Résumé des Caractéristiques du Produit

La dose journalière recommandée est de trois gélules une fois par jour le matin ou d’une gélule (contenant 3 mg de budésonide) trois fois par jour (matin, midi et soir ; correspondant à une dose journalière totale de 9 mg de budésonide) si cela est plus simple pour le patient.

Durée du traitement

La durée du traitement de la maladie de Crohn active ne doit pas dépasser 8 semaines.

Colite microscopique

Induction d’une rémission

La dose journalière recommandée est de trois gélules une fois par jour le matin (correspondant à une dose journalière totale de 9 mg de budésonide)

Maintien de la rémission

Le traitement d’entretien doit être instauré uniquement chez les patients dont les symptômes de colite microscopique récidivent fréquemment après la réussite du traitement d’induction. Une posologie de deux gélules une fois par jour le matin (6 mg de budésonide) ou de deux gélules une fois par jour le matin en alternance avec une gélule par jour le matin (soit une dose quotidienne moyenne de 4,5 mg de budésonide) peut être utilisée, en fonction des besoins spécifiques du patient. La plus faible dose efficace doit être utilisée.

Durée du traitement

La durée du traitement de la colite microscopique active ne doit pas dépasser 8 semaines.

Au cours du traitement d’entretien, les effets du traitement doivent être régulièrement évalués afin de déterminer s’il est nécessaire de poursuivre le traitement, et ce au plus tard 12 mois après l’instauration du traitement d’entretien. Le traitement d’entretien ne doit être prolongé au-delà de 12 mois que si les bénéfices pour le patient sont supérieurs aux risques encourus.

Hépatite auto-immune

Induction d’une rémission

Pour induire une rémission (c.-à-d. une normalisation des paramètres biologiques augmentés), la posologie recommandée est d’une gélule (contenant 3 mg de budésonide) trois fois par jour (matin, midi et soir ; correspondant à une dose journalière totale de 9 mg de budésonide).

Entretien de la rémission

Une fois la rémission obtenue, la posologie recommandée est d’une gélule (contenant 3 mg de budésonide) deux fois par jour (une gélule le matin et une gélule le soir ; correspondant à une dose journalière totale de 6 mg de budésonide).

Si les transaminases ALAT et/ou ASAT augmentent durant le traitement d’entretien, la dose est à augmenter à 3 gélules par jour (correspondant à une dose journalière totale de 9 mg de budésonide) comme décrit pour l’induction d’une rémission.

Chez les patients tolérant l’azathioprine, le traitement d’induction et d’entretien de la rémission par le budésonide devrait être associé à l’azathioprine.

Durée du traitement

Pour induire une rémission, une dose journalière totale de 9 mg doit être administrée jusqu’à l’obtention de la rémission. Ensuite, pour l’entretien de la rémission, une dose journalière totale de 6 mg de budésonide doit être administrée. Le traitement d’entretien d’une rémission en cas d’hépatite auto-immune doit se poursuivre pendant au moins 24 mois. Ne l’arrêter que lorsque la rémission biochimique est maintenue en permanence et lorsque la biopsie du foie ne présente aucun signe d’inflammation.

Fin du traitement

Le traitement par BUDESONIDE TEVA 3 mg ne doit pas être interrompu brusquement, mais progressivement (doses dégressives). Une réduction progressive de la dose sur 2 semaines est recommandée.

Population pédiatrique

Enfants âgés de moins de 12 ans

Le budésonide ne doit pas être pris par les enfants âgés de moins de 12 ans en raison d’une expérience insuffisante et d’un risque accru possible d’insuffisance surrénale dans ce groupe d’âge.

Patients adolescents âgés de 12 à 18 ans

La sécurité et l’efficacité du budésonide chez les patients âgés de 12 à 18 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles chez des patients adolescents (âgés de 12 à 18 ans) atteints de maladie de Crohn ou d’hépatite auto-immune sont décrites aux rubriques 4.8 et 5.1, mais aucune recommandation de posologie ne peut être faite.

Mode d’administration

Les gélules contenant les granulés gastro-résistants doivent être prises une demi-heure avant les repas, avalées entières avec une grande quantité de liquide (par exemple, un verre d’eau) pour garantir l’efficacité du médicament.

4.3. Contre-indications

BUDESONIDE TEVA 3 mg ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant d’une des pathologies suivantes :

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Cirrhose hépatique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le traitement par budésonide entraîne des taux de corticoïdes systémiques inférieurs à ceux des traitements par glucocorticoïdes oraux conventionnels. Le changement de traitement glucocorticoïde peut entraîner l’apparition de symptômes liés à la modification des taux systémiques de stéroïdes.

