). Les HNF peuvent être administrées à des doses nécessaires au maintien de la perméabilité d'un cathéter central artériel ou veineux (voir rubriques 4.3).

Tableau 7 : Interactions avec les anticoagulants et antiagrégants plaquettaires

Autres interactions

Tableau 8 : Autres interactions

Interactions liées au profil métabolique du dabigatran étexilate et du dabigatran

Le dabigatran étexilate et le dabigatran ne sont pas métabolisés par le système du cytochrome P450 et n’exercent aucun effet in vitro sur les enzymes du cytochrome P450 humain. Des interactions médicamenteuses liées à ce système ne sont donc pas attendues avec le dabigatran.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse au cours d'un traitement par dabigatran etexilate.

Grossesse

Il existe des de données limitées sur l'utilisation de dabigatran etexilate chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu.

DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE 150 mg, gélule ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf nécessité absolue.

Allaitement

Il n'existe aucune donnée clinique sur l'effet du dabigatran chez le nourrisson allaité au sein. L'allaitement maternel doit être arrêté pendant le traitement par DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE 150 mg, gélule.

Fertilité

Aucune donnée disponible chez l'être humain.

Dans des études chez l'animal, un effet sur la fertilité a été observé sous la forme d'une diminution des implantations et d'une augmentation des échecs avant implantation chez les femelles exposées à 70 mg/kg (représentant un taux d'exposition plasmatique 5-fois plus élevé par rapport à celui des patients). Aucun autre effet sur la fertilité des femelles n'a été observé. La fertilité des màles n'a pas été affectée. A des doses toxiques pour les meres (représentant une exposition plasmatique 5 à 10-fois supérieure à celle des patients), une diminution du poids corporel du foetus et de la viabilité foeto-embryonnaire associée à une augmentation des variations fcetales ont été observés chez le rat et le lapin. Dans une étude pré- et post-natale, une augmentation de la mortalité fcetale a été observée à des doses toxiques pour les meres (une dose correspondant à un niveau d'exposition plasmatique 4-fois plus élevé que celui observé chez les patients).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le dabigatran n'a pas ou peu d'influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi

La sécurité de Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe a été évaluée dans une étude pivot évaluant la prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients présentant une fibrillation atriale, dans deux études contrôlées par substance active et portant sur la TVP/EP ainsi que dans une étude contrôlée par substance active portant sur la prévention de la TVP/EP. Dans ces quatre études de phase III, 16 709 patients ont été exposés au Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe (voir tableau 9).

Tableau 9 : Nombre de patients étudiés, dose journalière maximale dans les études de phase III

Au total, 22 % des patients présentant une fibrillation atriale traités pour la prévention de l'AVC et de l'ES (traitement à long terme allant jusqu'à 3 ans), 14 % des patients traités pour une TVP/EP et 15 % des patients traités pour la prévention d'une TVP/EP ont présenté des effets indésirables.

Les événements les plus fréquemment rapportés ont été des saignements, survenant au total chez 16,6 % des patients présentant une fibrillation atriale traités au long cours en prévention de l'AVC et de l'ES et chez 14,4 % des patients traités pour une TVP/EP. En outre, des saignements sont survenus chez 19,4 % des patients au cours de l'étude RE-MEDY sur la prévention de la TVP/EP et chez 10,5 % des patients au cours de l'étude RE-SONATE sur la prévention de la TVP/EP.

Dans la mesure oú les populations de patients traités dans les trois indications ne sont pas comparables et oú les événements hémorragiques sont répartis dans divers systémes classe organe (SOC), un résumé des hémorragies majeures et des hémorragies de tout type classées par indication est présenté dans les tableaux 11 à 14 ci-dessous.

Bien que de fréquence faible dans les essais cliniques, des saignements majeurs ou sévéres peuvent survenir et, indépendamment de la localisation, peuvent conduire à un handicap, à une menace du pronostic vital, voire méme à une issue fatale.

Tableau résumé des effets indésirables

Le tableau 10 présente les effets indésirables identifiés lors des études de prévention de l'AVC d'origine tromboembolique et de l'ES chez les patients présentant une fibrillation atriale, et de traitement et de prévention de la TVP/EP. Ils sont classés par systéme classe organe et fréquence selon la convention suivante : très fréquent (> 1/10) ; fréquent (> 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (> 1/1000 à < 1/100); rare (> 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut pas être évaluée à partir des données disponibles).

Tableau 10 : Effets indésirables

Description de certains effets indésirables

Réactions hémorragiques

En raison du mode d’action pharmacologique, l’utilisation de Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe peut être associée à une augmentation du risque de saignement occulte ou visible d’un tissu ou d’un organe. Les signes, les symptômes et la sévérité (y compris l’issue fatale) seront différents en fonction du site et du degré ou de l’étendue du saignement et/ou de l’anémie. Dans des études cliniques, des saignements des muqueuses (gastro-intestinales, uro-génitales) ont été plus fréquemment observés lors d’un traitement à long terme par Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe comparé à un traitement par AVK. C’est pourquoi, en plus d’une surveillance clinique adéquate, les tests de laboratoire évaluant l’hémoglobine/hématocrite peuvent aider à déceler les saignements occultes. Le risque de saignement peut être accru dans certains groupes de patients, notamment les patients présentant une insuffisance rénale modérée et/ou sous traitement concomitant influençant l’hémostase ou par des inhibiteurs puissants de la P-gp (voir rubrique 4.4 Risque hémorragique). Les complications hémorragiques peuvent se manifester par une faiblesse, une pâleur, un étourdissement, des maux de tête ou un gonflement inexpliqué, une dyspnée et un choc inexpliqué.

Des complications hémorragiques connues, telles qu’un syndrome des loges et une insuffisance rénale aiguë suite à une hypoperfusion, ont été rapportées avec Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe. Il convient dès lors d’envisager la possibilité d’une hémorragie lorsque l’on évalue l’état d’un patient sous anticoagulant. Il existe un agent de réversion spécifique du dabigatran, l’idarucizumab, disponible en cas de saignement incontrôlable (voir rubrique 4.9).

Prévention de l'AVC et de l'ES chez les patients adultes présentant une FANV associée à un ou plusieurs facteurs de risque (prévention des AVC/ES liés à la FA)

Le tableau 11 présente les événements hémorragiques classés en hémorragies majeures et hémorragies de tout type au cours de l'étude pivot qui a évalué la prévention de l'AVC d'origine thromboembolique et de l'ES chez les patients présentant une fibrillation atriale.

