Résumé des Caractéristiques du Produit

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l’indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

Un traitement combiné en continu peut être instauré par BIJUVA en fonction du temps écoulé depuis la ménopause et la gravité des symptômes.

Les femmes ménopausées naturellement doivent débuter leur traitement par BIJUVA 12 mois après leur dernier saignement menstruel naturel.

Pour la ménopause induite chirurgicalement, le traitement peut commencer immédiatement.

Les patientes traitées par un THS séquentiel ou cyclique continu doivent terminer le cycle de 28 jours, puis commencer le traitement par BIJUVA.

Les patientes précédemment traitées par un THS combiné continu peuvent commencer le traitement à tout moment.

L’oubli de dose :

En cas d’oubli d’une capsule, celle-ci doit être prise le plus vite possible. Si plus de 12 heures se sont écoulées, le traitement doit être poursuivi avec la capsule suivante sans prendre la capsule oubliée.

L’oubli d’une capsule peut favoriser la survenue de saignements inter menstruels ou de spottings.

Population pédiatrique

BIJUVA n’est pas indiqué chez les enfants.

Mode d’administration

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein.

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de l’endométre).

· Hémorragie génitale non diagnostiquée.

· Hyperplasie endométriale non traitée.

· Antécédent de thrombo-embolie veineuse ou thrombo-embolie veineuse en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).

· Troubles thrombophiliques connus (exemple : déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4).

· Accident thromboembolique artériel en évolution ou récent (exemple : angor, infarctus du myocarde).

· Affection hépatique aiguë ou antécédent d’affection hépatique, jusqu’à normalisation des tests hépatiques.

· Porphyrie.

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans l’indication du traitement des symptômes de la ménopause, le THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les preuves concernant les risques associés au THS dans le traitement des symptômes de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison du faible risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice/risque peut être plus favorable chez ces femmes que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un THS, une analyse complète des antécédents médicaux personnels et familiaux doivent être réalisée. L'examen physique (pelvien et mammaire) doit être réalisé à la lumière de ces informations et en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant ou à l’infirmier/ère (voir paragraphe « Cancer du sein » ci-dessous). Les examens, incluant les outils d'imagerie appropriés, par exemple une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par BIJUVA, en particulier :

· léiomyome (fibrome utérin) ou l'endométriose,

· facteurs de risque thromboemboliques (voir ci-dessous),

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein,

· hypertension artérielle,

· troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique),

· diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;

· lithiase biliaire,

· migraine ou céphalée (sévère),

· lupus érythémateux disséminé,

· antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous),

· épilepsie,

· asthme,

· otospongiose.

Motifs d'arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :

· ictère ou dégradation de la fonction hépatique,

· augmentation significative de la pression artérielle,

· nouvelle survenue de céphalée de type migraineux,

· grossesse.

Hyperplasie endométriale et carcinome

Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d'hyperplasie endométrial et de carcinome de l'endomètre est augmenté en cas d'administration prolongée d'œstrogènes seuls. L’augmentation rapportée du risque de cancer de l’endomètre chez les utilisatrices d'œstrogènes seuls est 2 à 12 fois supérieure au risque constaté chez les non-utilisatrices, en fonction de la durée du traitement et de la dose d'œstrogènes (voir rubrique 4.8). Après l'arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'association cyclique d'un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle de 28 jours ou un traitement combiné continu estroprogestatif prévient l’augmentation du risque associé au THS à base d'œstrogènes seuls.

Des métrorragies et des spottings peuvent survenir pendant les premiers mois du traitement. Si ces événements débutent un certain temps après le début du traitement ou s’ils persistent après l'arrêt du traitement, leur cause doit être recherchée. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne endométriale.

Cancer du sein

Les données disponibles montrent une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif ou chez celles prenant un THS à base d'estrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement.

Traitement estroprogestatif combiné

L’essai randomisé contrôlé versus placebo, (Women's Health Initiative study » (WHI)), et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectives, montrent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS estroprogestatif combiné, apparaissant au bout d’environ 3 (1-4) ans de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement estrogénique seul

L'essai WHI n'a pas montré d'augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant des oestrogènes seuls comme THS. Les études observationnelles ont généralement rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant plus faible que chez les femmes utilisatrices d'associations estrogènes-progestatifs (voir rubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoir arrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la durée nécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prise du THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peut perdurer 10 ans ou plus.