La prudence est de rigueur chez les patients atteints de tuberculose, d’hypertension, de diabète sucré, d’ostéoporose, d’ulcère gastro-duodénal, de glaucome, de cataracte, qui présentent des antécédents familiaux de diabète ou de glaucome, ou toute autre pathologie dans le cadre de laquelle les glucocorticoïdes pourraient produire des effets indésirables.

Ce médicament n’est pas indiqué chez les patients souffrant d’une maladie de Crohn affectant la partie haute du tractus gastro-intestinal.

En raison du mode d’action local préférentiel dumédicament, on ne peut attendre d’effets bénéfiques chez les patients présentant des symptômes extra-intestinaux (par exemple, touchant les yeux, la peau, les articulations).

Des effets systémiques des glucocorticoïdes peuvent apparaître, particulièrement quand la prescription est à forte dose et sur des durées prolongées. Ces effets peuvent être un syndrome de Cushing, une insuffisance surrénalienne, un retard de croissance, une diminution de la densité minérale osseuse, une cataracte, un glaucome et divers troubles psychiatriques et comportementaux (voir rubrique 4.8).

Infection

La suppression de la réponse inflammatoire et de la fonction immune augmente la sensibilité aux infections et leur sévérité. Le risque d’aggravation des infections bactériennes, fongiques, amibiennes et virales pouvant survenir au cours d’un traitement par glucocorticoïdes doit être étroitement surveillé. La présentation clinique peut être souvent atypique, et des infections graves comme la septicémie et la tuberculose peuvent être masquées et atteindre un stade avancé avant d’être reconnues.

Varicelle

La varicelle est particulièrement préoccupante car cette maladie normalement mineure peut être fatale chez les patients immunodéprimés. Il convient de conseiller aux patients sans antécédents nettement établis de varicelle d’éviter tout contact personnel étroit avec la varicelle ou le zona ; en cas d’exposition, ils doivent consulter d’urgence un médecin. Si le patient est un enfant, les parents doivent recevoir les consignes ci-dessus. L’immunisation passive avec des immunoglobulines zona-varicelle est nécessaire pour les patients exposés et non immunisés qui reçoivent des glucocorticoïdes systémiques ou qui les ont pris pendant les 3 mois antérieurs ; elle doit être administrée dans les 10 jours suivant l’exposition à la varicelle. Si le diagnostic de varicelle est confirmé, cette affection nécessite une prise en charge par un spécialiste et un traitement urgent. Les glucocorticoïdes ne doivent pas être interrompus, et la dose pourra nécessiter d’être augmentée.

Rougeole

Les patients dont l’immunité est compromise et qui ont été en contact avec la rougeole doivent, dans la mesure du possible, recevoir des immunoglobulines normales dès que possible après l’exposition.

Vaccins

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés aux personnes utilisant des glucocorticoïdes de manière chronique. La formation d’anticorps en réponse à d’autres vaccins peut être diminuée.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

D’après l’expérience acquise auprès de patients à un stade avancé de cirrhose biliaire primitive (CBP) avec une cirrhose hépatique, il faut s’attendre à un accroissement de la disponibilité systémique du budésonide chez tous les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Toutefois, chez les patients atteints d’une affection hépatique sans cirrhose hépatique, le budésonide pris à des doses quotidiennes de 9 mg s’est avéré sans danger et bien toléré. Aucun élément n’indique qu’une recommandation posologique spécifique est nécessaire pour les patients atteints d‘affections hépatiques non cirrhotiques ou atteints uniquement d’un léger trouble de la fonction hépatique.

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent apparaître lors d’une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d’apparition de tout autre symptôme visuel, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d’une cataracte, d’un glaucome, ou d’une lésion plus rare telle qu’une choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC), décrits après l’administration de corticostéroïdes par voie systémique et locale.

Autres

Les corticostéroïdes peuvent entraîner l’inhibition de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) et réduire la réponse au stress. Lorsque des patients sont soumis à une intervention chirurgicale ou à d’autres formes de stress, il est recommandé d’administrer un traitement systémique supplémentaire par glucocorticoïdes.

Un traitement concomitant par kétoconazole ou d’autres inhibiteurs du CYP3A4 doit être évité (voir rubrique 4.5).

Chez les patients atteints d’hépatite auto-immune, les taux sériques de transaminases (ALAT, ASAT) doivent être évalués à intervalles réguliers pour adapter la dose de budésonide en conséquence. Durant les premiers mois de traitement, les taux de transaminases sont à évaluer toutes les deux semaines, puis au moins tous les 3 mois.