Tableau 11 : Evénements hémorragiques au cours d'une étude évaluant la prévention de l'AVC d'origine thromboembolique et de l'ES chez les patients présentant une fibrillation atriale

Les patients randomisés dans le groupe dabigatran etexilate 110 mg deux fois par jour ou 150 mg deux fois par jour présentaient un risque significativement inférieur d'hémorragies menacant le pronostic vital et d'hémorragies intracrâniennes par rapport aux patients sous warfarine [p < 0,05]. Le dabigatran etexilate aux deux doses présentait également un taux global de saignement significativement plus faible. Les patients affectés par randomisation à un traitement par dabigatran etexilate 110 mg deux fois par jour présentaient un risque significativement inférieur d'hémorragies majeures par rapport aux patients sous warfarine (risque relatif 0,81 [p=0,0027]). Les patients randomisés dans le groupe dabigatran etexilate 150 mg deux fois par jour présentaient un risque significativement plus élevé d'hémorragies GI majeures par rapport aux patients sous warfarine (risque relatif 1,48 [p=0,0005]). Cet effet a été principalement observé chez les patients > 75 ans.

Le bénéfice clinique du dabigatran dans la prévention de l'AVC et de l'ES ainsi que la diminution du risque d'HIC par rapport à la warfarine est maintenu dans les sous-groupes, par exemple en fonction de l'insuffisance rénale, de l'àge, de l'utilisation concomitante de médicaments tels que des antiplaquettaires ou des inhibiteurs de la P-gp. Alors que certains sous-groupes de patients sont exposés à un risque majoré d'hémorragies majeures lorsqu'ils sont traités par un anticoagulant, le risque accru de saignement pour le dabigatran est dü aux hémorragies GI, généralement observées dans les 3-6 premiers mois suivants l'initiation du traitement par dabigatran etexilate.

Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) et prévention des récidives de TVP et d'EP chez l'adulte (traitement de la TVP/EP)

Le tableau 12 présente les événements hémorragiques survenus au cours des études pivots poolées RE-COVER et RE-COVER II portant sur le traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l'embolie pulmonaire (EP). Au cours des études poolées, les critères principaux de sécurité (hémorragie majeure, hémorragie majeure ou cliniquement pertinente et hémorragie de tout type) ont été significativement inférieurs par rapport à la warfarine à un niveau alpha nominal de 5 %.

Tableau 12: Evénements hémorragiques survenus au cours des études RE-COVER et RE-COVER II portant sur le traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l'embolie pulmonaire (EP)

Les événements hémorragiques des deux traitements ont été comptabilisés à partir de la premiére prise de dabigatran etexilate ou de warfarine, aprés que le traitement par voie parentérale ait été interrompu (période de traitement par voie orale uniquement). Cela inclut tous les événements hémorragiques survenus au cours du traitement par le dabigatran etexilate. Tous les événements hémorragiques qui sont survenus au cours du traitement par la warfarine sont également inclus, à l'exception de ceux observés au cours de la période de chevauchement entre la warfarine et le traitement par voie parentérale.

Le tableau 13 présente les événements hémorragiques survenus au cours de l'étude pivot RE-MEDY portant sur la prévention de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l'embolie pulmonaire (EP). Certains événements hémorragiques (EHM/événements hémorragiques cliniquement significatifs (EHCS), hémorragies de tout type) ont été significativement inférieurs à un niveau alpha nominal de 5 % chez les patients recevant du dabigatran etexilate par rapport à ceux traités par la warfarine.

Tableau 13: Evénements hémorragiques survenus au cours de l'étude RE-MEDY portant sur la prévention de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l'embolie pulmonaire (EP)

* Le hazard ratio ne peut pas être estimé car aucun événement n’est survenu dans l’une ou l’autre des cohortes/avec l’un ou l’autre des traitements.*Le risque relatif ne peut pas être estimé car aucun événement n'est survenu dans l'un(e) ou l'autre des cohortes/traitements.

Le tableau 14 présente les événements hémorragiques survenus au cours de l'étude pivot RE-SONATE portant sur la prévention de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l'embolie pulmonaire (EP). Les taux des EHM/EHCS combinées et des hémorragies de tout type ont été significativement inférieurs à un niveau alpha nominal de 5 % chez les patients recevant le placebo par rapport à ceux traités par le dabigatran.

Tableau 8: Evénements hémorragiques survenus au cours de l'étude RE-SONATE portant sur la prévention de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l'embolie pulmonaire (EP)

* Le hazard ratio ne peut pas être estimé car aucun événement n'est survenu dans l'un ou l'autre traitement.

Agranulocytose et neutropénie

De très rares cas d’agranulocytose et de neutropénie ont été observés après la commercialisation de Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe. Ces effets indésirables ayant été rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance à partir d’une population de taille inconnue, leur fréquence ne peut être établie de manière fiable. Le taux d’événements déclarés a été estimé à 7 événements par million de patients-années pour l’agranulocytose, et à 5 événements par million de patients-années pour la neutropénie.

Population pédiatrique (TVP/EP)

Dans l'étude clinique 1160.88, au total 9 adolescents (âgés de 12 à < 18 ans) présentant un diagnostic d'ETEV primaire ont recu une dose orale initiale de dabigatran etexilate de 1,71 (± 10 %) mg/kg de poids corporel. Sur la base des concentrations de dabigatran déterminées par le test du temps de thrombine dilué et l'évaluation clinique, la dose a été ajustée à la dose cible de 2,14 (± 10 %) mg/kg de poids corporel de dabigatran etexilate. Deux patients (22,1 %) ont présenté des effets indésirables non graves (reflux gastro-oesophagien / douleur abdominale ; gêne abdominale) et un patient (11,1 %) a présenté un événement indésirable grave non relié au traitement (récidive d'ETEV de la jambe) au cours de la période post-traitement au-delà de trois jours aprés l'arrêt du dabigatran etexilate.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

L'administration de doses de dabigatran etexilate supérieures à celles recommandées peut conduire à une augmentation du risque de saignement.

En cas de suspicion de surdosage, des tests de coagulation peuvent permettre de déterminer le risque de saignement (voir rubriques 4.4 et 5.1). De méme qu'en cas de mesures additionnelles, comme par exemple l'initiation d'une dialyse, un test quantitatif calibré du TT dilué ou des mesures répétitives du TT dilué permettent de prévoir l'effet pharmacodynamique du dabigatran (voir rubrique 5.1).

Une anticoagulation excessive peut nécessiter l’arrêt du traitement par Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe. Le dabigatran étant principalement excrété par voie rénale, une diurèse suffisante doit être maintenue. Comme la liaison protéique est faible, le dabigatran peut être dialysé, mais les données cliniques permettant de démontrer l’utilité de cette approche sont limitées (voir rubrique 5.2).

Prise en charge des complications hémorragiques

En cas de complication hémorragique, le traitement par Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe doit être arrêté et l’origine du saignement recherchée. En fonction de la situation clinique, le médecin pourra envisager un traitement symptomatique approprié, tel qu’une hémostase chirurgicale et un remplacement du volume sanguin.

Dans les situations où une réversion rapide de l’effet anticoagulant de Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe est requise, l’agent de réversion spécifique (Praxbind, idarucizumab), qui inhibe les effets pharmacodynamiques de Dabigatran Etexilate Towa Pharmaceutical Europe, est disponible (voir la rubrique 4.4).