Les THS, en particulier les traitements combinés estrogènes-progestatifs, augmentent la densité mammaire à la mammographique, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Cancer ovarien

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit et diminue progressivement après l'arrêt du traitement. D'autres études, y compris l'essai WHI (Women's Health Initiative), suggèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé à une utilisation de THS combinés (voir rubrique 4.8).

Thromboembolie veineuse

· Le THS est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 de développer une thromboembolie veineuse (TEV), par exemple une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue de cet événement est plus élevée au cours de la première année de traitement (voir rubrique 4.8).

· Les patientes présentant des anomalies thrombophiliques connues ont un risque accru de TEV, et la prise d’un THS pourrait augmenter ce risque. Les THS sont donc contre-indiqués chez ces patientes (voir rubrique 4.3).

· Généralement, les facteurs de risque reconnus de TEV sont : utilisation d'œstrogènes, âge avancé, intervention chirurgicale majeure, immobilisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m²), grossesse/période postpartum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. Il n'existe pas de consensus sur le rôle possible des varices dans la TEV.

· Comme chez tous les patients en période postopératoires, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir une TEV après une intervention chirurgicale. Si une immobilisation prolongée doit suivre une intervention chirurgicale programmée, l'arrêt provisoire du THS 4 à 6 semaines avant l’intervention est recommandé. Le traitement ne doit pas être réintroduit avant que la patiente ait retrouvé toute sa mobilité.

· Chez les femmes sans antécédent personnel de TEV, mais ayant un parent du premier degré avec un antécédent de thrombose à un âge jeune, un dépistage peut être proposé après une discussion approfondie concernant ses limites (seules certaines anomalies thrombophiliques sont identifiées par dépistage). En cas d'identification d'une anomalie thrombophilique associée à une thrombose chez des membres de la famille ou si le déficit est « sévère » (par exemple, déficit en antithrombine, en protéine S ou en protéine C, ou une association d'anomalies), l’utilisation de THS est contre-indiquée.

· Chez les femmes sous traitement anticoagulant chronique, le rapport bénéfice/risque de l’utilisation du THS doit être soigneusement évalué.

· Si une TEV se développe après l’initiation du traitement, ce dernier devra être arrêté. Il devra être recommandé aux patientes de contacter immédiatement leur médecin en cas d’apparition de symptômes thromboemboliques potentiels (par exemple : gonflement douloureux d’une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).

Maladie coronarienne

Les essais randomisés contrôlés n’ont pas mis en évidence de protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes ayant ou non une maladie coronarienne et ayant reçu un THS combiné estrogènes-progestatifs ou par estrogènes seuls.

Traitement combiné estrogènes-progestatifs

Le risque relatif de maladie coronarienne au cours de l'utilisation de THS combiné estrogènes-progestatifs est légèrement augmenté. Comme le risque absolu initial de maladie coronarienne est fortement dépendant de l'âge, le nombre de cas supplémentaires de maladie coronarienne dus à l'utilisation combinée estrogènes-progestatifs est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais il augmente avec l'âge.

Traitement estrogénique seul

Les données des essais randomisés contrôlés n'ont pas mis en évidence de risque accru de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées traitées par estrogènes seuls.

Accident vasculaire cérébral ischémique

Le traitement combiné estrogènes-progestatifs ou par estrogènes seuls est associé à une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique pouvant jusqu’à 1,5. Le risque relatif n'évolue pas avec l'âge ni avec le délai écoulé depuis la ménopause. Toutefois, le risque de base d'AVC étant fortement dépendant de l’âge, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique 4.8).

Autres affections

· Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

· Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le THS estrogénique ou hormonal, car de rares cas d'augmentation importante du taux plasmatique de triglycérides, conduisant à une pancréatite, ont été observés sous estrogénothérapie.

· Les estrogènes exogènes peuvent provoquer ou aggraver les symptômes d’angiœdème héréditaire ou acquis.

· Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux de TBG (thyroid binding globulin) est observée, conduisant à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesurée sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesurée par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telle que la CGB (corticoid binding globulin) ou la SHBG (sex- hormone-binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes ou de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou biologiquement actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

· L’utilisation d’un THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Des données suggèrent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un THS combiné continu ou par estrogènes seuls après 65 ans.