Excipients

Les gélules de BUDESONIDE TEVA contiennent du saccharose. Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions pharmacodynamiques

Glycosides cardiaques

L’action du glycoside peut être renforcée par une carence en potassium.

Salidiurétiques

L’excrétion du potassium peut être augmentée.

Interactions pharmacocinétiques

Cytochrome P450

· Inhibiteurs du CYP3A4

Il est prévu que l’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A, y compris de produits contenant du cobicistat, augmente le risque d’effets secondaires systémiques. L’association doit être évitée, sauf si les bénéfices sont supérieurs au risque accru d’effets secondaires systémiques des corticostéroïdes ; dans ce cas, les patients doivent être surveillés en vue de détecter d’éventuels effets secondaires systémiques des corticostéroïdes.

En cas d’administration concomitante, le kétoconazole à 200 mg une fois par jour per os a augmenté d’environ 6 fois les concentrations plasmatiques de budésonide (3 mg en dose unique). Lorsque le kétoconazole était administré 12 heures après le budésonide, les concentrations augmentaient d’environ 3 fois. Comme les données permettant de donner des recommandations posologiques sont limitées, l’association doit être évitée.

D’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que le ritonavir, l’itraconazole, la clarithromycine et le jus de pamplemousse risquent également d’augmenter de manière significative les concentrations plasmatiques de budésonide. Par conséquent, la prise concomitante de budésonide doit être évitée.

· Inducteurs du CYP3A4

Les composés ou médicaments tels que la carbamazépine et la rifampicine, qui induisent le CYP3A4, peuvent diminuer l’exposition systémique, mais également locale du budésonide dans la muqueuse intestinale. Il peut être nécessaire d’adapter la dose de budésonide.

· Substrats du CYP3A4

Les molécules ou médicaments qui sont métabolisés par le CYP3A4 peuvent concurrencer le budésonide. Ceci peut entraîner une augmentation du taux plasmatique de budésonide si la substance concurrente présente une plus forte affinité à l’égard du CYP3A4, ou — si le budésonide se lie plus fortement au CYP3A4 — la substance concurrente peut également augmenter dans le plasma et un ajustement ou une réduction de la dose de ce médicament peut être nécessaire.

Des concentrations plasmatiques élevées et des effets plus marqués des glucocorticoïdes ont été rapportés chez les femmes recevant également des œstrogènes ou des contraceptifs oraux, mais cet effet n’a pas été observé avec les associations de contraceptifs oraux à faible dose.

Aux doses recommandées, la cimétidine, en association avec le budésonide, présente un effet léger, mais non significatif, sur la pharmacocinétique du budésonide. L’oméprazole est sans effet sur la pharmacocinétique du budésonide.

Composés liant les stéroïdes :

Théoriquement, le risque d’interactions possibles avec les résines synthétiques liant les stéroïdes comme la cholestyramine, et avec les antiacides ne peut être écarté. En cas d’administration simultanée avec BUDESONIDE TEVA, ces interactions pourraient entraîner une diminution de l’effet du budésonide. Par conséquent, ces préparations ne doivent pas être prises simultanément, mais à au moins deux heures d’intervalle.

La fonction surrénale pouvant être supprimée par le traitement par budésonide, un test de stimulation de l’ACTH pour le diagnostic d’une insuffisance surrénale peut présenter des résultats erronés (valeurs basses).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’administration de ce médicament pendant la grossesse doit être évitée, sauf s’il existe des raisons contraignantes d’administrer un traitement par budésonide. Peu de données sont disponibles en ce qui concerne l’issue des grossesses après une administration orale de budésonide chez l’être humain. Même si les données concernant l’utilisation du budésonide inhalé dans un grand nombre de grossesses exposées n’ont pas mis en évidence d’effets indésirables, la concentration plasmatique maximale de budésonide pourra cependant être plus élevée lors du traitement par budésonide oral par rapport au budésonide inhalé. Chez l’animal gravide, le budésonide, comme d’autres glucocorticoïdes, s’est avéré être à l’origine d’anomalies du développement fœtal (voir rubrique 5.3). La pertinence de ces résultats n’a pas été établie chez l’être humain.