L’utilisation de concentrés de facteurs de coagulation (activés ou non activés) ou de facteur VIIa recombinant peut être envisagée. Il existe des données expérimentales en faveur du rôle de ces médicaments pour inverser l’effet anticoagulant du dabigatran, mais les données sur leur utilité en pratique clinique et sur le risque potentiel de rebond thromboembolique sont très limitées. Les tests de la coagulation peuvent devenir peu fiables suite à l’utilisation de ces concentrés de facteurs de coagulation. La prudence est de mise lors de l’interprétation de ces tests. Une attention particulière doit également être portée lors de l’administration de concentrés plaquettaires en cas de thrombopénie existante, ou si des antiagrégants plaquettaires de longue durée d’action ont été administrés. Tous les traitements symptomatiques doivent être administrés selon l’avis du médecin.

Selon les disponibilités locales, une consultation avec un spécialiste de la coagulation doit être envisagée en cas de saignements majeurs.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antithrombotiques, inhibiteurs directs de la thrombine, Code ATC : B01AE07.

Mécanisme d’action

Le dabigatran etexilate est une petite molécule sous forme de prodrogue qui n'exerce aucune activité pharmacologique. Aprés administration orale, le dabigatran etexilate est rapidement absorbé et converti en dabigatran, par hydrolyse catalysée par une estérase, dans le plasma et dans le foie. Le dabigatran est un inhibiteur direct puissant, compétitif et réversible de la thrombine et est la principale substance active plasmatique.

La thrombine (sérine protéase) permettant la conversion du fibrinogéne en fibrine lors de la cascade de la coagulation, son inhibition empéche la formation de caillot. Le dabigatran inhibe également la thrombine libre, la thrombine liée à la fibrine et l'agrégation plaquettaire induite par la thrombine.

Effets pharmacodynamiques

L'efficacité antithrombotique et l'activité anticoagulante du dabigatran aprés injection intraveineuse et celles du dabigatran etexilate aprés administration orale ont été démontrées sur divers modéles animaux de thrombose, dans des études in vivo et ex vivo chez l'animal.

Les études de phase II ont montré une corrélation claire entre la concentration plasmatique du dabigatran et l'intensité de l'effet anticoagulant. Le dabigatran prolonge le temps de thrombine (TT), le temps d'écarine (ECT) et le temps de céphaline activé (TCA).

Le test quantitatif du temps de thrombine (TT) dilué calibré fournit une estimation de la concentration plasmatique de dabigatran, comparable à celle attendue. Quand le TT dilué calibré donne un résultat de concentration plasmatique de dabigatran égal ou inférieur à la limite de quantification, la réalisation d'un test de coagulation additionnel, tel que le TT, l'ECT ou le TCA, doit être envisagée.

L'ECT fournit une mesure directe de l'activité des inhibiteurs directs de la thrombine.

Le TCA est un test disponible dans tous les laboratoires d'analyses médicales. Il permet d'obtenir une indication approximative de l'intensité de l'anticoagulation obtenue avec le dabigatran. Cependant, le TCA a une sensibilité limitée et n'est pas adapté pour quantifier avec précision l'effet anticoagulant, en particulier en cas de concentrations plasmatiques élevées de dabigatran. Bien que des valeurs élevées du TCA doivent être interprétées avec prudence, un tel résultat indique que le patient est anticoagulé.

D'une facon générale, on peut considérer que ces mesures de l'activité anticoagulante peuvent refléter les taux de dabigatran et fournissent des recommandations pour l'évaluation du risque de saignement. En effet, une concentration résiduelle de dabigatran ou un test de coagulation comme le TCA mesuré, à l'état résiduel (pour les seuils du TCA voir la rubrique 4.4 tableau 2), supérieurs au 90^éme percentile sont considérés comme étant associés à un risque accru de saignement.

A l'état d'équilibre, la moyenne géométrique de la concentration plasmatique de dabigatran au pic, lorsqu'elle est mesurée environ 2 heures aprés l'administration de 150 mg de dabigatran etexilate deux fois par jour, était de 175 ng/mL, dans une fourchette de 117-275 ng/mL (25^éme-75^éme percentile). La moyenne géométrique de la concentration résiduelle de dabigatran, lorsqu'elle est mesurée le matin, à la fin de l'intervalle de doses (soit 12 heures aprés la dose du soir de 150 mg de dabigatran), était en moyenne de 91,0 ng/mL, dans une fourchette de 61,0 à 143 ng/mL (25^éme-75^éme percentile).

Chez les patients présentant une FANV traités pour la prévention de l'AVC et de l'ES par le dabigatran etexilate à la dose de 150 mg deux fois par jour :

· le 90^eme percentile de la concentration plasmatique du dabigatran, mesurée à l'état résiduel (10-16 heures apres la prise de la derniere dose), était d'environ 200 ng/mL,

· un ECT à l'état résiduel (10-16 heures apres la prise de la derniere dose), augmenté d'environ 3-fois la limite supérieure de la normale correspond au 90^eme percentile (allongement de l'ECT observé de 103 secondes),

· un rapport de TCA à l'état résiduel (10-16 heures apres la prise de la derniere dose) dépassant 2-fois la limite supérieure de la normale (allongement du TCA d'environ 80 secondes) correspond au 90^eme percentile observé.

Chez les patients traités pour TVP et EP par dabigatran etexilate 150 mg deux fois par jour, la moyenne géométrique de la concentration résiduelle de dabigatran, mesurée 10 à 16 heures apres la prise de la derniere dose, à la fin de l'intervalle de doses (soit 12 heures apres la dose du soir de 150 mg de dabigatran), a été de 59,7 ng/mL, dans une fourchette de 38,6 à 94,5 ng/mL (25^e au 75^e percentile). Pour le traitement de la TVP et de l'EP par le dabigatran etexilate 150 mg deux fois par jour,

· le 90^eme percentile de la concentration plasmatique du dabigatran mesuré à l'état résiduel (10-16 heures apres la prise de la derniere dose) était d'environ 146 ng/mL,

· un ECT à l'état résiduel (10 à 16 heures apres la prise de la derniere dose) augmenté d'environ 2,3 fois par rapport à la valeur initiale correspond au 90^e percentile (allongement de l'ECT observé de 74 secondes),

· le 90^e percentile de la mesure du TCA à l'état résiduel (10 à 16 heures apres la dose précédente) était de 62 secondes, ce qui correspondait à 1,8 fois la valeur initiale.

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les patients traités pour la prévention des récidives de TVP et d'EP par une dose de 150 mg de dabigatran etexilate deux fois par jour.

Efficacité et sécurité clinique

Origine ethnique

Aucune différence ethnique cliniquement pertinente entre les patients caucasiens, afro-américains, hispaniques, japonais ou chinois n’a été observée.