Elévation du taux d’ALAT

Au cours des essais cliniques sur le traitement de l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) par l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec et sans dasabuvir, les élévations du taux d’ALAT au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC. Des élévations du taux d’ALAT ont également été observées chez les patientes traitées par glécaprévir/pibrentasvir utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC. Chez les femmes utilisant des médicaments contenant des œstrogènes autres que l’éthinylestradiol, comme l’estradiol, la fréquence des élévations du taux d’ALAT était similaire à celle observée chez les femmes n’utilisant aucun œstrogène ; cependant, étant donné le nombre limité de femmes prenant ces autres œstrogènes, il convient d’être prudent en cas de co-administration avec l’association médicamenteuse ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir et avec le traitement par glécaprévir/pibrentasvir. Voir rubrique 4.5.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec BIJUVA.

Les interactions médicamenteuses de l'estradiol et de la progestérone ont été largement étudiées et sont bien établies. Les œstrogènes et la progestérone sont métabolisés via le cytochrome P450.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier les enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (par exemple : phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (par exemple : rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz et griseofluvine).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus pour être de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés de manière concomitante avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum Perforatum) peuvent modifier le métabolisme des estrogènes et des progestatifs.

Cliniquement, l'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

Le kétoconazole et d'autres inhibiteurs du CYP450-3A4 peuvent augmenter la biodisponibilité de la progestérone. De telles interactions peuvent augmenter l'incidence d'effets indésirables tels que nausées, sensibilité des seins, maux de tête associés à la progestérone.

Les contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes diminuent significativement les concentrations plasmatiques de lamotrigine lorsqu'ils sont co-administrés, en raison de l'induction de la glucuronidation de la lamotrigine. Cela peut réduire le contrôle des crises. Bien que l'interaction potentielle entre le THS et la Lamotrigine n'ait pas été étudiée, une interaction similaire est attendue, qui pourrait conduire à une réduction du contrôle des crises chez les femmes prenant les deux médicaments ensemble.

La progestérone peut augmenter la concentration plasmatique de la ciclosporine.

Interactions pharmacodynamiques

Au cours des essais cliniques sur le traitement de l’infection par le VHC par l’association médicamenteuse ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec et sans dasabuvir, les élévations du taux d’ALAT au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC. Chez les femmes utilisant des médicaments contenant des œstrogènes autres que l’éthinylestradiol, comme l’estradiol, la fréquence des élévations du taux d’ALAT était similaire à celle observée chez les femmes n’utilisant aucun œstrogène ; cependant, étant donné le nombre limité de femmes prenant ces autres œstrogènes, il convient d’être prudent en cas de co-administration avec l’association médicamenteuse ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir et avec le traitement par glécaprévir/pibrentasvir(voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

BIJUVA n'est pas indiqué pendant la grossesse. La découverte d'une grossesse au cours du traitement par BIJUVA impose l'arrêt immédiat du traitement.

A ce jour, les résultats des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des associations estroprogestatives..

Il n'y a pas de données suffisantes sur l'utilisation d'estradiol / progestérone chez la femme enceinte.

Allaitement

BIJUVA n'est pas indiqué au cours de l'allaitement.

Fertilité

BIJUVA n'est pas indiqué chez les femmes en âge de procréer.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

BIJUVA n’a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité :

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques réalisés avec BIJUVA étaient des douleurs mammaires (10,4 %), des céphalées (3,4 %), des nausées (2,2 %), des douleurs pelviennes (3,1 %), des saignements vaginaux (3,4 %) et des écoulements vaginaux. (3,4 %).

Incidence des événements indésirables liés au traitement survenus chez ≥ 3 % du bras de traitement (1 mg E2 / 100 mg P) et plus fréquemment que le placebo (étude TXC12-05)

	1 mg E2/100 mg P (N = 415)	Placebo (N = 151)
Douleurs mammaires	43 (10,4)	1 (0,7)
Céphalées	14 (3,4)	1 (0,7)
Nausées	9 (2,2)	1 (0,7)
Douleurs pelviennes	13 (3,1)	0 (0)
Saignements vaginaux	14 (3,4)	0 (0)
Ecoulement vaginal	14 (3,4)	1 (0,7)

Source: TXC12-05 CSR, Table 43

Abréviations : E2 - 17β-estradiol ; P - progestérone

La sécurité des capsules d'estradiol et de progestérone a été évaluée dans un essai de phase 3 d'une durée d'un an qui a inclus 1 835 femmes ménopausées (1 684 ont été traitées avec des capsules d'estradiol et de progestérone une fois par jour et 151 femmes ont reçu un placebo. La plupart des femmes (~ 70%) du groupe actif les groupes de traitement ont été traitées pendant ≥ 326 jours.

