RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 10/06/2022
MIDAZOLAM B. BRAUN 5 mg/mL, solution injectable/pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Midazolam.............................................................................................................................. 5 mg
(sous forme de chlorhydrate de midazolam ......................................................................... 5,56 mg)
Pour 1 mL de solution
· Chaque ampoule de 1 mL contient 5 mg de midazolam (sous forme de chlorhydrate de midazolam, 5,56 mg).
· Chaque ampoule de 3 mL contient 15 mg de midazolam (sous forme de chlorhydrate de midazolam, 16,68 mg).
· Chaque ampoule de 10 mL contient 50 mg de midazolam (sous forme de chlorhydrate de midazolam, 55,6 mg).
Excipient à effet notoire : sodium 2,2 mg/mL
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution injectable/pour perfusion.
Solution aqueuse limpide et incolore.
pH 2,9 à 3,7.
4.1. Indications thérapeutiques
MIDAZOLAM B. BRAUN est un hypnotique et un sédatif à action rapide indiqué dans les cas suivants :
Chez l’adulte :
· Sédation vigile avant et pendant des procédures à visée diagnostique ou thérapeutique, avec ou sans anesthésie locale.
· Anesthésie générale
o prémédication avant l’induction de l’anesthésie générale
o induction de l’anesthésie générale
o comme agent sédatif en anesthésie combinée
· Sédation en unité de soins intensifs
Chez l’enfant :
· Sédation vigile avant et pendant des procédures à visée diagnostique ou thérapeutique, avec ou sans anesthésie locale.
· Anesthésie générale
o prémédication avant l’induction de l’anesthésie générale
· Sédation en unité de soins intensifs
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie standard
Le midazolam est un sédatif puissant qui nécessite d’être administré lentement et en appliquant la méthode de titration de la dose. Une titration est fortement recommandée pour obtenir le niveau de sédation recherché en fonction du besoin clinique, de l’état physique, de l’âge et des médicaments associés.
Chez les adultes âgés de plus de 60 ans, les patients fragilisés ou atteints de maladie chronique et les patients pédiatriques, la dose doit être déterminée avec précaution et en tenant compte des facteurs de risque individuels. Les posologies standard sont présentées dans le tableau ci-dessous. Des informations supplémentaires sont fournies à la suite du tableau.
Tableau 1 : Posologies standard
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Indication |
Adultes < 60 ans |
Adultes ≥ 60 ans/fragilisés ou atteints de maladie chronique |
Enfants |
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Sédation vigile |
I.V. Dose initiale : 2 - 2,5 mg Doses de titration : 1 mg Dose totale : 3,5 - 7,5 mg |
I.V. Dose initiale : 0,5 - 1 mg Doses de titration : 0,5 - 1 mg Dose totale : < 3,5 mg |
I.V. chez les patients Dose initiale : 0,05 - 0,1 mg/kg Dose totale : < 6 mg I.V. chez les patients Dose initiale : 0,025 - 0,05 mg/kg Dose totale : < 10 mg Voie rectale chez les patients > 6 mois 0,3 – 0,5 mg/kg I.M. chez les patients de 1 à 15 ans 0,05 – 0,15 mg/kg |
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Prémédication avant anesthésie |
I.V. 1 - 2 mg à renouveler I.M. 0,07 - 0,1 mg/kg |
I.V. Dose initiale : 0,5 mg Doses supplémentaires par titration lente si besoin I.M. 0,025 - 0,05 mg/kg |
Voie rectale chez les patients > 6 mois 0,3 - 0,5 mg/kg I.M. chez les patients de 1 à 15 ans 0,08 - 0,2 mg/kg |
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Induction de l’anesthésie |
I.V. 0,15 - 0,2 mg/kg (0,3 - 0,35 mg/kg sans prémédication) |
I.V. 0,05 - 0,15 mg/kg (0,15 - 0,3 mg/kg sans prémédication) |
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Agent sédatif en anesthésie combinée |
I.V. Doses intermittentes de 0,03 - 0,1 mg/kg ou perfusion continue de 0,03 - 0,1 mg/kg/h |
I.V. Doses inférieures à celles recommandées chez les adultes < 60 ans |
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Sédation en Unité de Soins Intensifs (USI) |
I.V. Dose de charge : 0,03 - 0,3 mg/kg par fractions de 1 à 2,5 mg Dose d’entretien : 0,03 - 0,2 mg/kg/h |
I.V. chez le nouveau-né ≤ 32 semaines d’âge gestationnel 0,03 mg/kg/h I.V. chez le nouveau-né > 32 semaines et le nourrisson jusqu’à 6 mois 0,06 mg/kg/h I.V. chez les patients > 6 mois Dose de charge : 0,05 - 0,2 mg/kg Dose d’entretien : 0,06 - 0,12 mg/kg/h |
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Posologie en sédation vigile
Pour la sédation vigile avant une procédure à visée diagnostique ou chirurgicale, le midazolam est administré par voie intraveineuse.
La posologie doit être déterminée individuellement et administrée par la méthode de titration, et ne doit pas être administrée par injection rapide ou en bolus unique.
Le délai d’obtention de la sédation peut varier de façon individuelle en fonction de l’état physique du patient et des modalités précises d’administration (p. ex. vitesse d’administration, dose administrée).
Si nécessaire, d’autres doses fractionnées peuvent être administrées en fonction des besoins individuels.
Le délai d’action est d’environ 2 minutes après l’injection. L’effet maximal est obtenu en 5 à 10 minutes environ.
Adultes
L’injection intraveineuse de midazolam doit être administrée lentement, à une vitesse d’environ 1 mg en 30 secondes.
Chez les adultes âgés de moins de 60 ans, la dose initiale est de 2 à 2,5 mg administrés 5 à 10 minutes avant le début de l’intervention. Des doses complémentaires de 1 mg peuvent être administrées si nécessaire.
La dose totale moyenne est comprise entre 3,5 et 7,5 mg. Une dose totale supérieure à 5 mg n’est généralement pas nécessaire.
Chez les adultes âgés de plus de 60 ans et les patients fragilisés ou atteints de maladie chronique, commencer par administrer une dose de 0,5 à 1 mg 5 à 10 minutes avant le début de l’intervention. Des doses complémentaires de 0,5 à 1 mg peuvent être administrées si nécessaire. L’effet maximal pouvant être atteint moins rapidement chez ces patients, les doses complémentaires de midazolam devront être titrées très lentement et prudemment. En général, une dose totale supérieure à 3,5 mg n’est pas nécessaire.
Population pédiatrique
Administration intraveineuse : le midazolam doit être administré lentement selon la méthode de titration jusqu’à obtention de l’effet clinique recherché. La dose initiale de midazolam doit être administrée en 2 à 3 minutes.
Il faut ensuite attendre entre 2 à 5 minutes pour pouvoir évaluer pleinement l’effet sédatif avant de commencer la procédure prévue ou de répéter la dose.
Si une sédation plus profonde est nécessaire, continuer d’utiliser la méthode de titration avec augmentation croissante de la dose par petits paliers jusqu’à obtention du niveau de sédation recherché.
Les nourrissons et les enfants âgés de moins de 5 ans nécessitent parfois des doses sensiblement plus élevées (mg/kg) que les enfants plus âgés et les adolescents.
· Patients pédiatriques âgés de moins de 6 mois : les patients pédiatriques âgés de moins de 6 mois sont particulièrement sensibles au risque d’obstruction des voies aériennes et d’hypoventilation. Pour cette raison, l’utilisation dans la sédation vigile chez les enfants de moins de 6 mois n’est pas recommandée.