Prévention de l'AVC et de l'ES chez les patients adultes présentant une FANV associée à un ou plusieurs facteurs de risque

La démonstration de l'efficacité clinique du dabigatran etexilate est issue de l'étude RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapy), une étude multicentrique, internationale, randomisée en groupes paralleles, évaluant deux doses administrées en aveugle de dabigatran etexilate (110 mg et 150 mg deux fois par jour) par rapport à l'administration en ouvert de warfarine chez des patients présentant une fibrillation atriale et à risque modéré à élevé d'AVC et d'ES. L'objectif principal de cette étude était de déterminer si le dabigatran etexilate était non inférieur à la warfarine dans la diminution de la survenue du critere d'évaluation composite d'AVC et d'ES. La supériorité statistique a également été analysée.

Dans l'étude RE-LY, 18 113 patients ont été randomisés au total : ils avaient un àge moyen de 71,5 ans et présentaient un score CHADS₂ moyen de 2,1. Cette population de patients comprenait 64 % d'hommes, 70 % de caucasiens et 16 % d'asiatiques. Pour les patients randomisés dans le groupe warfarine, le pourcentage moyen du temps de l'étude durant lequel l'INR s'est trouvé dans l'intervalle thérapeutique (INR 2-3) était de 64,4 % (médiane 67 %).

L'étude RE-LY a permis de démontrer que le dabigatran etexilate, à une dose de 110 mg deux fois par jour, est non inférieur à la warfarine dans la prévention de l'AVC et de l'ES chez les sujets souffrant de fibrillation atriale et est associé à un risque réduit d'hémorragie intracrânienne, d'hémorragie de tout type et d'hémorragie majeure. La dose de 150 mg deux fois par jour réduit significativement le risque d'AVC ischémique et hémorragique, de décès d'origine vasculaire, d'hémorragie intracrânienne et d'hémorragie de tout type par rapport à la warfarine. Les taux d'hémorragie majeure à cette dose ont été comparables à ceux observés avec la warfarine. Les taux d'infarctus du myocarde ont été légérement augmentes avec le dabigatran etexilate 110 mg deux fois par jour et 150 mg deux fois par jour par rapport à la warfarine (risques relatifs respectifs de 1,29 ; p=0,0929 et de 1,27 ; p=0,1240). En améliorant le controle de l'INR, le bénéfice observé du dabigatran par rapport à la warfarine diminue.

Les tableaux 15 à 17 présentent le détail des principaux résultats de l'étude dans la population générale:

Tableau 15: Analyse de la survenue du premier événement, AVC ou ES (critére d'évaluation principal) au cours de la période d'évaluation de l'étude RE-LY.

Le % indique le taux d'événements annuels

Tableau 16: Analyse de la survenue du premier événement, AVC ischémique ou hémorragique au cours de la période d'évaluation de l'étude RE-LY.

Le % indique le taux d'événements annuels

Tableau 17: Analyse de la mortalité toutes causes et de la mortalité d'origine cardiovasculaire au cours de la période d'évaluation de l'étude RE-LY.

Le % indique le taux d'événements annuels

Les tableaux 18 et 19 présentent les résultats du critére principal d'efficacité et de sécurité dans les sous-populations.

Pour le critére principal, AVC et ES, aucun sous-groupe (c'est-à-dire en fonction de l'age, du poids, du sexe, de la fonction rénale, de l'origine ethnique, etc) n'a été identifié comme ayant un risque relatif par rapport à la warfarine différent.

Tableau 18 : Hazard ratio et IC 95 % pour les AVC/ES par sous-groupe.

Pour le critére principal de sécurité, les hémorragies majeures, un lien entre l'effet du traitement et l'age a été observé. Le risque relatif de saignement avec le dabigatran par rapport à la warfarine a augmenté avec l'age. Le risque relatif était plus élevé chez les patients dont l'age était > 75 ans. L'utilisation concomitante d'AAS, de clopidogrel ou d'antiagrégants plaquettaires, a environ doublé les taux d'EHM à la fois avec le dabigatran etexilate et la warfarine. Aucun lien significatif entre les effets du traitement et les sous-groupes définis par la fonction rénale et le score CHADS₂n'a été observé.

Tableau 19: Risque relatif et IC 95 % pour les saignements majeurs par sous groupe

RELY-ABLE (extension multicentrique au long cours pour les patients ayant une fibrillation atriale traités par dabigatran et ayant participé à l'étude RELY)

L'étude d'extension de RE-LY (RELY-ABLE) a fourni des informations de sécurité supplémentaires pour une cohorte de patients ayant poursuivi le traitement par dabigatran etexilate à la méme dose que dans l'étude RE-LY. Les patients étaient éligibles pour l'essai RELY-ABLE s'ils n'avaient pas définitivement arrêté le traitement à l'étude lors de la visite de fin d'étude de RE-LY. Les patients inclus ont recu la méme dose de dabigatran etexilate que celle attribuée en double aveugle dans l'essai RE-LY, tout au long des 43 mois de suivi aprés RE-LY (durée moyenne totale de suivi RE-LY + RELY-ABLE : 4,5 ans). 5897 patients ont été recrutés, ce qui représente 49% des patients initialement randomisés pour recevoir le dabigatran etexilate dans RE-LY et 86% des patients éligibles pour

RELY-ABLE.

Au cours des 2,5 années supplémentaires de traitement dans RELY-ABLE, avec une exposition maximale de plus de 6 ans (exposition totale RE-LY + RELY-ABLE), le profil de sécurité au long cours du dabigatran etexilate a été confirmée pour les deux doses étudiées, 110 mg 2 fois par jour et 150 mg 2 fois par jour. Aucune nouvelle donnée de tolérance n'a été observée. Le taux de survenue d'événements indésirables, y compris, hémorragie majeure et autres événements hémorragiques, était cohérent avec celui observé dans RE-LY.

Données issues des études non interventionnelles

Une étude non interventionnelle (GLORIA-AF) a recueilli prospectivement (dans sa seconde phase) des données de sécurité et d’efficacité, en conditions réelles d’utilisation, chez des patients atteints d’une FANV nouvellement diagnostiquée, traités par dabigatran étexilate. L’étude a inclus 4 859 patients sous dabigatran étexilate (55 % traités par 150 mg deux fois par jour, 43 % traités par 110 mg deux fois par jour, 2 % traités par 75 mg deux fois par jour). Les patients ont été suivis pendant 2 ans. Les scores CHADS2 et HAS-BLED moyens étaient respectivement de 1,9 et 1,2. La durée moyenne du suivi en cours de traitement était de 18,3 mois. Un saignement majeur est survenu chez 0,97 pour 100 patients-années. Un saignement mettant en jeu le pronostic vital a été rapporté chez 0,46 pour 100 patients-années, une hémorragie intracrânienne chez 0,17 pour 100 patients-années et un saignement gastro-intestinal chez 0,60 pour 100 patients-années. Un accident vasculaire cérébral est survenu chez 0,65 pour 100 patients-années.