Le tableau ci-dessous détaille les effets indésirables rapportés chez des utilisatrices de BIJUVA 1 mg / 100 mg.

MedDRA Classe de systèmes d’organes	Très fréquent ≥ 1/10	Fréquent ≥ 1/100, < 1/10	Peu fréquent ≥ 1/1 000, < 1/100	Rare ≥ 1/10 000, < 1/1 000
Affections hématologiques et du système lymphatique			Anémie
Affections de l'oreille et du labyrinthe			Vertiges
Affections endocriniennes			Hirsutisme
Affections oculaires			Troubles visuels
Affections gastro-intestinales		Distension abdominale, Douleurs abdominales, Nausées	Gêne abdominale, Sensibilité abdominale, Constipation, Diarrhée, Dyspepsie, Hyperphagie, Sécheresse buccale, gêne buccale, Vomissements, Dysgeusie, Flatulences, Pancréatite aigüe
Troubles généraux et anomalies au site d’administration		Fatigue	Frissons
Affections du système immunitaire			Hypersensibilité
Infections et infestations			Gastroentérite, Furoncles, Infections vaginales, Candidose vulvo-vaginale, Infection mycotique vulvo-vaginale, Otite moyenne aiguë
Investigations		Prise de poids	Perte de poids, Allongement du temps de prothrombine , Augmentation de la Protéine S, Altération des tests de la fonction hépatique, Tension artérielle anormale, Augmentation du fibrinogène sanguin, Augmentation des Phosphatases alcalines sanguines, ,Augmentation de l’aspartate aminotransférase, Augmentation de l’alanine aminotransférase, Allongement du temps de thromboplastine partielle activée
Troubles du métabolisme et de la nutrition			Rétention des fluides, Hyperlipidémie, Hyperphagie, Hyperuricémie
Affections musculo-squelettiques et systémiques		Mal de dos	Douleurs musculo-squelettiques, Douleurs aux extrémités, arthralgie, crampes musculaires
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)			Cancer du sein, kyste des annexes utérines
Affections du système nerveux		Etourdissement, Céphalées	Troubles de l’attention, Troubles de la mémoire, Migraine avec Aura, Paresthésie, Parosmie, Somnolence
Affections psychiatriques			Troubles du sommeil, Rêves anormaux, agitation, anxieté, depression, insomnie, irritabilité, sautes d’humeur, augmentation de la libido
Affections des organes de reproduction et du sein	Tension mammaire	Douleurs mammaires, Douleurs pelviennes, Douleurs/spasmes utérins, Ecoulement vaginal, Saignements vaginaux,	Affections mammaires (calcification, écoulement, inconfort, gonflement, maladie fibrokystique, douleurs au mamelon, tumeur mammaire bénigne), Affections utérines/ cervicales(dysplasie, polype, kyste, hémorragie utérine, leiomyome, polype utérin, saignements), Hypertrophie endométriale, biopsie anormale, bouffées de chaleur, métrorragie, hémorragie post-ménopausique, prurit vulvo-vaginal
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Acné, Alopécie	Sécheresse cutanée, Prurit, Rash, Télangiectasie
Troubles vasculaires			Hypertension artérielle, thrombophlébite superficielle

Risque de cancer du sein

· Le risque de cancer du sein peut être jusqu'à 2 fois plus élevé chez les femmes prenant une association estroprogestative pendant plus de 5 ans.

· L'augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d'associations estroprogestatives.

· Le niveau de risque dépend de la durée d’utilisation (voir rubrique 4.4).

· Les estimations du risque absolu basées sur les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande méta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont présentées ci-après.