Allaitement

Le budésonide est excrété dans le lait maternel (les données relatives à l’excrétion après une utilisation par inhalation sont disponibles). Cependant, seuls des effets mineurs sur l’enfant allaité sont à prévoir après la prise de budésonide oral aux doses thérapeutiques indiquées. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement par budésonide en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n’existe pas de données sur l’effet du budésonide sur la fertilité humaine. Dans les études animales, la fertilité n’était pas affectée après le traitement par budésonide (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n’a été menée sur les effets du médicament sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les conventions de fréquence suivantes sont utilisées dans l’évaluation des effets indésirables :

très fréquent : (≥ 1/10)

fréquent : (≥ 1/100 à < 1/10)

peu fréquent : (≥ 1/1 000 à < 1/100)

rare : (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

très rare : (< 1/10 000)

fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de systèmes d’organes	Fréquence selon la convention MedDRA	Effet indésirable
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Fréquent	Syndrome de Cushing : par exemple, faciès lunaire, obésité du tronc, diminution de la tolérance au glucose, diabète sucré, hypertension, rétention sodique avec œdème, augmentation de l’excrétion du potassium, inactivité ou atrophie du cortex surrénal, stries rouges, acné stéroïdienne, perturbation de la sécrétion des hormones sexuelles (par exemple, aménorrhée, hirsutisme, impuissance)
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Très rare	Retard de croissance chez l’enfant
Affections oculaires	Rare	Glaucome, cataracte, vision floue (voir également rubrique 4.4)
Affections gastro-intestinales	Fréquent	Dyspepsie, douleurs abdominales
	Peu fréquent	Ulcère duodénal ou gastrique
	Rare	Pancréatite
	Très rare	Constipation
Affections du système immunitaire	Fréquent	Augmentation du risque d’infection
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Fréquent	Douleurs musculaires et articulaires, faiblesse et contractions musculaires, ostéoporose
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Rare	Ostéonécrose
Affections du système nerveux	Fréquent	Céphalées
Affections du système nerveux	Très rare	Hypertension intracrânienne idiopathique y compris œdème papillaire chez l’adolescent
Affections psychiatriques	Fréquent	Dépression, irritabilité, euphorie
	Peu fréquent	Hyperactivité psychomotrice, anxiété
	Rare	Agressivité
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent	Exanthème allergique, pétéchies, retard de cicatrisation, dermatite de contact
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Rare	Ecchymoses
Affections vasculaires	Très rare	Augmentation du risque de thrombose, vascularite (syndrome de sevrage après un traitement prolongé)
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Très rare	Fatigue, malaise

La plupart des événements indésirables mentionnés dans ce RCP peuvent également être attendus avec les traitements par d’autres glucocorticoïdes.

Occasionnellement, des événements indésirables typiquement associés aux glucocorticoïdes systémiques peuvent se manifester. Ces événements dépendent de la posologie, de la durée du traitement, de l’existence ou non d’un traitement antérieur ou concomitant par d’autres glucocorticoïdes et de la sensibilité individuelle.

Des études cliniques ont démontré que la fréquence des événements indésirables liés aux glucocorticoïdes était plus faible avec le budésonide oral qu’avec un traitement oral par des doses équivalentes de prednisolone.

Une exacerbation ou une réapparition des manifestations extra-intestinales (notamment au niveau de la peau et des articulations) peut survenir lorsque le patient passe d’un glucocorticoïde à action systémique au budésonide à action locale.

Population pédiatrique

Effets indésirables observés au cours des essais cliniques chez les patients pédiatriques

Maladie de Crohn

Au cours d’essais cliniques réalisés avec les gélules de budésonide de 3 mg chez 82 patients pédiatriques atteints de la maladie de Crohn, les effets indésirables les plus fréquents ont été l’insuffisance surrénale et les céphalées. Des effets indésirables typiques des glucocorticoïdes ont été rapportés, ainsi que d’autres réactions rares telles que sensations vertigineuses, nausées, vomissements et hyperacousie (voir également rubrique 5.1).

Hépatite auto-immune

Des données de sécurité issues du sous-ensemble d’un total de 42 patients pédiatriques d’un essai clinique traitant de l’hépatite auto-immune ont révélé que les effets indésirables rapportés n’étaient ni différents ni plus fréquents que dans la population adulte de cette étude (voir également rubrique 5.1).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

A ce jour, aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec le budésonide.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Corticoïde à usage local, code ATC : A07EA06.

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action exact du budésonide dans le traitement de la maladie de Crohn n’est pas entièrement élucidé. Les données des études pharmacologiques et des essais cliniques contrôlés suggèrent fortement que le mode d’action des gélules de budésonide repose principalement sur un effet local au niveau de l’intestin. Le budésonide est un glucocorticoïde doté d’un effet anti-inflammatoire local puissant. A des doses cliniquement équivalentes de glucocorticoïdes systémiques, le budésonide entraîne significativement une inhibition moindre de l’axe HHS et a moins d’influence sur les marqueurs inflammatoires.