· Patients pédiatriques âgés de 6 mois à 5 ans : dose initiale de 0,05 à 0,1 mg/kg. Une dose totale pouvant atteindre 0,6 mg/kg peut s’avérer nécessaire pour atteindre l’objectif recherché, mais la dose totale ne doit pas dépasser 6 mg. Aux doses plus élevées peuvent être associées une sédation prolongée et un risque d’hypoventilation.
· Patients pédiatriques âgés de 6 à 12 ans : dose initiale de 0,025 à 0,05 mg/kg. Une dose totale pouvant atteindre 0,4 mg/kg avec un maximum de 10 mg peut s’avérer nécessaire. Aux doses plus élevées peuvent être associées une sédation prolongée et un risque d’hypoventilation.
· Patients pédiatriques âgés de 12 à 16 ans : la posologie de l’adulte doit être appliquée.
Administration rectale : la dose totale de midazolam utilisée habituellement est comprise entre 0,3 et 0,5 mg/kg. L’administration rectale de la solution est réalisée à l’aide d’un dispositif en plastique fixé à l’extrémité d’une seringue. Si le volume à administrer est trop faible, de l’eau peut être ajoutée jusqu’à obtenir un volume total de 10 mL. La dose totale doit être administrée en une fois, l’administration répétée par voie rectale devant être évitée. L’utilisation chez l’enfant âgé de moins de 6 mois n’est pas recommandée, les données disponibles dans cette population étant limitées.
Administration intramusculaire : les doses utilisées sont comprises entre 0,05 et 0,15 mg/kg. Une dose totale supérieure à 10 mg n’est habituellement pas nécessaire. Cette voie ne doit être utilisée qu’exceptionnellement. Il est préférable d’utiliser la voie rectale car l’injection intramusculaire est douloureuse.
Chez les enfants dont le poids corporel est inférieur à 15 kg, l’utilisation de solutions de midazolam à des concentrations supérieures à 1 mg/mL n’est pas recommandée. Les concentrations supérieures doivent être diluées pour obtenir une concentration de 1 mg/mL.
Posologie en prémédication avant l’induction de l’anesthésie générale
La prémédication avec le midazolam administré peu de temps avant une procédure permet d’obtenir une sédation (induction de l’endormissement ou de la somnolence et diminution de l’anxiété), un relâchement musculaire et une amnésie antérograde.
Le midazolam peut également être administré en association avec des anticholinergiques.
Dans cette indication, le midazolam doit être administré par voie intraveineuse ou par voie intramusculaire profonde dans une masse musculaire importante, 20 à 60 minutes avant l’induction de l’anesthésie ou, de préférence, par voie rectale chez l’enfant (voir ci-dessous).
Après administration de la prémédication, une observation adéquate du patient est obligatoire, car la sensibilité interindividuelle est variable et des symptômes de surdosage peuvent survenir.
Adultes
Pour obtenir une sédation préopératoire et favoriser une diminution de la mémorisation préopératoire, la dose recommandée chez les adultes âgés de moins de 60 ans présentant un état physique ASA I et II est de 1 à 2 mg en injection intraveineuse à renouveler au besoin, ou de 0,07 à 0,1 mg/kg en injection intramusculaire.
La dose doit être réduite et adaptée individuellement lorsque le midazolam est administré chez des adultes âgés de plus de 60 ans, fragilisés ou des adultes atteints de maladie chronique. La dose intraveineuse recommandée est de 0,5 mg ; elle doit être complétée par titration lente si besoin. La dose intramusculaire recommandée est de 0,025 à 0,05 mg/kg et la dose usuelle est de 2 à 3 mg. En cas d’administration concomitante avec un anesthésique, la dose de midazolam doit être réduite.
Population pédiatrique
Nouveau-nés et enfants jusqu’à 6 mois
L’utilisation chez les enfants de moins de 6 mois n’est pas recommandée en raison de données disponibles limitées.
Enfants de plus de 6 mois
Administration rectale : la dose totale de midazolam, habituellement comprise entre 0,3 et 0,5 mg/kg, doit être administrée 15 à 30 minutes avant l’induction de l’anesthésie.
L’administration rectale de la solution est réalisée à l’aide d’un dispositif en plastique fixé à l’extrémité d’une seringue. Si le volume à administrer est trop faible, de l’eau peut être ajoutée jusqu’à obtenir un volume total de 10 mL.
Administration intramusculaire : l’administration par voie intramusculaire étant douloureuse, cette voie ne doit être utilisée que dans des cas exceptionnels. L’administration rectale est préférable. Cependant, l’efficacité et la sécurité d’emploi d’une dose comprise entre 0,08 et 0,2 mg/kg de midazolam administrée par voie intramusculaire ont été démontrées.
Les patients pédiatriques âgés de 1 à 15 ans nécessitent des doses proportionnellement plus élevées, par rapport au poids corporel, que les adultes.
Chez les patients pédiatriques dont le poids corporel est inférieur à 15 kg, l’utilisation de solutions de midazolam à des concentrations supérieures à 1 mg/mL n’est pas recommandée. Les concentrations supérieures doivent être diluées pour obtenir une concentration de 1 mg/mL.
Induction de l’anesthésie générale
Adultes
Quand le midazolam est utilisé pour induire une anesthésie avant l’administration d’autres agents anesthésiques, la réponse individuelle est variable. La dose doit donc être administrée par la méthode de titration en tenant compte de l’âge et de l’état clinique du patient.
Lorsque le midazolam est administré avant ou en association avec d’autres agents par voie intraveineuse ou par inhalation pour induire l’anesthésie, la dose initiale de chaque agent doit être significativement réduite, parfois jusqu’à seulement 25 % de la dose usuelle initiale de chacun des agents.
La méthode de titration permet d’atteindre le niveau d’anesthésie recherché. La dose d’induction de midazolam par voie intraveineuse doit être administrée lentement, par doses fractionnées. Chaque fraction doit être inférieure à 5 mg et injecté en 20 à 30 secondes, avec un intervalle de 2 minutes entre chaque palier successif.
· Chez les adultes prémédiqués âgés de moins de 60 ans, une dose intraveineuse de 0,15 à 0,2 mg/kg est généralement suffisante.
· Chez les adultes non prémédiqués âgés de moins de 60 ans, la dose peut être plus élevée (0,3 à 0,35 mg/kg par voie intraveineuse). Si nécessaire pour compléter l’induction, il est possible d’utiliser des fractions d’environ 25 % de la dose initiale administrée au patient. L’induction peut aussi être complétée avec des anesthésiques par voie inhalée. Dans les cas résistants, une dose totale allant jusqu’à 0,6 mg/kg peut être utilisée pour obtenir l’induction, mais de telles doses peuvent entraîner un retard de réveil.
· Chez les adultes prémédiqués âgés de plus de 60 ans ou les patients fragilisés ou atteints de maladie chronique, la dose doit être significativement réduite, par exemple à une dose de 0,05 à 0,15 mg/kg injectée en intraveineuse sur 20 à 30 secondes ; patienter ensuite 2 minutes le temps que le produit agisse.
· Les adultes non prémédiqués âgés de plus de 60 ans nécessitent habituellement une dose supérieure de midazolam pour l’induction ; une dose initiale de 0,15 à 0,30 mg/kg est recommandée. Les patients non prémédiqués atteints d’une maladie systémique sévère ou d’un autre facteur de fragilité requièrent habituellement une dose inférieure de midazolam pour l’induction. Une dose initiale de 0,15 à 0,25 mg/kg est habituellement suffisante.