Plus importante méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Age au début du THS (ans)	Incidence pour 1 000 femmes n’ayant jamais pris de THS sur une période de 5 ans (50-54 ans)*	Risque Relatif	Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS après 5 ans
THS à base d’estrogènes seuls
50	9-13,3	1,2	2,7
Associations estroprogestatives
50	9-13,3	1,6	8,0
* Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²). Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffère selon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Age au début du THS (ans)	Incidence pour 1 000 femmes n’ayant jamais pris de THS sur une période de 10 ans (50-59 ans)*	Risque Relatif	Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS après 10 ans
THS à base d’estrogènes seuls
50	26,6	1,3	7,1
Association estroprogestative
50	26,6	1,8	20,8
* Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²) Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffère selon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

Etudes WHI aux Etats-Unis : risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d'utilisation

Tranche d’âge (ans)	Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans	Risque relatif et IC à 95 %	Cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC à 95 %)
Estrogènes seuls (ECE)
50-79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	-4 (-6 – 0)*
Association estrogène et progestatif (ECE+MPA)^§
50-79	17	1,2 (1,0 – 1,5)	+4 (0 – 9)
* Etude WHI chez des femmes hystérectomisées, n'ayant pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein. ^§ Lorsque l'analyse était limitée aux femmes n'ayant pas utilisé de THS avant l'étude, il n’y avait pas d'augmentation du risque au cours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisatrices.

Risque de cancer de l'endomètre

Femmes ménopausées non hystérectomisées

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1 000 femmes non hystérectomisées n'utilisant pas de THS.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'utilisation d’un THS à base d'estrogènes seuls n'est pas recommandée car cela augmente le risque de cancer de l'endomètre (voir rubrique 4.4).

Selon la durée du traitement à base d'estrogènes seuls et la dose d'estrogènes, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dans les études épidémiologiques variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L'ajout d'un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle peut prévenir cette augmentation du risque. Dans l'étude Million Women Study, l'utilisation de cinq ans de THS combiné (séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Risque de cancer ovarien

L'utilisation d'un THS par œstrogènes seuls ou par une combinaison d'œstrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1,43, IC à 95% 1.31 - 1.56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l'apparition d'un cas supplémentaire pour 2 000 utilisatrices. Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2 000 sur une période de cinq ans.

Risque de maladie thromboembolique veineuse

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d'une maladie thromboembolique veineuse (TEV), c'est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés ci-dessous :

Etudes WHI : risque supplémentaire de TEV sur 5 ans d'utilisation

Tranche d’âge (ans)	Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans	Risque relatif et IC à 95 %	Cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS
Estrogènes seuls oral par voie orale*
50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (-3-10)
Association estroprogestative par voie orale
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)
* Etude chez des femmes hystérectomisées.

Risque de maladie coronarienne

Le risque de survenue d’une maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estroprogestatif combiné au-delà de 60 ans (voir rubrique 4.4).

Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique

· L'utilisation d'un traitement estrogénique seul et d'une association estroprogestative est associée à une augmentation du risque relatif d'AVC ischémique jusqu’à 1,5 fois. Le risque d'accident vasculaire cérébral hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.

· Ce risque relatif ne dépend pas de l'âge ni de la durée du traitement, mais le risque de base est fortement dépendant de l’âge, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmentera avec l'âge, voir rubrique 4.4.

Etudes WHI combinées : risque supplémentaire d'AVC ischémique* sur 5 ans d'utilisation

Tranche d'âge (ans)	Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans	Risque relatif et IC à 95 %	Cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)
* Aucune distinction n'a été faite entre les AVC ischémiques et hémorragiques.

D’autres effets indésirables ont été rapportés avec le traitement œstrogènes/progestatifs :

· Affections biliaires.

· Affections cutanées et sous-cutanées : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire.

· Probable démence au-delà de 65 ans (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'estradiol et la progestérone sont des substances à faible toxicité. Des symptômes tels que nausées, vomissements, tension mammaire, étourdissements, douleurs abdominales, somnolence / fatigue et métrorragies peuvent survenir en cas de surdosage. Il est peu probable qu'un traitement spécifique ou symptomatique soit nécessaire.

Les informations susmentionnées s'appliquent également aux surdosages chez les enfants.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : progestérone et estrogènes, code ATC : G03FA04.

Estradiol

Le principe actif, le 17 β-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Progestérone

Le principe actif, la progestérone est un progestatif naturel, chimiquement et biologiquement identique à la progestérone endogène humaine. Les estrogènes stimulent la croissance de l'endomètre et majorent le risque d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre. L'ajout d'un progestatif chez les femmes non hystérectomisées entraine une réduction considérable du risque d'hyperplasie de l'endomètre induit par les œstrogènes.

Information sur les essais cliniques

BIJUVA (1 mg d'estradiol / 100 mg de progestérone) a été évalué chez 726 femmes ménopausées qui ont participé à 1 essai de phase 3. Parmi celles-ci, 141 femmes ont été traitées avec 1 mg d'estradiol / 100 mg de progestérone et 135 ont reçu un placebo. La tolérance endométriale a été évaluée chez 268 femmes pendant une période de 1 an.