Effets pharmacodynamiques

Les gélules de budésonide exercent sur les taux plasmatiques de cortisol une influence dose-dépendante qui, à la dose recommandée de 9 mg de budésonide par jour, est significativement inférieure à celle des doses efficaces cliniquement équivalentes des glucocorticoïdes systémiques.

Efficacité et sécurité clinique

Maladie de Crohn

Etude clinique chez des patients adultes atteints de maladie de Crohn

Dans une étude en double aveugle, randomisée, double-placebo chez des patients présentant une maladie de Crohn légère à modérée (200 < CDAI < 400) affectant l’iléon terminal et/ou le colon ascendant, l’efficacité de 9 mg de budésonide en dose journalière unique (9 mg 1x/j) a été comparée à celle d’un traitement avec 3 mg de budésonide pris trois fois par jour (3 mg 3x/j).

Le critère primaire d’efficacité était la proportion des patients en rémission (CDAI < 150) à la Semaine 8.

L’étude incluait 471 patients au total (analyse de l’ensemble de la population), dont 439 dans l’ensemble repris pour l’analyse per protocole (PP). Il n’existe pas de différences significatives par rapport à l’état initial dans les deux groupes de traitement. Lors de l’analyse confirmatoire, 71,3 % des patients étaient en rémission dans le groupe 9 mg 1x/j et 75,1 % dans le groupe 3 mg 3x/j (PP) (p = 0,01975) démontrant la non-infériorité du groupe 9 mg de budésonide 1x/j par rapport au groupe 3 mg de budésonide 3x/j.

Aucun effet indésirable sévère lié au médicament n’a été rapporté.

Etudes cliniques chez des patients pédiatriques atteints de maladie de Crohn

Deux études contrôlées, randomisées, portant sur les gélules de budésonide de 3 mg, a inclus des patients de la tranche d’âge de 8 à 19 ans atteints de maladie de Crohn active légère à modérée (PCDAI [indice de Best] 12,5–40) avec inflammation iléique, iléocolique ou colique isolée.

Au cours d’une étude, 33 patients au total ont été traités par 9 mg de budésonide (3 mg 3x/j) par jour pendant 8 semaines, puis par 6 mg de budésonide par jour la Semaine 9 et par 3 mg de budésonide par jour la Semaine 10 ou par de la prednisone (40 mg/j pendant deux semaines, puis en diminuant progressivement jusqu’à zéro à raison de 5 mg/semaine). La rémission (PCDAI ≤ 10) a été atteinte chez 9/19 (47,3 %) des patients du groupe budésonide (tant à la Semaine 4 qu’à la Semaine 12) et chez 8/14 (57,1 %, à la Semaine 4) et 7/14 (50 %, à la Semaine 12) des patients du groupe prednisone.

Une seconde étude incluant 70 enfants atteints de MC a comparé deux schémas posologiques de budésonide : les patients du groupe 1 ont été traités pendant 7 semaines par 9 mg/jour de budésonide (3 mg 3x/j) puis par 6 mg/jour de budésonide (3 mg 2x/j) pendant 3 semaines supplémentaires. Dans le groupe 2, les patients ont été traités pendant 4 semaines par 12 mg/j de budésonide (3 mg 3x/j et 3 mg 1x/j), puis pendant 3 semaines par 9 mg/jour de budésonide (3 mg 3x/j) et par 6 mg/j de budésonide (3 mg 2x/j). Le critère d’efficacité principal était la baisse du PCDAI à la Semaine 7. Les deux groupes de traitement ont présenté une diminution notable du PCDAI, plus prononcée dans le groupe 2, mais sans que la différence soit significative (n.s.). Critères d’efficacité secondaires : l’amélioration (définie comme une baisse du PCDAI de ≥ 10 points) a été constatée chez 51,4 % des patients du groupe 1 et 74,3 % de ceux du groupe 2 (n.s) ; une rémission (PCDAI ≤ 12,5) a été observée chez 42,9 % des patients du premier groupe contre 65,7 % dans le second groupe (n.s.).

Colite microscopique

Etudes cliniques sur l’induction d’une rémission dans le cadre de la colite collagène

L’efficacité et la sécurité du budésonide pour l’induction d’une rémission dans le cadre de la colite collagène ont été évaluées au cours de deux études multicentriques, prospectives, en double aveugle (DA), randomisées, contrôlées contre placebo, chez des patients atteints de colite collagène active.