Agent sédatif en anesthésie combinée
Adultes
Le midazolam peut être utilisé en tant qu’agent sédatif en anesthésie combinée, soit en l’administrant par petites doses intraveineuses intermittentes (comprises entre 0,03 et 0,1 mg/kg), soit par perfusion intraveineuse continue (entre 0,03 et 0,1 mg/kg/h), généralement en association avec des analgésiques. La dose et les intervalles entre les doses varient en fonction de la réponse individuelle du patient.
Chez les adultes de plus de 60 ans et les patients fragilisés ou atteints de maladie chronique, des doses d’entretien plus faibles sont requises.
Sédation en unité de soins intensifs
Le niveau de sédation recherché est atteint par la méthode de titration (doses fractionnées de midazolam), suivie d’une perfusion continue ou de bolus intermittents, en fonction du besoin clinique, de l’état physique, de l’âge et des médicaments associés (voir rubrique 4.5).
Adultes
Dose de charge en intraveineuse : de 0,03 à 0,3 mg/kg doit être administrée lentement et par fractions. Chaque fraction de 1 à 2,5 mg doit être injectée en 20 à 30 secondes, avec un intervalle de 2 minutes entre les injections successives.
Chez les patients en hypovolémie, vasoconstriction ou hypothermie, la dose de charge doit être réduite ou supprimée.
Lorsque le midazolam est administré en association avec des analgésiques puissants, ces derniers doivent être administrés en premier pour que les effets sédatifs du midazolam puissent être contrôlés par titration, en fonction de la sédation induite par les analgésiques.
Dose d’entretien en intraveineuse : les doses peuvent être comprises entre 0,03 et 0,2 mg/kg/h.
Chez les patients en hypovolémie, vasoconstriction ou hypothermie, la dose d’entretien doit être réduite. Le niveau de sédation doit être régulièrement réévalué.
En cas de sédation prolongée, un phénomène d’échappement thérapeutique peut se développer, auquel cas il sera éventuellement nécessaire d’augmenter la dose.
Enfants de plus de 6 mois
Chez les patients pédiatriques intubés et ventilés, une dose de charge de 0,05 à 0,2 mg/kg doit être administrée lentement par voie intraveineuse, en au moins 2 à 3 minutes afin d’obtenir l’effet clinique recherché. Le midazolam ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide.
La dose de charge est suivie d’une perfusion intraveineuse continue de 0,06 à 0,12 mg/kg/h (1 à 2 microgrammes/kg/min). La vitesse de perfusion peut être augmentée ou diminuée (généralement de 25 % par rapport à la vitesse de perfusion initiale ou en cours) si nécessaire, ou des doses intraveineuses supplémentaires de midazolam peuvent être administrées pour accroître ou maintenir l’effet recherché.
Lors de l’instauration d’une perfusion de midazolam chez des patients à l’équilibre hémodynamique instable, la dose de charge habituelle doit être administrée selon la méthode de titration avec des doses fractionnées faibles et le patient doit être surveillé pour rechercher une éventuelle instabilité hémodynamique, p. ex. une hypotension. Ces patients sont également sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du midazolam et nécessitent une surveillance attentive de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène.
Nouveau-nés et enfants jusqu’à 6 mois
Le midazolam doit être administré en perfusion intraveineuse continue, en commençant par 0,03 mg/kg/h (0,5 microgramme/kg/min) chez les nouveau-nés d’âge gestationnel ≤ 32 semaines, ou à 0,06 mg/kg/h (1 microgramme/kg/min) chez les nouveau-nés d’âge gestationnel > 32 semaines et chez les enfants jusqu’à 6 mois.
Une dose de charge intraveineuse n’est pas recommandée chez les prématurés, les nouveau-nés et les enfants jusqu’à 6 mois, en conséquence la perfusion peut être plus rapide au cours des premières heures afin d’atteindre les taux plasmatiques thérapeutiques.
La vitesse de perfusion doit être réévaluée fréquemment et prudemment, en particulier après les premières 24 heures, de manière à administrer la plus faible dose efficace et à réduire le risque d’accumulation du médicament.
Il est nécessaire de surveiller étroitement la fréquence respiratoire et la saturation en oxygène.
Chez les prématurés, les nouveau-nés et les enfants dont le poids corporel est inférieur à 15 kg, l’utilisation de solutions de midazolam à des concentrations supérieures à 1 mg/mL n’est pas recommandée. Les concentrations supérieures doivent être diluées pour obtenir une concentration de 1 mg/mL.
Utilisation dans les population particulières
Insuffisants rénaux
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, le midazolam peut entraîner une sédation plus prononcée et plus longue, pouvant être accompagnée d’une dépression respiratoire et cardiovasculaire cliniquement significative. Le midazolam doit donc être administré avec prudence dans cette population de patients et la dose doit être ajustée progressivement de façon à obtenir l’effet souhaité (voir rubrique 4.4).
Insuffisants hépatiques
Une insuffisance hépatique réduit la clairance du midazolam administré en intraveineuse, ce qui entraîne une augmentation de sa demi-vie terminale. Par conséquent, ses effets cliniques peuvent être plus puissants et prolongés. La dose de midazolam requise peut être réduite et une surveillance adaptée des paramètres vitaux doit être mise en place (voir rubrique 4.4.).
· Sédation vigile chez les patients atteints d’insuffisance respiratoire sévère ou de dépression respiratoire aiguë.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le midazolam doit être administré uniquement par des médecins expérimentés dans un environnement totalement équipé pour la surveillance et le maintien de la fonction respiratoire et cardiovasculaire et par des personnes spécifiquement formées à l’identification et à la prise en charge des effets indésirables attendus, y compris la réanimation cardiorespiratoire.
Des effets indésirables cardiorespiratoires sévères ont été rapportés. Ces effets étaient dépression respiratoire, apnée, arrêt respiratoire et/ou arrêt cardiaque. De tels incidents menaçant le pronostic vital ont une probabilité accrue de survenir lorsque l’injection est administrée trop rapidement ou lors de l’administration d’une forte dose (voir rubrique 4.8).
Une prudence particulière est requise pour l’indication de sédation vigile chez les patients dont la fonction respiratoire est altérée.
Les patients pédiatriques âgés de moins de 6 mois sont particulièrement exposés au risque d’obstruction des voies aériennes et d’hypoventilation. Par conséquent, une titration qui consiste à fractionner la dose par paliers jusqu’à obtention de l’effet clinique et une surveillance étroite de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène sont essentielles.
Une prudence particulière est de mise lors de l’administration de midazolam à des patients à haut risque :
· adultes âgés de plus de 60 ans,
· patients fragilisés ou atteints de maladie chronique, par exemple :
o patients atteints d’insuffisance respiratoire chronique,
o patients atteints d’insuffisance rénale chronique,
o patients atteints d’insuffisance hépatique (les benzodiazépines peuvent précipiter ou exacerber une encéphalopathie chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère),
o patients atteints d’insuffisance cardiaque,
o patients pédiatriques, en particulier ceux qui présentent une instabilité cardiovasculaire.
Ces patients à haut risque nécessitent des doses plus faibles (voir rubrique 4.2) et doivent être surveillés en permanence pour déceler tout signe précoce d’altération des fonctions vitales.
Comme avec toute substance ayant un effet dépresseur sur le SNC et/ou des propriétés myorelaxantes, une prudence particulière doit être exercée lors de l’administration de midazolam à un patient atteint de myasthénie grave.
Tolérance
Des échappements thérapeutiques ont été rapportés lorsque le midazolam est utilisé pour la sédation prolongée en unité de soins intensifs (USI).