Soulagement des symptômes lié au déficit estrogénique

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu au cours des premières semaines de traitement. Dans une étude de 12 semaines, 1 mg d'estradiol / 100 mg de progestérone a réduit de manière significative le nombre et la gravité des bouffées de chaleur par rapport au placebo aux semaines 4 et 12.

Dans cette étude, une aménorrhée a été rapportée chez 82,6 % des femmes ayant reçu 1 mg d'estradiol / 100 mg de progestérone pendant les mois 10 à 12. Des saignements et/ou des spottings sont apparus dans le groupe 1 mg d'estradiol / 100 mg de progestérone chez 30,1% des femmes traitées au cours des trois premiers mois de traitement et chez 17,4% des femmes au cours du 10^ème au 12^ème mois de traitement.

Sécurité endométriale

Les effets de 1 mg d'estradiol / 100 mg de progestérone (BIJUVA) sur l'endomètre ont été évalués dans un essai de sécurité de 52 semaines. Au cours de l'essai, les évaluations des biopsies de l'endomètre effectuées à 12 mois ou à l'arrêt précoce de l'essai ont révélé 1 cas d'hyperplasie endométriale simple sans atypie et sans cancer de l'endomètre chez les femmes ayant reçu BIJUVA (N = 1/268, 0,37 %; IC bilatéral à 95 % : 1,83 %).

Quatre cas d'endomètre prolifératif désordonné ont également été signalés avec BIJUVA.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L'absorption orale de l'estradiol et de la progestérone est soumise à un métabolisme de premier passage hépatique.

Effet de l’alimentation

L'ingestion concomitante de nourriture augmente le degré d'absorption (ASC) et la concentration plasmatique maximale (Cmax) de la progestérone de BIJUVA par rapport à un état à jeun lorsqu'il est administré à une dose de 100 mg. L'ingestion concomitante de nourriture n'a eu aucun effet sur l'ASC de l’estradiol de BIJUVA, mais la vitesse d'absorption de l'estradiol est plus rapide à jeun par rapport à après alimentation. La nourriture augmente la Cmax et l'ASC de la progestérone de 82% et 2,7 fois, respectivement, par rapport à l'état de jeûne.

Après plusieurs doses de BIJUVA (estradiol et progestérone), 1 mg/100 mg, capsule molle pris après un repas, le Tmax (temps d’atteinte de la concentration maximale) pour l'estradiol est d'environ 5 heures et d'environ 3 heures pour la progestérone (voir tableau 2, ci-dessous). L’état d’équilibre pour l’estradiol et la progestérone de BIJUVA, ainsi que pour le principal métabolite de l’estradiol, l’estrone, est atteint dans les sept jours.

Moyenne des paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre après administration de, capsules molles de BIJUVA contenant 1 mg d’estradiol /100 mg de progestérone, chez des femmes ménauposées en bonne santé (conditions après un repas, état basal ajusté, à 7 jours)

Dosage (estradiol/progesterone)	Bijuva 1 mg/100 mg Moyenne (DS)
Estradiol	N
ASC_0-τ(pg·h/mL)	20	772,4 (384,1)
C_max (pg/mL)	20	42,27 (18,60)
C_moy (pg/mL)	19	33,99 (14,53)
C_min (pg/mL)	20	28,63 (18,14)
T_max (h)	19	4,93(4,97)
t_½ (h) *	19	26,47 (14,61)
Estrone
ASC_0-τ(pg·h/mL)	20	4594 (2138)
C_max (pg/mL)	20	238,5 (100,4)
C_moy (pg/mL)	20	192,1 (89,43)
C_min(pg/mL)	20	154,9 (81,42)
T_max (h)	20	5,45 (3,47)
t_½ (h) *	19	22,37 (7,64)
Progesterone
ASC_0-τ (ng·h/mL)	20	18,05 (15,58)
C_max (ng/mL)	20	11,31 (23,10)
C_moy (ng/mL)	20	0,76 (0,65)
C_min (ng/mL)	20	0.17 (0.15)
T_max (h)	20	2.64 (1.51)
t_½ (h)	18	9.98 (2.57)

* t½. Calculé par 24•ln(2)/ ln(rapport accumulation /(rapport accumulation - 1)) pour les patientes avec un taux d’accumulation >1.

