Résumé des Caractéristiques du Produit

Ivabradine : ............................................................................................................................. 5 mg

Sous forme de chlorhydrate d’ivabradine :.......................................................................... 5,390 mg

Comprimé pelliculé de couleur blanche, de forme ronde, de 8.5 mm de diamètre, gravé d’un “2” sur une face et de

sur l’autre face.

La posologie recommandée d’IMPLICOR est de un comprimé deux fois par jour : une fois le matin et une fois le soir.

IMPLICOR doit être utilisé uniquement chez les patients déjà contrôlés par les deux monocomposants pris simultanément à des doses stables et lorsque le métoprolol est pris à une posologie efficiente.

Avant d’adapter la posologie, il est recommandé de disposer de plusieurs mesures de la fréquence cardiaque, de réaliser un ECG ou un enregistrement sur 24 heures de la fréquence cardiaque par Holter ECG. L’adaptation des doses doit être effectuée avec chacun des monocomposants, métoprolol et ivabradine, pris séparément, afin de s’assurer que le patient est contrôlé par une dose optimale de métoprolol et d’ivabradine.

Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque de repos descend en dessous de 50 battements par minute (bpm) ou en cas de symptômes liés à la bradycardie tels que sensation vertigineuse, fatigue ou hypotension, la diminution de la posologie doit être effectuée avec chaque monocomposant (métoprolol et ivabradine pris séparément), et en s’assurant qu’une dose optimale de métoprolol est maintenue.

Après une diminution de la posologie, la fréquence cardiaque doit être surveillée (voir rubrique 4.4).

Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 bpm ou si les symptômes de la bradycardie persistent malgré une diminution de la posologie.

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale et une clairance de la créatinine supérieure à 15 mL/min (voir rubrique 5.2).

IMPLICOR doit être utilisé avec précaution chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 15 mL/min.

IMPLICOR peut être utilisé chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère.

IMPLICOR doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée.

IMPLICOR est contre-indiqué chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2).

IMPLICOR doit être administré avec précaution chez les sujets âgés (voir rubrique 4.4).

La sécurité et l’efficacité d’IMPLICOR chez l’enfant et chez l’adolescent n’ont pas encore été établies.

IMPLICOR doit être pris par voie orale en deux prises quotidiennes au cours des repas (voir rubrique 5.2).

L’exposition au métoprolol est augmentée par la prise alimentaire (voir rubrique 5.2). Ceci doit être pris en considération chez les patients pour lesquels le traitement par métoprolol, habituellement pris en dehors des repas, sera remplacé par IMPLICOR.

· Infarctus aigu du myocarde ou suspicion d’infarctus aigu du myocarde compliqué d’une bradycardie significative , d’un bloc cardiaque de 1^er degré, d’une hypotension systolique (moins de 100mmHg) et/ou d’insuffisance cardiaque sévère

· Patient recevant périodiquement un traitement inotrope par agonistes des récepteurs béta

· Patient pacemaker-dépendant (fréquence cardiaque exclusivement imposée par le pacemaker)

· Association avec des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 tels que les antifongiques (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (clarithromycine, érythromycine par voie orale, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de protéase dans le traitement du VIH (nelfinavir, ritonavir) ou la néfazodone (voir rubriques 4.5 et 5.2)

· Association au vérapamil ou au diltiazem, inhibiteurs modérés du CYP 3A4 ayant des effets bradycardisants (voir rubrique 4.5)

· Grossesse, allaitement et femmes en âge de procréer n’utilisant pas de moyen de contraception efficace (voir rubrique 4.6)

Dans son indication dans l’angor stable chronique, l’ivabradine est uniquement un traitement symptomatique en raison de l’absence de bénéfice démontré sur les évènements cardiovasculaires (ex : infarctus du myocarde ou mortalité cardiovasculaire) (voir rubrique 5.1).

Etant donné que la fréquence cardiaque peut considérablement fluctuer au cours du temps, des mesures répétées de la fréquence cardiaque, un ECG ou un suivi par Holter ECG sur 24 heures doivent être considérés pour déterminer la fréquence cardiaque de repos des patients traités par ivabradine avant d’envisager une adaptation de la posologie. Cette mise en garde s’applique aussi aux patients ayant une fréquence cardiaque basse, en particulier lorsque celle-ci descend en dessous de 50 bpm, ou après une diminution de posologie (voir rubrique 4.2).