Par ailleurs, lors d’une étude non interventionnelle (Graham DJ et al., Circulation. 2015 ; 131 : 157-164) ayant inclus plus de 134 000 patients âgés atteints de FANV aux États-Unis (représentant plus de 37 500 patients-années de suivi sous traitement), le dabigatran étexilate (84 % des patients traités par 150 mg deux fois par jour et 16 % traités par 75 mg deux fois par jour) a été associé à une diminution du risque d’accident vasculaire cérébral ischémique (hazard ratio de 0,80 ; intervalle de confiance [IC] à 95 % 0,67-0,96), d’hémorragie intracrânienne (hazard ratio de 0,34 ; IC à 95 % 0,26-0,46) et de mortalité (hazard ratio de 0,86 ; IC à 95 % 0,77-0,96), et à une augmentation du risque de saignement gastro-intestinal (hazard ratio de 1,28 ; IC à 95 % 1,14-1,44) en comparaison avec la warfarine. Aucune différence n’a été observée pour les saignements majeurs (hazard ratio de 0,97 ; IC à 95 % 0,88-1,07).

Ces observations réalisées en conditions réelles concordent avec le profil de sécurité et d’efficacité du dabigatran étexilate établi lors de l’étude RE-LY pour cette indication.

Patients subissant une ablation par cathéter de la fibrillation atriale

Une étude exploratoire multicentrique, prospective, en ouvert, randomisée, dont le critére principal a été évalué de maniére centralisée et en aveugle par un comité indépendant (étude RE-CIRCUIT), a été menée chez 704 patients recevant un traitement anticoagulant stable. Cette étude comparait le traitement sans interruption par dabigatran etexilate 150 mg deux fois par jour au traitement sans interruption par warfarine ajustée en fonction de l'INR lors de l'ablation par cathéter de la fibrillation atriale paroxystique ou persistante. Parmi les 704 patients inclus, 317 ont bénéficié d'une ablation de la fibrillation atriale sans interruption du traitement par dabigatran et 318 ont bénéficié d'une ablation de la fibrillation atriale sans interruption du traitement par warfarine. Tous les patients ont passé une échocardiographie transcesophagienne (ETO) avant l'ablation par cathéter. Le critére d'évaluation principal (événements hémorragiques majeurs définis selon les critères de l'ISTH) est survenu chez 5 patients (1,6 %) du groupe dabigatran etexilate et chez 22 patients (6,9 %) du groupe warfarine (différence de risque -5,3 % ; IC 95 % -8,4, -2,2 ; p = 0,0009). Aucun événement de type accident vasculaire cérébral/embolie systémique/AIT (critére composite) n'est survenu dans le bras dabigatran etexilate et un événement (AIT) est survenu dans le bras warfarine entre l'ablation et 8 semaines suivant l'ablation. Cette étude exploratoire a montré que le dabigatran etexilate était associé à une réduction significative du taux d'EHM en comparaison avec la warfarine (INR ajusté) dans le cadre d'une ablation.

Patients ayant bénéficié d’une intervention coronarienne percutanée (ICP) avec pose de stent

Une étude (de phase IIIb) prospective, randomisée, en ouvert, avec analyse en aveugle des critères (PROBE) visant à comparer une bithérapie par dabigatran étexilate (110 mg ou 150 mg deux fois par jour) plus clopidogrel ou ticagrélor (antagoniste de P2Y12) à une trithérapie par warfarine (ajustée à un INR compris entre 2,0 et 3,0) plus clopidogrel ou ticagrélor et aspirine a été réalisée chez 2 725 patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire ayant bénéficié d’une ICP avec pose de stent (RE-DUAL PCI). Les patients étaient randomisés pour recevoir une bithérapie avec dabigatran étexilate 110 mg deux fois par jour, une bithérapie avec dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour ou une trithérapie avec warfarine. Les patients âgés ne résidant pas aux États-Unis (≥ 80 ans pour tous les pays, ≥ 70 ans pour le Japon) étaient randomisés soit dans le groupe bithérapie avec dabigatran étexilate 110 mg soit dans le groupe trithérapie avec warfarine. Le critère principal était un critère combiné des hémorragies majeures selon la définition de l’ISTH ou d’événement hémorragique non majeur cliniquement pertinent.

L’incidence du critère principal était de 15,4 % (151 patients) dans le groupe bithérapie avec dabigatran étexilate 110 mg contre 26,9 % (264 patients) dans le groupe trithérapie avec warfarine (hazard ratio de 0,52, IC à 95 % 0,42-0,63 ; p < 0,0001 pour la non-infériorité et p < 0,0001 pour la supériorité) et 20,2 % (154 patients) dans le groupe bithérapie avec dabigatran étexilate 150 mg contre 25,7 % (196 patients) dans le groupe trithérapie avec warfarine correspondant (hazard ratio de 0,72 ; IC à 95 % 0,58-0,88 ; p < 0,0001 pour la non-infériorité et p = 0,002 pour la supériorité). Il apparaît dans l’analyse descriptive que les événements hémorragiques majeurs selon les critères TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) étaient moins nombreux dans les deux groupes bithérapie avec dabigatran étexilate que dans le groupe trithérapie avec warfarine : 14 événements (1,4 %) dans le groupe bithérapie avec dabigatran étexilate 110 mg contre 37 événements (3,8 %) dans le groupe trithérapie avec warfarine (hazard ratio de 0,37 ; IC à 95 % 0,20-0,68 ; p = 0,002), et 16 événements (2,1 %) dans le groupe bithérapie avec dabigatran étexilate 150 mg contre 30 événements (3,9 %) dans le groupe trithérapie avec warfarine correspondant (hazard ratio de 0,51 ; IC à 95 % 0,28-0,93 ; p = 0,03). Les deux groupes bithérapie avec dabigatran étexilate présentaient des taux plus faibles d’hémorragies intracrâniennes que le groupe trithérapie avec warfarine correspondant : 3 événements (0,3 %) dans le groupe bithérapie avec dabigatran étexilate 110 mg contre 10 événements (1,0 %) dans le groupe trithérapie avec warfarine (hazard ratio de 0,30 ; IC à 95 % 0,08-1,07 ; p = 0,06), et 1 événement (0,1 %) dans le groupe bithérapie avec dabigatran étexilate 150 mg contre 8 événements (1,0 %) dans le groupe trithérapie avec warfarine correspondant (hazard ratio de 0,12 ; IC à 95 % 0,02-0,98 ; p = 0,047). L’incidence du critère d’efficacité composite associant décès, événements thromboemboliques (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou embolie systémique) ou revascularisation non prévue dans les deux groupes bithérapie avec dabigatran étexilate combinés était non inférieure à celle du groupe trithérapie avec warfarine (13,7 % contre 13,4 %, respectivement ; hazard ratio de 1,04 ; IC à 95 % 0,84-1,29 ; p = 0,0047 pour la non-infériorité). Il n’y avait pas de différence statistique pour les composantes individuelles des critères d’efficacité entre les deux groupes bithérapie avec dabigatran étexilate et le groupe trithérapie avec warfarine.