Dans une étude, après randomisation, 30 patients ont reçu un traitement par 9 mg de budésonide par jour, 25 patients ont reçu un traitement par 3 g de mésalazine par jour et 37 ont reçu un placebo. La variable d’efficacité primaire était le taux de patients en rémission clinique, définie par ≤ 3 selles par jour. Le critère d’évaluation primaire a été rempli chez 80 % des patients traités par budésonide, 44 % des patients traités par mésalazine et 59,5 % des patients du groupe placebo (budésonide versus placebo = 0,072). Selon une autre définition de la rémission clinique prenant également en compte la consistance des selles, à savoir une moyenne de < 3 selles par jour et une moyenne de < 1 selle liquide par jour dans les 7 jours précédant la dernière administration du médicament à l’étude, 80 % des patients du groupe budésonide, 32,0 % des patients du groupe mésalazine et 37,8 % des patients du groupe placebo ont obtenu une rémission (budésonide versus placebo : p < 0,0006). Le budésonide a été sûr et bien toléré. Aucun des événements indésirables survenus dans le groupe budésonide n’a été considéré comme étant lié au médicament.

Dans une autre étude, après randomisation, 14 patients ont reçu un traitement par 9 mg de budésonide par jour et 14 ont reçu un placebo. La variable d’efficacité primaire était l’obtention d’une réponse clinique, définie par une réduction à ≤ 50 % de l’activité de la maladie par rapport à l’inclusion, l’activité clinique de la maladie étant définie sur la base du nombre de selles au cours des 7 derniers jours. Une réponse clinique a été obtenue chez 57,1 % des patients du groupe budésonide et 21,4 % des patients du groupe placebo (p = 0,05). Le budésonide a été sûr et bien toléré. Aucun effet indésirable sévère lié au médicament n’est survenu dans le groupe budésonide.

Etude clinique sur le maintien de la rémission dans le cadre de la colite collagène

L’efficacité et la sécurité cliniques du budésonide pour le maintien de la rémission dans le cadre de la colite collagène ont été évaluées au cours d’une étude multicentrique, prospective, en double aveugle (DA), randomisée, contrôlée contre placebo, chez des patients présentant une colite collagène dormante.

Le critère d’évaluation primaire était la proportion de patients en rémission clinique sur 52 semaines. La rémission était définie par une moyenne de < 3 selles/jour, dont une moyenne de < 1 selle liquide/jour au cours de la semaine précédant la visite finale et l’absence de récidive sur la période de 1 an. La récidive était définie par une moyenne de ≥ 3 selles/jour, dont une moyenne de ≥ 1 selle liquide/jour durant la semaine précédente.

Au total, 92 patients ont été randomisés dans le cadre de la phase en DA (44 sous budésonide, 48 sous placebo) et ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude (ensemble d’analyse intégral, FAS). La posologie était de 6 mg de budésonide/jour, en alternance avec 3 mg de budésonide/jour (soit une dose quotidienne moyenne de 4,5 mg de budésonide). Lors de l’analyse finale, le nombre de patients ayant rempli le critère d’évaluation primaire a été significativement plus élevé dans le groupe budésonide (61,4 %) que dans le groupe placebo (16,7 %), démontrant la supériorité du budésonide par rapport au placebo (p < 0,001).

Etude clinique sur l’induction d’une rémission dans le cadre de la colite lymphocytaire

L’efficacité et la sécurité cliniques du budésonide pour l’induction d’une rémission dans le cadre de la colite lymphocytaire ont été évaluées au cours d’une étude multicentrique, prospective, en double aveugle (DA), avec double comparateur, randomisée, contrôlée contre placebo, chez des patients atteints de colite lymphocytaire active.

Le critère d’évaluation primaire était le taux de rémission clinique, définie par un maximum de 21 selles, dont pas plus de 6 selles liquides au cours des 7 jours précédant la dernière visite.

57 patients ont été randomisés (19 patients dans chacun des groupes, le groupe budésonide, le groupe mésalazine et le groupe placebo) et ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude (budésonide : 9 mg 1×/j ; mésalazine : 3 g 1×/j). La durée du traitement a été de 8 semaines.

Lors de l’analyse confirmatoire, le nombre de patients ayant rempli le critère d’évaluation primaire a été significativement plus élevé dans le groupe budésonide (78,9 %) que dans le groupe placebo (42,1 %), montrant la supériorité du budésonide par rapport au placebo (p = 0,010). Une rémission a été obtenue chez 63,2 % des patients du groupe mésalazine (p = 0,097).