L’ivabradine n’est pas efficace dans le traitement ou la prévention des arythmies cardiaques et est susceptible de perdre son efficacité en cas de survenue d’une tachyarythmie (ex : tachycardie ventriculaire ou supra ventriculaire). IMPLICOR n’est donc pas conseillé chez les patients présentant une fibrillation auriculaire ou d’autres arythmies cardiaques interférant avec le fonctionnement du nœud sinusal.

Le risque de fibrillation auriculaire est augmenté chez les patients traités par l’ivabradine (voir rubrique 4.8). La fibrillation auriculaire a été plus fréquente chez les patients utilisant de façon concomitante de l’amiodarone ou un puissant anti-arythmique de classe I.

Une surveillance clinique régulière des patients traités par IMPLICOR est recommandée en vue du dépistage d’une fibrillation auriculaire (permanente ou paroxystique). Cette surveillance devra inclure un ECG en cas de signes cliniques tels que, exacerbation de l’angor, palpitations, ou pouls irrégulier. Les patients doivent être informés des signes et des symptômes de la fibrillation auriculaire et être incités à contacter leur médecin traitant s’ils surviennent.

En cas de survenue d’une fibrillation auriculaire, le rapport bénéfice-risque relatif à la poursuite du traitement par ivabradine doit être attentivement reconsidéré.

Les patients insuffisants cardiaques chroniques ayant un trouble de la conduction intra-ventriculaire (bloc de branche gauche, bloc de branche droit) et une désynchronisation ventriculaire doivent être surveillés attentivement.

L’ivabradine ne doit pas être initiée chez les patients ayant une fréquence cardiaque de repos inférieure à 70 bpm avant le début du traitement.

Si, pendant le traitement par IMPLICOR, la fréquence cardiaque au repos descend de manière persistante en dessous de 50 bpm ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension :

· une diminution de la posologie doit être effectuée avec chaque monocomposant (métoprolol et ivabradine pris séparément) en s’assurant qu’une dose optimale de métoprolol est maintenue,

L’utilisation concomitante d’IMPLICOR avec des inhibiteurs calciques réduisant la fréquence cardiaque comme le vérapamil ou le diltiazem est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). L’association de l’ivabradine aux dérivés nitrés et aux inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine, tel que l’amlodipine n’a pas posé de problème de tolérance. L’association de l’ivabradine aux inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine n’a pas montré de bénéfice supplémentaire (voir rubrique 5.1).

L’insuffisance cardiaque doit être stabilisée avant d’envisager le traitement avec l’ivabradine. IMPLICOR doit être utilisé avec précaution chez les insuffisants cardiaques de classe NYHA IV du fait du nombre limité de données dans cette population.

En l’absence de données, l’utilisation d’IMPLICOR est déconseillée dans les suites immédiates d’un AVC.

L’ivabradine a une influence sur la fonction rétinienne. Il n’existe pas d’élément en faveur d’un effet toxique sur la rétine d’un traitement à long-terme par ivabradine (voir rubrique 5.1). L’arrêt du traitement doit être envisagé s’il survient une détérioration inattendue de la fonction visuelle. L’administration de l’ivabradine sera prudente chez les patients avec une rétinite pigmentaire.

Le traitement ne doit pas être interrompu brutalement, en particulier chez les patients présentant une cardiopathie ischémique.

L’arrêt d’IMPLICOR doit être immédiatement suivi par la prise du métoprolol seul, en s’assurant que ce dernier est maintenu à une dose optimale.

La posologie du métoprolol seul doit être diminuée progressivement, idéalement sur une période d’au moins deux semaines, en instaurant si nécessaire et simultanément un traitement alternatif. Si le patient présente des symptômes, la posologie devra être diminuée plus lentement.

Chez les patients avec une hypotension légère à modérée les données disponibles sont limitées. Par conséquent, IMPLICOR doit être utilisé avec précaution chez ces patients. IMPLICOR est contre-indiqué chez les patients avec une hypotension sévère (pression artérielle < 90/50 mmHg) (voir rubrique 4.3).