Dépendance
Lorsque le midazolam est utilisé pour la sédation prolongée en USI, une dépendance physique au midazolam peut se développer.
Le risque de dépendance augmente avec la dose et la durée du traitement. Ce risque est également plus élevé chez les patients ayant des antécédents médicaux d’alcoolisme ou de toxicomanie (voir rubrique 4.8).
Symptômes de sevrage
Au cours d’un traitement prolongé par midazolam en USI, une dépendance physique peut se développer. Par conséquent, un arrêt brutal du traitement s’accompagnera de symptômes de sevrage. Les symptômes suivants peuvent survenir : céphalées, diarrhée, myalgies, anxiété extrême, tension, impatiences, confusion, irritabilité, troubles du sommeil, changements d’humeur, hallucinations et convulsions. Dans les cas sévères, les symptômes suivants pourraient survenir : dépersonnalisation, engourdissement et fourmillements dans les extrémités, hypersensibilité à la lumière, au bruit et aux contact physique.
Le risque de symptômes de sevrage étant accru après un arrêt brutal du traitement, il est recommandé de diminuer progressivement les doses.
Amnésie
Une amnésie antérograde, dont la durée est directement liée à la dose administrée, peut survenir aux doses thérapeutiques (souvent, cet effet est particulièrement souhaitable dans des situations telles qu’avant et pendant une procédure à visée chirurgicale ou diagnostique), le risque augmentant à des doses plus élevées.
Une amnésie prolongée peut être problématique chez les patients ambulatoires qui doivent rentrer chez eux après l’intervention.
Après l’administration de midazolam par voie parentérale, les patients ne doivent être autorisés à quitter l’hôpital ou la salle de consultation que s’ils sont accompagnés.
Réactions paradoxales
Des réactions paradoxales telles qu’impatiences, agitation, irritabilité, mouvements involontaires (y compris convulsions toniques/cloniques et tremblements musculaires), hyperactivité, hostilité, délires, colère, agressivité, anxiété, cauchemars, hallucinations, psychoses, comportement inapproprié et autres effets comportementaux indésirables, excitation paroxystique et accès de violence ont été décrites en association avec le midazolam. Ces réactions peuvent survenir à des doses élevées et/ou lorsque l’injection est trop rapide. L’incidence la plus forte de ce type de réactions a été rapportée chez les enfants et les personnes âgées. En cas de survenue de ces réactions, l’arrêt du médicament devra être envisagé.
Apnées du sommeil
Le midazolam doit être utilisé avec une prudence extrême chez les patients souffrant d’un syndrome d’apnées du sommeil et les patients doivent être régulièrement surveillés.
Elimination altérée du midazolam
L’élimination du midazolam peut être altérée chez les patients qui reçoivent des substances qui inhibent ou induisent le CYP3A4, et il peut être nécessaire d’adapter la dose de midazolam en conséquence (voir rubrique 4.5).
L’élimination du midazolam peut également être prolongée chez les patients présentant des troubles hépatiques ou un faible débit cardiaque et chez les nouveau-nés (voir rubrique 5.2).
Prématurés et nouveau-nés
En raison du risque accru d’apnée, une extrême prudence est conseillée lors de la sédation de prématurés et d’anciens prématurés non intubés. Une surveillance étroite de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène est indispensable. Une injection rapide doit être évitée chez les nouveau-nés.
Les nouveau-nés ont des fonctions organiques réduites et/ou immatures et sont également plus sensibles aux effets respiratoires importants et/ou prolongés du midazolam. Des événements hémodynamiques indésirables ont été signalés chez des patients pédiatriques présentant une instabilité cardiovasculaire ; l’administration intraveineuse rapide doit être évitée dans cette population.
Patients pédiatriques âgés de moins de 6 mois
Dans cette population, le midazolam est indiqué pour la sédation en USI uniquement. Les patients pédiatriques âgés de moins de 6 mois sont particulièrement vulnérables à l’obstruction des voies respiratoires et l’hypoventilation ; par conséquent, la dose doit être augmentée progressivement par titration lente jusqu’à obtenir l’effet clinique en surveillant attentivement la fréquence respiratoire et la saturation en oxygène (voir également la rubrique Prématurés et nouveau-nés ci-dessus).
Consommation concomitante d’alcool / de dépresseurs du SNC
L’utilisation concomitante du midazolam avec de l’alcool et/ou des dépresseurs du SNC doit être évitée. Cette utilisation concomitante pourrait accroître les effets cliniques du midazolam, donnant lieu à une possible sédation sévère qui pourrait conduire à un coma ou au décès, ou à une dépression respiratoire cliniquement significative (voir rubrique 4.5).
Antécédents médicaux d’alcoolisme ou de toxicomanie
Comme les autres benzodiazépines, le midazolam doit être évitée chez les patients ayant des antécédents médicaux d’alcoolisme ou de toxicomanie.
Critères de sortie du patient
Après avoir reçu du midazolam, les patients ne doivent être autorisés à quitter l’hôpital ou la salle de consultation que lorsque le médecin en charge aura donné son accord et sous réserve qu’ils soient accompagnés. Il est recommandé qu’une personne raccompagne le patient à la maison après sa sortie.
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi concernant les excipients
Ce médicament contient 2,19 mg de sodium par ampoule de 1 mL, ce qui équivaut à 0,11 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
Ce médicament contient 6,58 mg de sodium par ampoule de 3 mL, ce qui équivaut à 0,33 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
Ce médicament contient 21,94 mg de sodium par ampoule de 10 mL, ce qui équivaut à 1,01 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le midazolam est métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4 et CYP3A5). Les inhibiteurs et inducteurs de CYP3A sont susceptibles, respectivement, d’augmenter et de diminuer les concentrations plasmatiques, et donc les effets du midazolam, la posologie doit être ajustée en conséquence.
Les interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs ou les inducteurs du CYP3A4 sont plus marquées en cas d’administration orale du midazolam que par voie intraveineuse, en particulier du fait que le CYP3A4 est également présent dans la partie supérieure du tractus gastro-intestinal. En effet, lors d’une administration par voie orale, la clairance et la disponibilité systémiques seront toutes deux altérées, tandis qu’en cas d’administration par voie parentérale, seule la clairance systémique est modifiée. Après une dose unique de midazolam administrée par voie intraveineuse, la conséquence sur l’effet clinique maximal dû à l’inhibition du CYP3A4 sera mineure alors que la durée de l’effet pourra être prolongée. Toutefois, après une administration prolongée de midazolam, l’amplitude et la durée de l’effet seront augmentées en cas d’inhibition du CYP3A4.
Aucune étude n’est disponible quant à l’effet d’une modulation du CYP3A4 sur la pharmacocinétique du midazolam après une administration par voie rectale et intramusculaire. Ces interactions devraient être moins prononcées lors d’une administration par voie rectale comparativement à une administration par voie orale en raison de l’absence de passage par le tractus gastro-intestinal, tandis qu’après une administration intramusculaire, les effets d’une modulation du CYP3A4 ne devraient pas être substantiellement différents de ceux observés avec le midazolam par voie intraveineuse.
Une étroite surveillance de l’effet clinique et des signes vitaux est donc recommandée durant l’utilisation du midazolam, et il convient de prendre en compte que les effets peuvent être amplifiés et prolongés après administration concomitante d’un inhibiteur du CYP3A4, y compris après une dose unique. Il faut prendre en compte le fait que l’administration de doses élevées ou de perfusions prolongées de midazolam chez des patients recevant de puissants inhibiteurs du CYP3A4 peut entraîner des effets hypnotiques de longue durée, un retard de récupération et une dépression respiratoire, nécessitant donc une adaptation de la posologie.