Cette étude a démontré que la bithérapie par dabigatran étexilate et un antagoniste de P2Y12 réduit significativement le risque d’hémorragie par rapport à la trithérapie avec warfarine, avec une non-infériorité pour le critère composite d’événements thromboemboliques chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire qui ont bénéficié d’une ICP avec pose de stent.

Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) chez l’adulte (traitement de la TVP/EP)

L’efficacité et la sécurité ont été explorées au cours de deux études multicentriques de protocoles identiques, randomisées, en double aveugle, en groupes parallèles RE-COVER et RE-COVER II. Ces études ont comparé le dabigatran étexilate (150 mg deux fois par jour) à la warfarine (INR cible 2,0 à 3,0) chez des patients présentant une TVP et/ou une EP aiguës. L’objectif principal de ces études était de déterminer la non-infériorité du dabigatran par rapport à la warfarine pour réduire la survenue du critère principal, un critère composite regroupant les récidives de TVP et/ou EP symptomatiques et les décès apparentés, au cours de la période de traitement de six mois.

Dans les études poolées RE-COVER et RE-COVER II, 5 107 patients ont été traités parmi les 5 153 randomisés.

La durée du traitement avec la dose fixe de dabigatran était de 174,0 jours sans surveillance de la coagulation. Chez les patients recevant la warfarine, le temps médian passé dans l’intervalle thérapeutique (INR 2,0 à 3,0) était de 60,6 %.

Les études ont démontré que le traitement par le dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour était non inférieur au traitement par la warfarine (marge de non-infériorité pour RE-COVER et RE-COVER II : 3,6 pour la différence de risque et 2,75 pour le hazard ratio).

Population pédiatrique (prévention des AVC/ES liés à la FA)

L'Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication autorisée prévention des événements thromboemboliques (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Tableau 20 : Analyse des criteres principaux et secondaires d'efficacité (les ETEV ont constitué un critere composite de la TVP et/ou de l'EP) jusqu'à la fin de la période post-traitement des études poolées RE-COVER et RE-COVER II

Prévention des récidives des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) chez l’adulte (prévention de la TVP/EP)

Deux études randomisées, en double aveugle et en groupes parallèles, ont été réalisées chez des patients précédemment traités par anticoagulant. L’étude contrôlée par la warfarine RE-MEDY a inclus des patients déjà traités pendant 3 à 12 mois et nécessitant un traitement anticoagulant complémentaire, et l’étude contrôlée par placebo RE-SONATE a inclus des patients déjà traitéspendant 6 à 18 mois par des AVK.

L’objectif de l’étude RE-MEDY était de comparer la sécurité et l’efficacité du dabigatran étexilate oral (150 mg deux fois par jour) à celles de la warfarine (INR cible : 2,0 à 3,0) pour le traitement à long terme et la prévention des récidives de TVP et/ou d’EP symptomatiques. Au total, 2 866 patients ont été randomisés et 2 856 patients ont été traités. La durée du traitement par le dabigatran étexilate était comprise entre 6 et 36 mois (médiane : 534,0 jours). Chez les patients recevant la warfarine, le temps médian passé dans l’intervalle thérapeutique (INR : 2,0 à 3,0) était de 64,9 %.

L’étude RE-MEDY a démontré que le traitement par le dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour était non inférieur à la warfarine (marge de non-infériorité : 2,85 pour le hazard ratio et 2,8 pour la différence de risque).

Tableau 21 : Analyse des critères principaux et secondaires d'efficacité (les ETEV ont constitué un critére composite de la TVP et/ou de l'EP) jusqu'à la fin de la période post-traitement de l'étude RE-MEDY

L'objectif de l'étude RE-SONATE était d'évaluer la supériorité du dabigatran etexilate vs placebo dans la prévention des récidives de TVP et/ou d'EP symptomatiques chez des patients ayant déjà recu pendant 6 à 18 mois un traitement par les AVK. Le traitement programmé était 150 mg de dabigatran etexilate deux fois par jour pendant six mois sans nécessité d'une surveillance.

L'étude RE-SONATE démontre la supériorité du dabigatran etexilate par rapport au placebo dans la prévention des récidives d'événements symptomatiques de TVP/EP incluant les décés inexpliqués, avec une réduction du risque de 5,6 % à 0,4 % (réduction du risque relatif de 92 %) pendant la période de traitement (p < 0.0001). Toutes les analyses secondaires et les analyses de sensibilité du critére principal et de tous les critères secondaires ont montré la supériorité du dabigatran etexilate par rapport au placebo.

L'étude a inclu un suivi observationnel de 12 mois aprés la fin de la période de traitement. L'effet du médicament étudié s'est prolongé aprés l'arrét du traitement, et ce jusqu'à la fin de la phase de suivi, indiquant un maintien de l'effet initial d'un traitement par le dabigatran etexilate. Aucun effet rebond n'a été observé. A la fin du suivi, les fréquences de survenue des ETEV étaient de 6,9 % chez les patients traités par le dabigatran etexilate et de 10,7 % dans le groupe placebo (risque relatif 0,61 [IC à 95 % : 0,42 à 0,88] ; p = 0,0082).

Tableau 22 : Analyse des critères principaux et secondaires d'efficacité (les ETEV ont constitué un critére composite de la TVP et/ou de l'EP) jusqu'à la fin de la période post-traitement de l'étude RE-SONATE.

Essais cliniques dans la prévention des événements thromboemboliques chez des patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques

Un essai de phase II a étudié le dabigatran étexilate et la warfarine chez un total de 252 patients ayant récemment bénéficié d’une chirurgie pour prothèse valvulaire cardiaque mécanique (c’est-à-dire pendant leur hospitalisation) et chez des patients ayant bénéficié d’une chirurgie pour prothèse valvulaire cardiaque mécanique datant de plus de 3 mois. Un nombre plus important d’événements thromboemboliques (principalement des AVC et des thromboses symptomatiques ou asymptomatiques de prothèse valvulaire) et d’événements hémorragiques ont été observés avec le dabigatran étexilate par rapport à la warfarine. Chez les patients en période post-opératoire récente, les saignements majeurs se sont essentiellement manifestés sous forme d’un épanchement péricardique hémorragique, notamment chez ceux ayant débuté le dabigatran étexilate tôt (c’est-à-dire au 3e jour) après la chirurgie pour prothèse valvulaire cardiaque (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

L'Agence européenne du médicament a reporté l'obligation de soumettre les résultats des études avec DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique pour la prévention de la TVP/EP (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'utilisation pédiatrique).