Hépatite auto-immune

Etude clinique chez des patients atteints d’hépatite auto-immune

Au cours d’un essai multicentrique, prospectif, randomisé, en double aveugle, 207 patients atteints d’hépatite auto-immune (HAI) sans cirrhose ont été traités par une posologie initiale de 9 mg/j de budésonide (n = 102) pour une durée allant jusqu’à 6 mois ou par 40 mg/j de prednisone (diminués progressivement à 10 mg/j, n = 105). Après rémission biochimique, la dose de budésonide a été diminuée à 6 mg/j. Les patients ont également reçu 1 à 2 mg/kg/j d’azathioprine pendant toute la durée de l’étude. Le critère d’évaluation principal composite était la rémission biochimique complète (c.-à-d. des taux normaux d’aspartate aminotransférase et d’alanine aminotransférase) sans survenue à 6 mois d’effets indésirables prédéfinis, propres aux stéroïdes. Ce critère d’évaluation principal a été atteint chez 47 % des patients du groupe budésonide et chez 18 % de ceux du groupe prednisone (p < 0,001).

Concernant les variables secondaires d’efficacité, à 6 mois, une rémission biochimique complète a été obtenue chez 60 % des patients du groupe budésonide et 39 % du groupe prednisone (p = 0,001). Les patients n’ayant pas présenté d’effets indésirables propres aux stéroïdes étaient de 72 % dans le groupe budésonide et de 47 % dans le groupe prednisone (p < 0,001). La baisse moyenne des taux d’IgG et de γ-globulines et la diminution des taux de patients présentant des concentrations élevées d’IgG et de γ-globulines n'ont pas révélé de différences entre les groupes de traitement.

Un traitement de suivi, en ouvert, de 6 mois supplémentaires a été proposé aux patients après la phase contrôlée, en double aveugle. Un total de 176 patients a participé à cette phase en ouvert et a reçu 6 mg/j de budésonide en association avec 1-2 mg/kg/j d’azathioprine. Les proportions de patients à rémission biochimique et de patients à réponse complète (statistiquement non significative) étaient toujours plus élevées dans le groupe budésonide original (taux de réponse complète 60 % et de rémission biochimique 68,2 % à la fin de la phase en ouvert) que dans le groupe prednisone original (taux de réponse complète 49 % et de rémission biochimique 50,6 % à la fin de la phase en ouvert).

Etude clinique chez des patients pédiatriques atteints d’hépatite auto-immune

La sécurité et l’efficacité du budésonide chez 46 patients pédiatriques (11 garçons et 35 filles) âgés de 9 à 18 ans ont été étudiées dans un sous-ensemble de patients de l’étude clinique mentionnée ci-dessus. 19 patients pédiatriques ont été traités par budésonide et 27 ont reçu le contrôle actif (prednisone) pour induction d’une rémission par une dose journalière de 9 mg de budésonide. Après 6 mois de participation à l'étude, 42 patients pédiatriques ont poursuivi, pendant 6 mois supplémentaires, un traitement de suivi, en ouvert, avec le budésonide.

Le taux de réponse complète (définie comme une réponse biochimique, c.-à-d. normalisation des transaminases hépatiques [ASAT, ALAT] et absence d’effets indésirables propres aux stéroïdes) chez les patients de ≤ 18 ans était considérablement plus bas que celui des adultes, sans qu’il y ait de différence entre les groupes de traitement. Après le traitement d’entretien par budésonide pendant encore 6 mois, la proportion de patients pédiatriques avec réponse complète était toujours légèrement inférieure en comparaison avec les patients adultes, mais la différence entre les deux groupes d’âge était sensiblement plus faible. Il n’existait pas de différence significative concernant la proportion de répondeurs complets entre ceux traités à l’origine par prednisone et ceux traités en continu par budésonide.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Les gélules de budésonide de 3 mg, qui contiennent des granulés résistants aux sucs gastriques, présentent un temps de latence de 2-3 heures du fait de l’enrobage spécifique des granulés. Chez les volontaires sains, de même que chez les patients atteints de la maladie de Crohn, les concentrations plasmatiques maximales moyennes de budésonide de 1-2 ng/mL ont été observées environ 5 heures après l’administration orale de gélules de budésonide de 3 mg en dose unique de 3 mg, prise avant les repas. La libération maximale survient dans l’iléon terminal et le cæcum, qui constituent le principal site inflammatoire de la maladie de Crohn.