En ce qui concerne l’induction, il faut tenir compte que le processus d’induction nécessite plusieurs jours avant d’atteindre son effet maximal et met également plusieurs jours à se dissiper. Contrairement à un traitement de plusieurs jours par un inducteur, un traitement de courte durée devrait entraîner moins d’interactions médicamenteuses apparentes avec le midazolam. Cependant, pour les inducteurs puissants, une induction significative ne peut être exclue, même après un traitement de courte durée.
Le midazolam n’est pas connu pour modifier la pharmacocinétique des autres médicaments.
Tableau 2 : Interactions entre le midazolam et les médicaments inhibant le CYP3A
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Médicament |
Interaction avec le midazolam en intraveineusea |
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Antifongiques azolésb |
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Kétoconazole, voriconazole |
Le kétoconazole et le voriconazole ont augmenté les concentrations plasmatiques du midazolam en intraveineuse d’un facteur 5 et 3‑4 respectivement, tandis que la demi-vie terminale a été multipliée par 3 environ. Si le midazolam est administré par voie parentérale en concomitance avec ces puissants inhibiteurs du CYP3A, l’administration doit être effectuée dans une USI ou un environnement similaire permettant d’assurer une étroite surveillance clinique et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Une administration échelonnée et un ajustement de la posologie doivent être envisagés, en particulier si plusieurs doses intraveineuses de midazolam sont administrées. La même recommandation peut s’appliquer également aux autres antifongiques azolés, car une amplification des effets sédatifs du midazolam administré par voie intraveineuse, bien que de moindre ampleur, a été signalée. |
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Fluconazole, itraconazole |
Le fluconazole et l’itraconazole ont augmenté les concentrations plasmatiques du midazolam en intraveineuse d’un facteur 2‑3, avec une augmentation associée de la demi-vie terminale d’un facteur 2,4 pour l’itraconazole et 1,5 pour le fluconazole. |
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Posaconazole |
Le posaconazole a augmenté les concentrations plasmatiques du midazolam en intraveineuse d’un facteur 2 environ. |
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Antibiotiques du groupe des macrolides |
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Érythromycine |
L’érythromycine a conduit à une augmentation des concentrations plasmatiques du midazolam en intraveineuse d’un facteur 1,6‑2 environ, avec une augmentation associée de la demi-vie terminale du midazolam d’un facteur 1,5‑1,8. |
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Clarithromycine |
La clarithromycine a augmenté les concentrations plasmatiques du midazolam d’un facteur allant jusqu’à 2,5, avec une augmentation associée de la demi-vie terminale d’un facteur 1,5‑2. |
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Télithromycine,
roxithromycine |
Informations relatives au midazolam oral La télithromycine a augmenté les concentrations plasmatiques du midazolam oral d’un facteur 6.
Bien qu’aucune information ne soit disponible concernant la roxithromycine associée au midazolam administré par voie intraveineuse, le faible effet sur la demi-vie terminale du midazolam oral en comprimé, augmentation de 30 %, indique que les effets de la roxithromycine sur le midazolam en intraveineuse pourraient être mineurs. |
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Anesthésiques en intraveineuse |
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Propofol |
Le propofol en intraveineuse a augmenté l’ASC et la demi-vie du midazolam en intraveineuse d’un facteur 1,6. |
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Inhibiteurs de protéasec |
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Saquinavir et autres inhibiteurs de protéase pour le traitement du VIH (virus de l’immunodéficience humaine) |
L’administration concomitante des inhibiteurs de protéase peut provoquer une forte augmentation de la concentration du midazolam. Lors de l’administration concomitante de lopinavir renforcé par le ritonavir, les concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux ont augmenté d’un facteur 5,4, avec une augmentation similaire de la demi-vie terminale. En cas d’administration parentérale concomitante de midazolam avec des inhibiteurs de protéase contre le VIH, les conseils donnés ci-dessus pour les antifongiques azolés, kétoconazole et voriconazole, doivent être suivis. |
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Inhibiteurs de protéase pour le traitement du VHC (virus de l’hépatite C) |
Le bocéprévir et le télaprévir réduisent la clairance du midazolam. Cet effet a entraîné une augmentation d’un facteur 3,4 de l’ASC du midazolam après administration intraveineuse et un allongement d’un facteur 4 de sa demi-vie d’élimination. |
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Inhibiteurs calciques |
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Diltiazem |
Une dose unique de diltiazem administrée à des patients bénéficiant d’un pontage aorto-coronarien a augmenté les concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux d’environ 25 % et sa demi-vie terminale de 43 %. Cet effet a été plus faible que l’augmentation d’un facteur 4 observée après administration orale du midazolam. |
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Vérapamil |
Informations relatives au midazolam oral Le vérapamil a augmenté les concentrations plasmatiques du midazolam oral d’un facteur 3. La demi-vie terminale du midazolam a augmenté de 41 %. |
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Médicaments divers/produits à base de plantes |
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Atorvastatine |
L’atorvastatine a entraîné une augmentation d’un facteur 1,4 des concentrations plasmatiques du midazolam administré par voie intraveineuse par comparaison avec le groupe témoin. |
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Fentanyl |
Le fentanyl en intraveineuse est un faible inhibiteur de l’élimination du midazolam : l’ASC et la demi-vie du midazolam administré par voie intraveineuse ont augmenté d’un facteur 1,5 en présence de fentanyl. |
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Néfazodone |
Informations relatives au midazolam oral La néfazodone a augmenté les concentrations plasmatiques du midazolam oral d’un facteur 4,6, avec une augmentation associée de sa demi-vie terminale d’un facteur 1,6. |
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Aprépitant |
Informations relatives au midazolam oral L’aprépitant, à des doses de 80 mg/jour et plus, a augmenté les concentrations plasmatiques du midazolam oral de façon dose-dépendante, d’un facteur 3,3 environ, et a augmenté la demi-vie terminale d’un facteur 2 environ. |
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Inhibiteurs de tyrosine kinase |
Informations relatives au midazolam oral Il a été montré que les inhibiteurs de tyrosine kinase sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 in vitro (imatinib, lapatinib) ou in vivo (idélalisib). Après administration concomitante d’idélalisib, l’exposition au midazolam oral a augmenté en moyenne d’un facteur 5,4. |
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Antagonistes du récepteur NK1 |
Informations relatives au midazolam oral Les antagonistes du récepteur NK1 (aprépitant, nétupitant, casoprépitant) ont augmenté les concentrations plasmatiques du midazolam oral de façon dose-dépendante, d’un facteur allant jusqu’à 2,5‑3,5 environ, et ont augmenté la demi-vie terminale d’un facteur 1,5‑2 environ. |
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Autres |
Informations relatives au midazolam oral Avec un certain nombre de médicaments ou de produits à base de plantes, une faible interaction avec l’élimination du midazolam a été observée, associée à des modifications concomitantes de l’exposition au médicament (modification de l’ASC d’un facteur < 2) (évérolimus, ciclosporine, siméprévir, propivérine). Ces faibles interactions devraient logiquement être encore plus faibles après une administration intraveineuse. |
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a Pour certaines interactions, des informations supplémentaires basées sur l’administration orale du midazolam sont fournies. Les interactions avec les inhibiteurs du CYP3A sont plus marquées avec le midazolam oral qu’en cas d’administration intraveineuse. Midazolam B. Braun n’est pas indiqué pour une administration orale.
b Si le midazolam est administré par voie orale en association avec un antifongique azolé (en particulier le kétoconazole, l’itraconazole ou le voriconazole), l’exposition au médicament sera considérablement plus élevée qu’en cas d’administration intraveineuse.
c D’après les données relatives aux autres inhibiteurs du CYP3A4, des concentrations plasmatiques du midazolam significativement plus élevées sont attendues en cas d’administration du midazolam par voie orale. Par conséquent, les inhibiteurs de protéase ne doivent pas être administrés en concomitance avec le midazolam administré par voie orale.