Lors du rétablissement d’un rythme sinusal par une cardioversion pharmacologique, il n’a pas été mis en évidence de risque de bradycardie (excessive) chez les patients traités par l’ivabradine. Cependant, en raison du nombre limité de cas documentés, une cardioversion DC non urgente ne doit être envisagée que 24 heures après la dernière prise d’ivabradine.

Patients présentant un QT long congénital ou traités par des médicaments allongeant le QT

L’utilisation d’IMPLICOR doit être évitée chez les patients présentant un QT long congénital ou traités par des médicaments allongeant l’intervalle QT (voir rubrique 4.5). Si l’association se révèle nécessaire, une surveillance cardiaque attentive sera mise en place.

La diminution de la fréquence cardiaque induite par l’ivabradine peut exacerber l’allongement de l'intervalle QT, ce qui peut provoquer des arythmies sévères, en particulier des torsades de pointes.

Patients hypertendus nécessitant une modification de leur traitement antihypertenseur

Dans l’étude SHIFT davantage de patients ont présenté des épisodes d’augmentation de la pression artérielle dans le groupe ivabradine (7,1%) par rapport au groupe placebo (6,1%). Ces épisodes sont apparus le plus souvent peu de temps après la modification du traitement antihypertenseur, étaient transitoires, et n’ont pas influencé l’effet du traitement par ivabradine. Lorsque le traitement antihypertenseur est modifié chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique traités par ivabradine, la pression artérielle doit être surveillée à intervalles appropriés.

Bien que le métoprolol soit un béta-bloquant cardiosélectif, une attention particulière doit être portée aux patients atteints d’asthme bronchique et de maladie pulmonaire chronique obstructive.

Si nécessaire, des médicaments bronchodilatateurs, qui stimulent de manière sélective les récepteurs béta-2, par exemple, la terbutaline, peuvent être prescrits simultanément. Si le patient utilise déjà un béta-2 stimulant, il sera parfois nécessaire d’ajuster la posologie.

Les béta-bloquants peuvent aggraver l’état des patients souffrant de troubles artériels périphériques (maladie ou syndrome de Raynaud, artérite ou artériopathie oblitérante des membres inférieurs). Dans ces situations, le traitement par IMPLICOR doit être arrêté et la posologie adaptée avec les monocomposants pris séparément. Il convient de privilégier un béta-bloquant cardiosélectif et doté d'un pouvoir agoniste partiel, que l'on administrera avec prudence.

En cas de phéochromocytome connu ou suspecté, les béta-bloquants doivent toujours être administrés en association avec un médicament alpha bloquant.

IMPLICOR doit être administré avec précaution chez les patients atteints de diabète, plus particulièrement chez les patients utilisant de l’insuline ou des antidiabétiques oraux. Il est recommandé d’informer les patients diabétiques que les béta-bloquants peuvent masquer une tachycardie hypoglycémique ; cependant, d’autres signes d’hypoglycémie tels que des sensations vertigineuses ou sueurs ne sont pas forcément masqués et une transpiration excessive peut se produire.

Les béta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises chez les patients souffrant d'un angor de Prinzmetal. L'utilisation d'un béta-bloquant bêta-1 cardiosélectif est possible dans les formes mineures et associées, à condition d'administrer conjointement un vaso-dilatateur.

Des aggravations de la maladie ayant été rapportées sous béta-bloquants. La prescription de béta-bloquants chez les patients ayant du psoriasis ou des antécédents de psoriasis doit reposer sur une évaluation appronfondie de la balance bénéfices/ risques.

Un traitement au long cours par béta-bloquant ne doit pas être arrêté de façon systématique avant une grosse intervention chirurgicale. La diminution de la sensibilité cardiaque à une stimulation adrénergique peut augmenter les risques liés à l’anesthésie générale et à l’intervention chirurgicale. Avant toute opération nécessitant une anesthésie générale, l’anesthésiste doit être informé que le patient est traité par un béta-bloquant. S’il s’avère nécessaire d’arrêter le béta-bloquant avant la chirurgie, cela doit se faire progressivement et au plus tard 48h avant l’anesthésie générale.