Chez les patients porteurs d’une iléostomie, la libération du budésonide par les gélules de budésonide de 3 mg est comparable à celle des sujets sains ou des patients atteints de la maladie de Crohn. Il a été démontré qu’environ 30-40 % du budésonide libéré était encore retrouvé dans la poche d’iléostomie, indiquant qu’une quantité substantielle de budésonide provenant du budésonide 3 mg est normalement transférée dans le côlon.

L’ingestion concomitante d’aliments peut retarder la libération des granulés par l’estomac de 2-3 heures, allongeant la phase de latence à environ 4-6 heures, sans modification des taux d’absorption.

Distribution

Le budésonide a un volume de distribution élevé (environ 3 L/kg). La liaison aux protéines plasmatiques se situe en moyenne entre 85 et 90 %.

Biotransformation

Le budésonide est fortement métabolisé dans le foie (environ 90 %) sous forme de métabolites dont l’activité glucocorticostéroïdenne est faible. L’activité glucocorticostéroïde des principaux métabolites, 6β-hydroxybudésonide et 16α-hydroxyprednisolone, représente moins de 1 % de celle du budésonide.

Elimination

La demi-vie d’élimination moyenne est de 3-4 heures. La disponibilité systémique chez les volontaires sains ainsi que chez les patients à jeun souffrant de la maladie de Crohn est d’environ 9-13 %. La clairance est d’environ 10-15 L/min pour le budésonide, déterminée par chromatographie liquide à haute performance (CLHP).

Populations spécifiques de patients

Affections hépatiques

Une proportion notable du budésonide est métabolisée dans le foie. L’exposition systémique au budésonide peut être augmentée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique en raison de la diminution du métabolisme du budésonide par le CYP3A4. Cela dépend du type et de la sévérité de l’affection hépatique.

Patients pédiatriques

La pharmacocinétique du budésonide a été évaluée chez 12 patients pédiatriques atteints de la maladie de Crohn (âge : 5 à 15 ans). Suite à l’administration répétée de budésonide (3 x 3 mg de budésonide pendant une semaine), l’ASC moyenne du budésonide pendant l’intervalle posologique était d’environ 7 ngh/mL, et la C_max d’environ 2 ng/mL. La répartition du budésonide oral (3 mg, dose unique) chez les patients pédiatriques était similaire à celle des adultes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques fournies par les études de toxicité aiguë, subchronique et chronique menées sur le budésonide ont révélé des atrophies du thymus et du cortex surrénalien et une baisse notamment des lymphocytes. Ces effets étaient moins prononcés ou de même ampleur que ceux observés avec d’autres glucocorticoïdes. Comme avec d’autres glucocorticoïdes, et selon la dose et la durée et la pathologie, ces effets stéroïdiens pourraient également être applicables à l’espèce humaine.

Le budésonide n’a pas d’effet mutagène dans un certain nombre d’essais in vitro et in vivo.

Une légère élévation du nombre de foyers hépatiques basophiles a été observée lors d’études chroniques chez le rat avec le budésonide et des études de carcinogénicité ont révélé une plus grande incidence de néoplasmes hépatocellulaires primaires, d’astrocytomes (chez les rats mâles) et de tumeurs mammaires (rats femelles). Ces tumeurs sont probablement dues à l’action des récepteurs stéroïdiens spécifiques, à l’augmentation de la charge métabolique sur le foie et aux effets anaboliques ; effets qui sont également connus grâce à des études menées sur d’autres glucocorticoïdes chez le rat, et représentent donc un effet de classe. Aucun effet comparable n’a jamais été observé chez l’être humain avec le budésonide, ni lors d’essais cliniques, ni émanant de notifications spontanées.

En général, les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicité en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, n’ont révélé aucun risque particulier pour l’être humain.

Chez l’animal gravide, il a été démontré que le budésonide, comme d’autres glucocorticoïdes, provoquait des anomalies du développement fœtal. Mais l’applicabilité de ces résultats à l’être humain n’a pas été établie (voir également rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule :

Sphères de sucre (saccharose, amidon de maïs), copolymère greffé d’alcool polyvinylique et de macrogol, monocaprylocaprate de glycérol (type I), alcool polyvinylique, copolymère d’acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (1:1), copolymère d’acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (1:2), copolymère d’ammonio méthacrylate (type B), copolymère d’ammonio méthacrylate (type A), citrate de triéthyle (E1505), talc (E553b).

Enveloppe de la gélule :

Bleu brillant FCF (E133), jaune de quinoléine (E104), érythrosine (E127), dioxyde de titane (E171), laurilsulfate de sodium, gélatine.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes :

18 mois

Flacons :

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes :

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.