Tableau 3 : Interactions entre le midazolam et les médicaments inducteurs du CYP3A
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Médicament |
Interaction avec le midazolam en intraveineusea |
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Rifampicine |
La rifampicine a diminué les concentrations plasmatiques du midazolam en intraveineuse d’environ 60 % après 7 jours de traitement par la rifampicine à raison de 600 mg/jour. La demi-vie terminale a diminué d’environ 50‑60 %. Informations relatives au midazolam oral La rifampicine a diminué les concentrations plasmatiques du midazolam oral de 96 % chez les sujets sains et ses effets psychomoteurs ont été presque totalement annulés. |
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Carbamazépine, phénytoïne |
Informations relatives au midazolam oral L’administration répétée de carbamazépine ou de phénytoïne a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques du midazolam oral allant jusqu’à 90 % et un raccourcissement de la demi-vie terminale de 60 %. |
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Mitotane, enzalutamide |
Informations relatives au midazolam oral La très forte induction du CYP3A4 observée après administration de mitotane ou d’enzalutamide a entraîné une diminution importante et durable des concentrations du midazolam chez les patients atteints de cancer. L’ASC du midazolam administré par voie orale a été réduite respectivement à 5 % et 14 % des valeurs normales. |
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Ticagrélor |
Le ticagrélor est un faible inducteur du CYP3A et n’a que de faibles effets sur l’exposition au midazolam administré par voie intraveineuse (‑12 %) et au 4‑hydroxymidazolam (‑23 %). |
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Clobazam, éfavirenz |
Informations relatives au midazolam oral Le clobazam et l’éfavirenz sont de faibles inducteurs du métabolisme du midazolam et réduisent l’ASC de la substance mère d’environ 30 %. Cela entraine une augmentation d’un facteur 4‑5 du ratio entre le métabolite actif (1’‑hydroxymidazolam) et la substance mère, mais la significativité clinique de cet effet n’est pas connue. |
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Vémurafénib |
Informations relatives au midazolam oral Le vémurafénib module les isoenzymes CYP et induit légèrement le CYP3A4 : L’administration répétée du médicament a entraîné une diminution moyenne de l’exposition au midazolam oral de 39 % (jusqu’à 80 % dans des cas individuels). |
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Produits à base de plantes et aliments |
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Millepertuis |
Le millepertuis a diminué les concentrations plasmatiques du midazolam d’environ 20‑40 %, avec une diminution associée de la demi-vie terminale d’environ 15‑17 %. Selon le type spécifique d’extrait de millepertuis, l’effet inducteur sur le CYP3A4 peut varier. |
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Quercétine |
Informations relatives au midazolam oral La quercétine (également présente dans le ginkgo biloba) et le Panax ginseng exercent tous les deux un faible effet d’induction enzymatique et ont réduit l’exposition au midazolam d’environ 20‑30 % après son administration orale. |
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Supplantation protéique aiguë |
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Acide valproïque |
Une augmentation des concentrations de midazolam libre due à l’occupation des sites de liaisons des protéines plasmatiques par l’acide valproïque ne peut être exclue. La significativité clinique de cette interaction n’est pas connue. |
a Pour certaines interactions, des informations supplémentaires basées sur l’administration orale du midazolam sont fournies. Les interactions avec les inducteurs du CYP3A sont plus marquées avec le midazolam oral qu’en cas d’administration intraveineuse. Midazolam B. Braun n’est pas indiqué pour une administration orale.
Interactions médicamenteuses pharmacodynamiques
L’administration concomitante de midazolam avec d’autres agents sédatifs/hypnotiques et des dépresseurs du SNC, y compris l’alcool, risque d’entraîner une amplification de la sédation et une dépression cardiorespiratoire.
Les agents concernés incluent par exemple les dérivés opiacés (qu’ils soient utilisés comme analgésiques, antitussifs ou traitements de substitution), les antipsychotiques, les autres benzodiazépines utilisées comme anxiolytiques ou hypnotiques, les barbituriques, le propofol, la kétamine, l’étomidate, les antidépresseurs sédatifs, les antihistaminiques H1 non récents et les médicaments antihypertenseurs à action centrale.
L’alcool peut considérablement renforcer l’effet sédatif du midazolam. La consommation d’alcool doit impérativement être évitée en cas d’administration de midazolam.
Le midazolam réduit la concentration alvéolaire minimale (CAM) des anesthésiques inhalés.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données disponibles concernant le midazolam sont insuffisantes pour évaluer sa sécurité d’emploi pendant la grossesse. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène, mais une fœtotoxicité a été observée comme pour les autres benzodiazépines. Aucune donnée n’est disponible concernant l’exposition au médicament au cours des deux premiers trimestres de la grossesse. Il est supposé que l’utilisation de benzodiazépines pendant le premier trimestre de la grossesse est associée à une augmentation du risque d’anomalies congénitales.
Il a été rapporté que l’administration de doses élevées de midazolam au cours du dernier trimestre de la grossesse, pendant l’accouchement ou lorsqu’il est utilisé en tant qu’inducteur de l’anesthésie pour une césarienne peut provoquer des événements indésirables chez la mère ou le fœtus (risque d’inhalation chez la mère, irrégularités du rythme cardiaque fœtal, hypotonie, faible succion, hypothermie et dépression respiratoire chez le nouveau-né).
En outre, les enfants nés de mères ayant reçu des benzodiazépines en traitement chronique au dernier stade de leur grossesse sont susceptibles de développer une dépendance physique et peuvent présenter des symptômes de sevrage au cours de la période postnatale.
Par conséquent, le midazolam peut être utilisé pendant la grossesse en cas de nécessité absolue, mais il est préférable d’éviter son utilisation pour une césarienne.
En cas d’administration de midazolam pour une intervention chirurgicale proche du terme de la grossesse, le risque pour le nouveau-né doit être pris en compte.
Le midazolam est excrété en faible quantité dans le lait maternel. Les mères qui allaitent doivent être informées de la nécessité de suspendre l’allaitement pendant les 24 heures qui suivent une administration de midazolam.
Fertilité
Aucune donnée n’est disponible.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La sédation, l’amnésie, l’altération de l’attention et de la fonction musculaire peuvent affecter l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Avant de recevoir du midazolam, le patient doit être averti qu’il ne doit pas conduire de véhicules ni utiliser de machines avant d’avoir retrouvé toutes ses facultés. Le médecin doit décider du moment où ces activités peuvent être reprises.
Il est recommandé que le patient soit accompagné lorsqu’il retourne chez lui après qu’il ait été autorisé à quitter l’hôpital.
En cas de manque de sommeil ou de consommation d’alcool, le risque d’altération de la vigilance est accru.