Abbreviations: ASC0-τ = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps, Cmoy = concentration Moyenne à l’état d’équilibre, Cmax = concentration maximale, SD = standard deviation, Tmax = temps d’atteinte du Cmax, t½ = temps de demi-vie

Estradiol

L'estradiol est largement métabolisé dans la muqueuse gastro-intestinale lors de l'absorption orale et dans le foie. Il subit un important effet de premier passage hépatique et a une biodisponibilité absolue de 5% à 10% de la dose administrée par voie orale. L'estradiol oral présente une pharmacocinétique proportionnelle à la dose sur une plage de doses allant jusqu'à 4 mg.

Progestérone micronisée

La progestérone administrée par voie orale subit un métabolisme de premier passage hépatique important. La biodisponibilité absolue de la progestérone micronisée n'est pas connue; la biodisponibilité relative de la progestérone orale par rapport à la progestérone intramusculaire est d'environ 10%. La progestérone micronisée présente une pharmacocinétique proportionnelle à la dose de 100 et 300 mg.

Distribution

Estradiol

L'estradiol est fortement lié aux protéines (environ 95 % à 98 %), légèrement à l'albumine ou étroitement à la SHBG (sex hormone-binding globulin), la principale protéine de liaison.

Progestérone

La progestérone est fortement liée aux protéines sériques (environ 97%). Environ 17% de la progestérone circulante sont liés avec une forte affinité pour la transcortine et 80% avec une faible affinité pour l'albumine.

Biotransformation

Estradiol

L'estradiol subit une biotransformation hépatique rapide et se transforme principalement en estrone et en estriol. Il existe un système de conversion mutuelle dynamique entre l'estradiol, l'estrone et le sulfate d'estrone et le sulfate d'estradiol, qui peuvent être considérés à la fois comme des métabolites et des précurseurs. Les estrogènes suivent également la circulation entéro hépatique par conjugaison sulfate et glucuronoconjugaison dans le foie, puis sécrétion biliaire des conjugués dans l'intestin et une hydrolyse dans l'intestin suivie d'une réabsorption.

Progestérone

La progestérone est principalement métabolisée par le foie en prégnanediol et prégnanolones. Les prégnanediol et les prégnanolones sont conjugués dans le foie sous forme de dérivés sulfo- ou glucurono-conjugués.

Élimination

Après administration répétée de capsules BIJUVA (estradiol et progestérone) 1 mg/100 mg, capsule molle, la demi-vie de l'estradiol est d'environ 26 heures. La demi-vie de la progestérone après administration répétée est d'environ 10 heures.

Estradiol

L'estradiol, l'estrone et l'estriol sont éliminés dans les urines sous forme de dérivés sulfo- ou glucurono-conjugués.

Progestérone

Les dérivés sulfo- ou glucurono-conjugués des métabolites de la progestérone sont éliminés dans les urines.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toutes les données de sécurité préclinique utiles pour le prescripteur sont incluses dans les autres rubriques du RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la capsule : Mono / diglycérides à chaîne moyenne, macrogolglycérides lauriques 32.

Composition de l’enveloppe de la capsule : gélatine 200 Bloom, gélatine hydrolysée, glycérine (E422), rouge Allura (E129), dioxyde de titane (E171).

Composition de l'encre d'impression (Opacode® White WB) : propylèneglycol (E1520), dioxyde de titane (E171), phtalate d'acétate de polyvinyle, polyéthylène glycol (E1521), hydroxyde d'ammonium (E527).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Conserver la plaquette dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28 ou 84 capsules molles sous plaquettes (PVC/PE/PCTFE/Aluminium)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Les capsules de BIJUVA non utilisées ne doivent pas être jetées dans les eaux usées ou dans le réseau d'égouts municipal. Les composés hormonaux actifs contenus dans la capsule peuvent avoir des effets nocifs s'ils atteignent le milieu aquatique. Les capsules doivent être retournées à une pharmacie ou éliminées d'une autre manière sûre conformément aux exigences locales. Ces mesures aideront à protéger l'environnement.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

THERAMEX IRELAND LIMITED

3RD FLOOR, KILMORE HOUSE

PARK LANE, SPENCER DOCK

DUBLIN 1, D01YE64,

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 284 0 1 : 28 capsules molles sous plaquettes (PVC/PE/PCTFE/Aluminium).

· 34009 550 814 2 5 : 84 capsules molles sous plaquettes (PVC/PE/PCTFE/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}