Les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du dabigatran étexilate administré deux fois par jour pendant trois jours consécutifs (au total six doses), à la fin du traitement anticoagulant standard, ont été évaluées au cours d’une étude en ouvert évaluant la sécurité et la tolérance chez neuf adolescents stables (12 à < 18 ans). Tous les patients ont reçu une dose orale initiale de 1,71 mg/kg (± 10 %) de dabigatran étexilate (80 % de la dose adulte de 150 mg/70 kg ajustée selon le poids du patient). Sur la base des concentrations de dabigatran et de l’évaluation clinique, la dose a ensuite été modifiée pour une dose cible de 2,14 mg/kg (± 10 %) de dabigatran étexilate (100 % de la dose adulte ajustée selon le poids du patient). Chez ce petit nombre d’adolescents, les gélules de dabigatran étexilate ont été apparemment tolérées, avec seulement trois événements indésirables gastrointestinaux légers et transitoires rapportés chez deux patients. En raison de l’exposition relativement faible, la coagulation à 72 heures (à une concentration supposée résiduelle de dabigatran à l’état d’équilibre ou proche des conditions de l’état d’équilibre) n’a été que légèrement prolongée avec un TCA augmenté au maximum d’un facteur de 1,60, un ECT d’un facteur de 1,86 et un Hemoclot® TT (anti-FIIa) d’un facteur de 1,36. Les concentrations plasmatiques de dabigatran observées à 72 heures ont été relativement faibles, comprises entre 32,9 ng/mL et 97,2 ng/mL à des doses finales comprises entre 100 mg et 150 mg (moyenne géométrique normalisée de la concentration plasmatique totale de dabigatran de 0,493 ng/mL/mg).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Aprés administration orale, le dabigatran etexilate est converti rapidement et complétement en dabigatran, qui est la forme active dans le plasma. Le clivage de la prodrogue, dabigatran etexilate, en son principe actif, dabigatran, par hydrolyse catalysée par une estérase, constitue la principale réaction métabolique. La biodisponibilité absolue du dabigatran est d'environ 6,5 % après administration orale de DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE.

Après administration orale de DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE chez des volontaires sains, le profil pharmacocinétique plasmatique du dabigatran se caractérise par une augmentation rapide de la concentration plasmatique, avec une C_max atteinte 0,5 à 2 heures après la prise.

Absorption

Une étude évaluant l'absorption post-opératoire du dabigatran etexilate 1 à 3 heures aprés l'intervention chirurgicale a montré une absorption relativement lente par rapport à celle observée chez des volontaires sains, avec un profil plus régulier des concentrations plasmatiques en fonction du temps, sans pic élevé de concentrations plasmatiques. En période post-opératoire, les concentrations plasmatiques au pic sont atteintes en 6 heures aprés la prise, sous l'effet de divers facteurs contributifs tels que l'anesthésie, la parésie gastro-intestinale et des effets chirurgicaux indépendamment de la formulation orale du médicament. Une autre étude a démontré que l'absorption n'était habituellement lente et retardée que le jour de l'intervention chirurgicale. Les jours suivants, l'absorption du dabigatran a été rapide avec un pic de concentration plasmatique atteint en 2 heures aprés la prise.

La présence d'aliments n'affecte pas la biodisponibilité du dabigatran etexilate mais retarde de 2 heures le temps nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques au pic.

La Cmax et l’aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique ont été proportionnelles à la dose.

La biodisponibilité orale peut être augmentée de 75 % aprés une dose unique et de 37 % à l'état d'équilibre lorsque l'on ouvre l'enveloppe en hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) de la gélule pour administrer DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE sous forme de granules au lieu de la gélule entiére. Ainsi, les gélule HPMC doivent toujours être intactes lors de l'administration au patient afin d'éviter une biodisponibilité involontairement accrue du dabigatran etexilate. Par conséquent, les patients doivent avoir pour instruction de ne pas ouvrir les gélule et de ne pas avaler les granules seuls (par exemple, saupoudrés sur la nourriture ou dans des boissons) (voir rubrique 4.2).

Distribution

La liaison du dabigatran aux protéines plasmatiques humaines est faible (34-35 %) et indépendante de la concentration. Avec 60 à 70 litres, le volume de distribution du dabigatran excede le volume total de l'eau corporelle, indiquant une distribution tissulaire modérée de dabigatran.

Biotransformation

Le métabolisme et l'excrétion du dabigatran ont été étudiés apres une dose intraveineuse unique de dabigatran radiomarqué chez des sujets sains de sexe masculin. Apres une dose intraveineuse, la radioactivité provenant du dabigatran a été principalement éliminée par voie urinaire (85 %). L'excrétion fécale a représenté 6 % de la dose administrée. La récupération de la radioactivité totale au cours des 168 heures suivant l'injection a été de 88 à 94 %.

Le dabigatran est sujet à une conjugaison formant des acylglucuronides pharmacologiquement actifs. Il existe quatre isomeres de position (1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acylglucuronide), chacun représentant moins de 10 % de la quantité totale de dabigatran dans le plasma. Des traces d'autres métabolites ont été uniquement détectables avec des méthodes analytiques hautement sensibles. Le dabigatran est principalement éliminé par voie urinaire sous forme inchangée, à un taux d'environ 100 mL/min correspondant au débit de filtration glomérulaire.

Élimination

Les concentrations plasmatiques du dabigatran ont diminué de façon biexponentielle, avec une demi-vie terminale moyenne de 11 heures chez des sujets âgés sains. Après administration de doses multiples, une demi-vie terminale d’environ 12 à 14 heures a été observée. La demi-vie est indépendante de la dose. Comme le montre le tableau 23, la demi-vie est prolongée en cas de trouble de la fonction rénale.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Dans des études de phase I, l'exposition (ASC) au dabigatran après administration orale de DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE est environ 2,7-fois plus élevée chez des volontaires présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr 30-50 mL/min) que chez ceux ayant une fonction rénale normale.

Chez un petit nombre de volontaires présentant une insuffisance rénale sévere (ClCr 10-30 mL/min), l'exposition (ASC) au dabigatran a été environ 6-fois plus élevée et la demi-vie environ 2-fois plus longue que dans une population de sujets sans insuffisance rénale (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

En outre, l'exposition au dabigatran (à l'état résiduel et au pic de concentration) a été évaluée au cours d'une étude pharmacocinétique prospective, ouverte, randomisée, chez des patients atteints de FANV présentant une insuffisance rénale sévere (définie par une clairance de la créatinine [ClCr] de 15-30 mL/min) et recevant 75 mg de dabigatran etexilate deux fois par jour.

Ce schéma posologique a entrainé une moyenne géométrique de la concentration résiduelle de 155 ng/mL (Coeff. de Variation CV% de 76,9 %), mesurée immédiatement avant l'administration de la dose suivante, et une moyenne géométrique de la concentration au pic de 202 ng/mL (Coeff. de Variation CV% de 70,6 %), mesurée deux heures aprés l'administration de la dernièredernière dose.