Les effets indésirables sont classés en fonction de leur fréquence, selon la convention suivante :
· Très fréquent (≥ 1/10)
· Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)
· Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)
· Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
· Très rare (< 1/10 000)
· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Les effets indésirables suivants ont été rapportés (fréquence indéterminée, ne peut être estimée sur la base des données disponibles) lors de l’administration de midazolam :
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Affections du système immunitaire |
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Fréquence indéterminée |
Hypersensibilité, angio-œdème, choc anaphylactique |
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Affections psychiatriques |
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Fréquence indéterminée |
État confusionnel, désorientation, troubles émotionnels et troubles de l’humeur, modifications de la libido Agitation*, hostilité*, colère*, agressivité*, excitation* Pharmacodépendance physique et syndrome de sevrage, abus |
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Affections du système nerveux |
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Fréquence indéterminée |
Sédation (prolongée et postopératoire), diminution de la vigilance, somnolence, céphalée, étourdissement, ataxie, amnésie antérograde dont la durée est directement liée à la dose administrée. L’amnésie antérograde peut persister à la fin de l’intervention et des cas isolés d’amnésie prolongée ont été rapportés (voir rubrique 4.4). Des convulsions ont été plus fréquemment rapportées chez les prématurés et les nouveau-nés. Convulsions liées au sevrage du médicament Mouvements involontaires (incluant des mouvements toniques/cloniques et des tremblements musculaires)*, hyperactivité* |
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Affections cardiaques |
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Fréquence indéterminée |
Arrêt cardiaque, bradycardie |
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Affections vasculaires |
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Fréquence indéterminée |
Hypotension, vasodilatation, thrombophlébite, thrombose |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
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Fréquence indéterminée |
Dépression respiratoire, apnée, arrêt respiratoire, dyspnée, spasme laryngé, hoquet |
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Affections gastro-intestinales |
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Fréquence indéterminée |
Nausées, vomissements, constipation, sécheresse de la bouche |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Fréquence indéterminée |
Éruption cutanée, urticaire, prurit |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
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Fréquence indéterminée |
Fatigue, érythème et douleur au site d’injection |
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Lésions, intoxications et complications liées aux procédures |
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Fréquence indéterminée |
Chutes, fractures. Le risque de chutes et de fractures osseuses est accru chez les patients prenant des sédatifs en concomitance (y compris des boissons alcoolisées) et chez les patients âgés. |
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Caractéristiques socio-environnementales |
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Fréquence indéterminée |
Agression* |
*Des réactions paradoxales de ce type ont été rapportées, en particulier chez les enfants et les personnes âgées (voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale : le risque de survenue d’effets indésirables est plus important chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2).
Dépendance : l’utilisation du midazolam (même à des doses thérapeutiques) peut entrainer le développement d’une dépendance physique. Après une administration intraveineuse prolongée, l’arrêt du médicament, en particulier un arrêt brutal, peut s’accompagner de symptômes de sevrage, notamment de convulsions (voir rubrique 4.4). Des cas d’usage abusif ont été rapportés.
Des événements indésirables cardio‑respiratoires sévères ont été observés. Les incidents mettant en jeu le pronostic vital sont plus fréquents chez les adultes de plus de 60 ans et chez les patients atteints d’insuffisance respiratoire ou de troubles de la fonction cardiaque préexistants, en particulier lorsque l’injection est administrée trop rapidement ou lors de l’administration de fortes doses (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Symptômes
Comme les autres benzodiazépines, le midazolam provoque fréquemment une somnolence, une ataxie, une dysarthrie et un nystagmus. Un surdosage de midazolam engage rarement le pronostic vital si le médicament est pris seul, mais pourra entraîner une aréflexie, une hypotension, une dépression cardiorespiratoire, une apnée et, dans de rares cas, un coma.
Le coma, s’il se produit, dure généralement quelques heures. L’effet peut être prolongé et cliniquement significatif, en particulier chez les patients âgés. Les effets des benzodiazépines sur la dépression respiratoire sont bien plus graves chez les patients qui souffrent de maladies respiratoires.
Les benzodiazépines augmentent les effets des autres dépresseurs du système nerveux central, y compris l’alcool.
Traitement
Dans la plupart des cas, seule une surveillance des fonctions vitales est nécessaire. Dans le cadre de la prise en charge d’un surdosage, une attention particulière doit être accordée aux fonctions respiratoire et cardiovasculaire en unité de soins intensifs. Le flumazénil, un antagoniste des benzodiazépines, est indiqué en cas d’intoxication sévère accompagnée d’un coma ou d’une dépression respiratoire. La demi-vie du flumazénil est courte, ce qui nécessite une surveillance après la disparition de ses effets.
La prudence est de mise lors de l’utilisation du flumazénil en cas de surdosage de plusieurs médicaments et chez les patients épileptiques déjà traités par benzodiazépines.
Le flumazénil ne doit pas être utilisé chez les patients traités par des antidépresseurs tricycliques ou des médicaments épileptogènes, ni chez les patients présentant des anomalies de l’ECG (élargissement du QRS ou allongement du QT).
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Le midazolam a des effets hypnotiques et sédatifs caractérisés par leur apparition rapide et leur courte durée. Il exerce également des effets anxiolytiques, anticonvulsivants et myorelaxants. Le midazolam perturbe la fonction psychomotrice après l’administration d’une dose unique ou de plusieurs doses, mais les variations hémodynamiques qu’il entraîne sont minimes.
Les actions centrales des benzodiazépines sont obtenues par une amplification de la neurotransmission GABAergique au niveau des synapses inhibitrices. En présence de benzodiazépines, l’affinité du récepteur GABA pour le neurotransmetteur est renforcée par la modulation allostérique positive, ce qui intensifie l’action du GABA libéré sur le flux d’ions chlorure transmembranaires post‑synaptiques.
Sur le plan chimique, le midazolam est un dérivé du groupe des imidazobenzodiazépines. Bien que la base libre soit une substance lipophile dotée d’une faible solubilité dans l’eau, la base azotée en position 2 de la structure en anneau de l’imidazobenzodiazépine permet à la partie active du midazolam de former des sels hydrosolubles avec des composés acides, ce qui produit une solution pour injection stable et bien tolérée. Associé à une transformation métabolique rapide, cela explique l’apparition rapide et la courte durée de ses effets. En raison de sa faible toxicité, le midazolam présente un large spectre thérapeutique.
Après administration intramusculaire ou intraveineuse, il apparaît une amnésie antérograde de courte durée (le patient ne se souvient pas des événements survenus au cours de l’activité maximale du produit).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration par voie intramusculaire
L’absorption du midazolam au niveau du tissu musculaire est rapide et complète. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 30 minutes. La biodisponibilité absolue après injection intramusculaire est supérieure à 90 %.
Après administration par voie rectale
Après administration rectale, le midazolam est rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale est atteinte après environ 30 minutes. La biodisponibilité absolue est de l’ordre de 50 %.
Distribution
Après administration de midazolam par voie intraveineuse, la courbe concentration plasmatique-temps montre une ou deux phases de distribution distinctes.
Le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 0,7 à 1,2 L/kg.
96 % à 98 % du midazolam est lié aux protéines plasmatiques. La majeure partie de la liaison aux protéines plasmatiques est due à l’albumine.
Le passage du midazolam dans le liquide cérébrospinal est lent et négligeable.
Chez l’humain, il a été démontré que le midazolam traverse lentement le placenta et pénètre dans la circulation fœtale.
De faibles quantités de midazolam ont été retrouvées dans le lait maternel.
Biotransformation
Le midazolam est presque entièrement éliminé par biotransformation.
La fraction de la dose extraite par le foie a été estimée à 30 à 60 %.
Le midazolam est hydroxylé par les isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5 du cytochrome P450, et son principal métabolite urinaire et plasmatique est l’alpha-hydroxymidazolam. Les concentrations plasmatiques d’alpha-hydroxymidazolam représentent 12 % de celles de la molécule mère. L’alpha-hydroxymidazolam est pharmacologiquement actif, mais il ne contribue que très peu (environ 10 %) aux effets du midazolam administré par voie intraveineuse.