Les patients doivent être étroitement surveillés, une diminution excessive de la pression artérielle ou du rythme cardiaque pouvant entrainer une baisse du débit sanguin vers les organes vitaux avec les béta-bloquants.

Des précautions doivent être prises chez les patients avec des antécédents de réactions d’hypersensibilité sévères et chez les patients en cours de traitement de désensibilisation, étant donné le risque de réactions anaphylactiques aggravées.

Le métoprolol peut augmenter la sensibilité aux allergènes et la sévérité des réactions anaphylactiques. Le traitement par adrénaline n’a pas toujours l’effet thérapeutique attendu sur les patients traités par béta-bloquants (voir rubrique 4.5).

Cette spécialité contient le principe actif métoprolol pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 tel que les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (clarithromycine, érythromycine per os, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de protéase du VIH (nelfinavir, ritonavir) et la néfazodone est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme le kétoconazole (200 mg une fois par jour) et la josamycine (1g deux fois par jour), augmentent l’exposition plasmatique moyenne de 7 à 8 fois.

Inhibiteurs modérés du CYP3A4 : des études spécifiques d’interaction chez les volontaires sains et chez des patients ont montré que l’association de l’ivabradine avec des médicaments diminuant la fréquence cardiaque tels que le diltiazem ou le vérapamil, entraînent un accroissement de l’exposition à l’ivabradine (augmentation de 2 à 3 fois l’Aire Sous la Courbe (ASC)) et une réduction supplémentaire de la fréquence cardiaque de 5 bpm. L’utilisation concomitante de l’ivabradine avec ces médicaments est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Les inhibiteurs du canal calcique tels que le vérapamil ou le diltiazem, administrés en intraveineuse, peuvent aggraver l’effet dépresseur des béta-bloquants sur la pression artérielle, la fréquence cardiaque, la contractilité myocardique et la conduction auriculo-ventriculaire. Une augmentation de l’effet chronotrope et inotrope négatif peut apparaître. Les antagonistes calciques type vérapamil ne doivent pas être administrés par voie intraveineuse chez les patients traités par béta-bloquants (voir rubrique 4.3).

o Médicaments à visée cardiovasculaire allongeant l’intervalle QT (ex : quinidine, disopyramide, bépridil, sotalol, ibutilide, amiodarone).

o Médicaments non cardiovasculaires allongeant l’intervalle QT (ex : pimozide, ziprasidone, sertindole, méfloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, érythromycine en intraveineux).

L’utilisation concomitante de l’ivabradine avec des médicaments à visée cardiovasculaire et non cardiovasculaire allongeant l’intervalle QT doit être évitée car l’allongement de l’intervalle QT peut être exacerbé par la réduction de la fréquence cardiaque. Si l’association apparaît nécessaire, une surveillance cardiaque attentive sera mise en place (voir rubrique 4.4).

· Jus de pamplemousse : l’exposition à l’ivabradine double lors de la consommation de jus de pamplemousse. La prise de jus de pamplemousse doit donc être évitée.

· Dérivés de l’acide barbiturique : Barbituriques (études avec le pentobarbital) accélèrent le métabolisme du metoprolol par une induction enzymatique. Une diminution des concentrations plasmatiques de métoprolol accompagnée d’une diminution des effets cliniques (augmentation du métabolisme hépatique) a été observée avec le phénobarbital.

· Les agents antihypertenseurs centraux (ex : clonidine) : une augmentation significative de la pression artérielle peut survenir si le traitement avec des antihypertenseurs d’action centrale est soudainement arrêté. Il faut éviter d’arrêter le traitement par antihypertenseurs d’action centrale brutalement. Un arrêt brutal, en particulier avant l’arrêt du béta-bloquant, peut entraîner une augmentation du risque d’hypertension rebond.

· L’utilisation concomitante de la clonidine avec un béta-bloquant non sélectif, et potentiellement avec un béta-bloquant cardiosélectif, augmente le risque de d’hypertension rebond. Si la clonidine est administrée de manière concomitante, elle doit être continuée quelques temps après l’arrêt des béta-bloquants.