L'élimination du dabigatran par hémodialyse a été évaluée chez 7 patients atteints d'insuffisance rénale terminale sans fibrillation atriale. La dialyse a été réalisée avec un débit de dialysat de 700 mL/min, pendant une durée de 4 heures, et un débit sanguin soit de 200 mL/min, soit de 350-390 mL/min. Elle a permis l'élimination de 50 % à 60 % des concentrations de dabigatran, respectivement. La quantité de médicament éliminé par dialyse est proportionnelle au débit sanguin jusqu'à un débit sanguin de 300 mL/min. L'activité anticoagulante du dabigatran a diminué avec la diminution des concentrations plasmatiques, et le rapport PK/PD n'a pas été affecté par la procédure

La clairance de la créatinine médiane dans l'étude RE-LY était de 68,4 mL/min. Prés de la moitié (45,8 %) des patients de l'étude RE-LY avaient une ClCr > 50-< 80 mL/min. Les patients ayant une insuffisance rénale modérée (ClCr 30-50 mL/min) avaient en moyenne des concentrations plasmatiques de dabigatran pré- et post-dose supérieures de 2,29 et 1,81-fois, respectivement, par rapport aux patients n'ayant pas d'insuffisance rénale (ClCr > 80 mL/min).

La ClCr médiane dans l'étude RE-COVER était de 100,4 mL/min. 21,7 % des patients avaient une insuffisance rénale légére (ClCr > 50-<80 mL/min) et 4,5 % des patients avaient une insuffisance rénale modérée (ClCr comprise entre 30 et 50 mL/min). Les concentrations plasmatiques de dabigatran à l'état d'équilibre avant la dose suivante étaient respectivement supérieures de 1,8 fois et de 3,6 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale légére à modérée par rapport aux patients avec une fonction rénale normale. Ces résultats sont cohérents avec ceux observés au cours de l'étude RE-COVER II.

Les ClCr médianes dans les études RE-MEDY et RE-SONATE sont respectivement de 99,0 mL/min et 99,7 mL/min. Respectivement 22,9 % et 22,5 % des patients avaient une ClCr > 50- <80 mL/min, et 4.1 % et 4,8 % avaient une ClCr comprise entre 30 et 50 mL/min au cours des études RE-MEDY et RE-SONATE.

Patients âgés

Des études pharmacocinétiques de phase I spécifiques chez des sujets àgés ont montré une augmentation de 40 à 60 % de l'ASC et de plus de 25 % de la C_max comparativement à des sujets jeunes.

L'effet de l'àge sur l'exposition au dabigatran a été confirmé dans l'étude RE-LY mettant en évidence une concentration résiduelle supérieure d'environ 31 % chez les sujets > 75 ans et un taux résiduel inférieur de 22 % environ chez les sujets < 65 ans par rapport aux sujets de 65 à 75 ans (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucune modification de l'exposition au dabigatran n'a été observée chez 12 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B) comparativement à 12 témoins (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Poids corporel

Les concentrations résiduelles de dabigatran étaient d'environ 20 % inférieures chez les patients pesant plus de 100 kg par rapport à ceux pesant entre 50 et 100 kg. La majorité (80,8 %) des sujets pesaient entre > 50 kg et < 100 kg et aucune différence évidente n'a été détectée chez ceux-ci (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les données cliniques sont limitées chez les patients pesant < 50 kg.

Sexe

Chez les patientes présentant une fibrillation atriale, les concentrations résiduelles et post-dose étaient en moyenne de 30 % supérieures. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire (voir rubrique 4.2).

Origine ethnique

D'aprés les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du dabigatran, aucune différence inter-ethnique cliniquement pertinente n'a été observée entre les patients caucasiens, afro-américains, hispaniques, japonais ou chinois.

Interactions pharmacocinétiques

Des études d'interactions in vitro n'ont révélé aucune inhibition ou induction des principales isoenzymes du cytochrome P450. Ces résultats ont été confirmés par des études in vivo chez des volontaires sains, qui n'ont montré aucune interaction entre le dabigatran et l'atorvastatine (CYP3A4), la digoxine (interaction liée au transporteur P-gp) et le diclofénac (CYP2C9).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études pharmacologiques de sécurité d'emploi, de toxicité à dose répétée et de génotoxicité ne mettent pas en évidence de risque particulier pour l’homme..

Les effets observés lors des études de toxicologie par administration répétée ont été attribués à une exagération de l'effet pharmacodynamique du dabigatran.

Un effet sur la fertilité se traduisant par une diminution des implantations et une augmentation des échecs avant implantation a été observé chez les femelles exposées à 70 mg/kg (5-fois le niveau d'exposition plasmatique chez les patients). A des doses toxiques pour les mères (5 à 10-fois le niveau d'exposition plasmatique chez les patients), une diminution du poids corporel du foetus et une réduction de sa viabilité ainsi qu'un accroissement des variations foetales ont été observés chez le rat et le lapin. Dans une étude pré- et post-natale, une augmentation de la mortalité foetale a été observée à des doses toxiques pour les mères (dose correspondant à un niveau d'exposition plasmatique 4-fois plus élevé que celui observé chez les patients).

Des études toxicologiques réalisées pendant la durée de vie de rats et de souris n'ont pas mis en évidence de potentiel tumorigéne du dabigatran à des doses maximales allant jusqu'à 200 mg/kg.

Le dabigatran, la fraction active du dabigatran etexilate mésilate, est persistant dans l'environnement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule

Cellulose microcristalline

Croscarmellose sodium

Crospovidone

Acide tartrique (granulés)

Hydroxypropylcellulose

Mannitol

Magnésium stéarate

Talc

Enveloppe de la gélule

Oxyde de fer rouge (E172)

Dioxyde de titane (E171)

Hypromellose

Encre d’impression noire

Gomme laque

Solution concentrée d’ammoniaque

Oxyde de fer noir (E172)

Hydroxyde de potassium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Flacon : Après ouverture du flacon, le médicament doit être utilisé dans les 4 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquette

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.

Flacon

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette

Boîtes contenant 10, 30 ou 60 gélules sous plaquettes prédécoupées unitaires en aluminium avec dessicant.

Conditionnement multiple contenant 180 (3 boîtes de 60) gélules.

Conditionnement multiple contenant 100 (2 boîtes de 50) gélules.

Flacon

60 gélules en flacon en polyéthylène blanc, opaque, contenant un dessicant, fermé par un bouchon en polypropylène blanc.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Lorsque vous sortez les gélules de DABIGATRAN ETEXILATE TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE hors des plaquettes, veuillez suivre les instructions suivantes :

· Les gélules doivent être retirées de la plaquette en retirant le feuillet.

· Les gélules ne doivent pas être poussées à travers la plaquette.

· Le feuillet ne doit être décollé que lorsqu'une gélule est requise.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE, S.L.

C/de Sant Martí, 75-97

Martorelles, 08107 Barcelona

ESpagne

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 072 3 9 : 10 gélules sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 302 072 5 3 : 30 gélules sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 302 072 6 0 : 60 gélules sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 302 072 7 7 : 60 gélules en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{MM/AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I