Elimination
Chez les volontaires sains jeunes, la demi-vie d’élimination du midazolam est comprise entre 1,5 et 2,5 heures. La demi-vie d’élimination du métabolite étant inférieure à 1 heure, la concentration de la molécule mère et celle du principal métabolite diminuent en parallèle après l’administration.
La clairance plasmatique du midazolam se situe entre 300 et 500 mL/min.
Les métabolites du midazolam sont excrétés principalement par voie rénale : 60 à 80 % de la dose injectée sont excrétés dans les urines sous forme d’alpha-hydroxymidazolam glucoroconjugué.
Moins de 1 % de la dose est retrouvé sous forme inchangée dans les urines.
Lorsque le midazolam est administré en perfusion intraveineuse, sa cinétique d’élimination n’est pas différente de celle qui suit une injection en bolus. L’administration répétée de midazolam n’entraîne pas la formation d’enzymes métabolisant le médicament.
Pharmacocinétique dans les populations particulières
Patients âgés
Chez les adultes âgés de plus de 60 ans, la demi-vie d’élimination peut être prolongée jusqu’à quatre fois.
Enfants
Le taux d’absorption rectale chez l’enfant est similaire à celui de l’adulte, mais la biodisponibilité est plus faible (5 à 18 %). La demi-vie d’élimination après administration intraveineuse et rectale est plus courte chez les enfants âgés de 3 à 10 ans (1 à 1,5 heure) que chez les adultes. La différence est cohérente avec l’augmentation de la clairance métabolique chez les enfants.
Nouveau-nés
Chez les nouveau-nés, la demi-vie d’élimination est en moyenne de 12 heures, probablement en raison de l’immaturité du foie, et la clairance est réduite (voir rubrique 4.4). Les nouveau-nés présentant une atteinte hépatique et rénale liée à une asphyxie risquent de présenter des concentrations sériques de midazolam anormalement élevées en raison d’une clairance significativement réduite et variable.
Patients obèses
La demi-vie moyenne chez les patients obèses est supérieure comparée aux patients non obèses (5,9 contre 2,3 heures). Ceci est dû à une augmentation d’environ 50 % du volume de distribution corrigé pour un poids corporel total. La clairance n’est pas significativement différente chez les patients obèses et non obèses.
Patients atteints d’insuffisance hépatique
La clairance chez les patients cirrhotiques peut être réduite et l’élimination peut être prolongée par rapport à celles observées chez les volontaires sains (voir rubrique 4.4).
Patients atteints d’insuffisance rénale
La pharmacocinétique du midazolam non lié n’est pas modifiée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère. Le principal métabolite du midazolam, pharmacologiquement peu actif, le 1’‑hydroxymidazolam glucuroconjugué, qui est excrété par les reins, s’accumule chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère. Cette accumulation pourrait produire une sédation prolongée. Le midazolam devra donc être administré avec prudence et en ajustant progressivement la dose jusqu’à obtenir l’effet souhaité (voir rubrique 4.4).
Patients en unités de soins intensifs
La demi-vie d’élimination du midazolam est prolongée jusqu’à six fois chez les patients en réanimation.
Patients atteints d’insuffisance cardiaque
La demi-vie d’élimination est plus longue chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive que chez les sujets sains (voir rubrique 4.4).
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études néonatales menées chez la souris suggèrent que le midazolam pourrait déclencher une neurodégénérescence apoptotique dans le cerveau en développement des souriceaux, en particulier lorsque le midazolam est associé à d’autres anesthésiques. Toutefois, ces effets n’ont pas été reproduits chez l’homme et la dose utilisée chez la souris était supérieure à celle recommandée pour le midazolam chez les nouveau-nés.
Chlorure de sodium, acide chlorhydrique à 10 %, eau pour préparations injectables.
Le midazolam ne doit pas être mélangé à des solutions contenant du bicarbonate ou à d’autres solutions alcalines, des aminosides, l’amoxicilline, l’aminophylline, des phosphates ou des phénothiazines en raison de l’incompatibilité chimique et du risque de précipitation.
Ce médicament ne doit pas être dilué dans des solutions de dextran.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
L’incompatibilité des préparations de midazolam avec des préparations injectables contenant les substances actives suivantes a été décrite dans la littérature :
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aciclovir |
imipénème |
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albumine |
mezlocilline sodique |
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altéplase (activateur du plasminogène humain) |
oméprazole sodique |
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amoxicilline sodique |
phénobarbitone sodique |
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acétazolamide sodique |
phénytoïne sodique |
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bumétanide |
énanthate de perphénazine |
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dexaméthasone-21-dihydrogénophosphate |
canrénoate de potassium |
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diazépam |
chlorhydrate de ranitidine |
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dimenhydrinate |
hydrocortisone-21-hydrogénosuccinate sodique |
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méthotrexate disodique |
sulbactame sodique/ampicilline sodique |
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énoximone |
théophylline |
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acétate de flécaïnide |
thiopental sodique |
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fluorouracil |
triméthoprime/sulfaméthoxazole |
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acide folique |
trométamol |
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foscarnet sodique |
urokinase |
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furosémide sodique |
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Ampoules en verre : 3 ans
Ampoules en polyéthylène : 2 ans
Poches en polyéthylène : 3 ans
Après première ouverture du récipient
Ce médicament doit être utilisé immédiatement après ouverture.
Après dilution
La stabilité physico-chimique du produit après dilution a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante et pendant 3 jours à 5 °C.
D’un point de vue microbiologique, le produit dilué doit être utilisé immédiatement après sa préparation. En cas d’utilisation non immédiate, la durée et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C, à moins que la dilution n’ait été réalisée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
Conserver les récipients dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après ouverture et dilution, voir la rubrique 6.3
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
· 1 mL, 3 mL ou 10 mL en ampoules (verre incolore, type I) en boîtes de 10 ampoules
· 10 mL en ampoule en polyéthylène transparent (polyéthylène basse densité, PEBD), boîtes de 4, 10 ou 20 ampoules
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Le produit est fourni dans des ampoules unidoses. Le contenu inutilisé des récipients ouverts doit être jeté immédiatement.
MIDAZOLAM B. BRAUN peut être dilué dans :
· une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %),
· une solution de glucose à 50 mg/mL (5 %),
· une solution de Ringer ou
· une solution de Hartmann,
à une concentration finale de 15 mg de midazolam pour 100 à 1 000 mL de solution pour perfusion.
La compatibilité avec d’autres solutions doit être vérifiée avant le mélange.
Utiliser uniquement si la solution est limpide et incolore, et si le récipient et sa fermeture ne sont pas endommagés.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
CARL-BRAUN-STRASSE 1
34212 MELSUNGEN
ALLEMAGNE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 550 773 8 1 : 1 mL en ampoule (verre) ; boîte de 10.
· 34009 550 773 9 8 : 3 mL en ampoule (verre) ; boîte de 10.
· 34009 550 774 0 4 : 10 mL en ampoule (verre) ; boîte de 10.
· 34009 550 774 1 1 : 10 mL en ampoule plastique transparent (PEBD) ; boîte de 4.
· 34009 550 774 2 8 : 10 mL en ampoule plastique transparent (PEBD) ; boîte de 10.
· 34009 550 774 3 5 : 10 mL en ampoule plastique transparent (PEBD) ; boîte de 20.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
Médicament réservé à l’usage hospitalier.
Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé en anesthésie-réanimation ou en médecine d’urgence dans les cas où il intervient en situation d’urgence ou dans le cadre d’une structure d’assistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121-96 du code de la santé publique).