· Antiarythmiques de classe 1 (ex : quinidine, tocainide, procainamide, aimaline, amiodarone, flécainide et disopyramide). Les béta-bloquants peuvent augmenter l’effet inotrope négatif des antiarythmiques et leur effet sur le temps de conduction auriculaire. L’administration concomitante d’amiodarone peut causer des effets électrophysiologiques supplémentaires/additionnels dont la bradycardie, un arrêt sinusal et un bloc auriculo-ventriculaire, en particulier chez les patients ayant un dysfonctionnement préexistant du nœud sinusal. L’amiodarone a une demi-vie extrêmement longue (environ 50 jours), de ce fait les interactions peuvent survenir longtemps après l’arrêt de ce médicament. Les antiarythmiques comme la quinidine, le tocainide, le procainamide, l’aimaline, l’amiodorane, la flécainide et le disopyramide peuvent renforcer l’effet du métoprolol sur la fréquence cardiaque et la conduction auriculo-ventriculaire.

· Diurétiques hypokaliémiants (diurétiques thiazidiques et diurétiques de l'anse) : l’hypokaliémie peut augmenter le risque d'arythmie. Comme l'ivabradine peut provoquer une bradycardie, l’association de l'hypokaliémie et de la bradycardie constitue un facteur prédisposant à la survenue d’arythmies sévères, en particulier chez les patients présentant un syndrome du QT long, d’origine congénitale ou iatrogène.

· Inhibiteurs modérés du CYP3A4 : l’utilisation concomitante de l’ivabradine avec d’autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 (ex : le fluconazole) peut être envisagée à la posologie initiale de 2.5 mg deux fois par jour et si la fréquence cardiaque est supérieure à 70 bpm, avec un contrôle de la fréquence cardiaque.

· Inducteurs du CYP3A4 : les inducteurs du CYP3A4 (ex : rifampicine, barbituriques, phénytoine, hypericum perforatum (millepertuis)) peuvent diminuer l’exposition à l’ivabradine et son activité. L’utilisation concomitante de médicaments inducteurs du CYP3A4 peut nécessiter un ajustement posologique de l’ivabradine. L’association de l’ivabradine à la posologie de 10 mg deux fois par jour avec le millepertuis a montré une diminution de l’ASC de l’ivabradine de moitié. La consommation de millepertuis doit être limitée durant le traitement par l’ivabradine.

Le métoprolol est un substrat du CYP2D6, une isoenzyme du cytochrome P450. Les inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques peuvent influencer la concentration plasmatique du métoprolol.

· La cimétidine, l’alcool et l’hydralazine peuvent augmenter la concentration plasmatique du métoprolol. Celui-ci est essentiellement, mais non exclusivement, métabolisé par le cytochrome CYP 2D6 hépatique (voir rubrique 5.2).

· Les substances ayant un effet inhibiteur sur le CYP 2D6, comme par exemple les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine tels que la paroxétine, la fluoxétine et la sertraline tout comme la diphenhydramine, l’hydroxychloroquine, le célécoxib, la terbinafine, les neuroleptiques (ex : chlorpromazine, triflupromazine, chlorprothixène) et possiblement la propafénone peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du métoprolol.

L’effet inhibiteur du CYP 2D6 a également été rapporté pour l’amiodarone et la quinidine (antiarythmiques).

Le métoprolol peut ralentir l’élimination d’autres médicaments (ex : lidocaine).

Chez les patients sous béta-bloquants l’effet bradycardisant est potentialisé par les anesthésiques inhalés.

A l’instauration des médicaments suivants, chez les patients traités par métoprolol, la posologie du métoprolol doit être diminuée :

· Les digitaliques en association aux béta-bloquants peuvent augmenter le temps de conduction auriculo-ventriculaire et induire une bradycardie.

· Les antagonistes des récepteurs béta (ex : collyres) et les inhibiteurs de MAO

Les patients traités à la fois par métoprolol et autre antagoniste des récepteurs béta (collyres) ou IMAO doivent être étroitement surveillés. L’administration concomitante de béta-bloquants peut entrainer une bradycardie et augmenter l’effet hypotenseur.

· Adrénaline : si, dans certaines circonstances, l’adrénaline est administrée aux patients qui prennent des béta-bloquants, les béta-bloquants cardiosélectifs ont un impact nettement moindre sur le contrôle de la pression artérielle que les béta-bloquants non cardiosélectifs (voir rubrique 4.4).

L’utilisation concomitante de médicaments parasympathomimétiques peut entrainer une bradycardie à long terme.

L’utilisation concomitante d’anti-inflammatoires non stéroïdiens tels que l’indométacine peut diminuer l’effet antihypertenseur du métoprolol.

Le métoprolol peut augmenter leur effet hypoglycémiant et les symptômes de l’hypoglycémie peuvent être masqués. Dans ce cas, la posologie des antidiabétiques oraux doit être ajustée.

Des études spécifiques d’interactions n’ont révélé aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative entre l’ivabradine et les médicaments suivants : inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole, lansoprazole), sildénafil, inhibiteurs de l’HMG CoA réductase (simvastatine), inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine (amlodipine, lacidipine), digoxine et warfarine. De plus, aucun effet cliniquement significatif de l’ivabradine n’a été observé sur la pharmacocinétique de la simvastatine, de l’amlodipine, de la lacidipine, ni sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la digoxine et de la warfarine, et ni sur la pharmacodynamie de l’aspirine.

Dans des études pivots de phase III, les médicaments suivants ont été régulièrement associés à l’ivabradine sans manifestation de problèmes de sécurité d’emploi : inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, antagonistes de l’angiotensine II, béta-bloquants, diurétiques, anti-aldostérone, dérivés nitrés d’action courte et prolongée, inhibiteurs de l’HMG CoA réductase, fibrates, inhibiteurs de la pompe à protons, antidiabétiques oraux, aspirine et autres médicaments antiplaquettaires.

L’ivabradine est exclusivement métabolisée par le CYP3A4 et est un très faible inhibiteur de ce cytochrome. Il a été démontré que l’ivabradine n’influence pas le métabolisme et les concentrations plasmatiques des autres substrats du CYP3A4 (qu’ils soient des inhibiteurs faibles, modérés ou puissants). En revanche, les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4 risquent d’interagir avec l’ivabradine en influant sur son métabolisme et sa pharmacocinétique de manière cliniquement significative.

Les études d’interactions médicamenteuses ont établi que les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent les concentrations plasmatiques d’ivabradine, alors que les inducteurs les diminuent. L’augmentation des concentrations plasmatiques d’ivabradine peut être associée à un risque de bradycardie excessive (voir rubrique 4.4).

· Antidépresseurs tricycliques et neuroleptiques : augmentation de l’effet antihypertenseur et risque d’hypotension orthostatique (effet additif)

· Méfloquine : risque de bradycardie excessive (effets bradycardisants additifs)

· Alpha-bloquants urologiques (alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, terazosine) : Augmentation de l’effet hypotenseur. Risque accru d’hypotension orthostatique.

· Floctafénine : Les béta-bloquants peuvent empêcher la compensation cardiovasculaire secondaire à une hypotension ou un choc cardiogénique induit par la floctafénine.

· Antiacide : Une augmentation des concentrations plasmatiques de métoprolol ont été observées lorsque celui-ci est administré avec un antiacide.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace tout au long de leur traitement (voir rubrique 4.3).

D’après les données existantes sur les monocomposants, l’utilisation d’IMPLICOR est contre-indiquée durant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Il n’existe pas de données ou des données limitées sur l'utilisation de l’ivabradine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal avec l’ivabradine ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Ces études ont montré des effets embryotoxiques et tératogènes (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’Homme n’est pas connu. Par conséquent, l’ivabradine est contre-indiquée durant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Il n’existe pas de données ou des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de métoprolol chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction pour le métoprolol (voir rubrique 5.3.). Le métoprolol doit être administré durant la grossesse uniquement en cas de nécessité absolue. Les béta-bloquants diminuent la perfusion placentaire, pouvant induire une mort fœtale in utéro, une fausse couche ou un accouchement prématuré. De plus, les fœtus et les nouveaux nés peuvent avoir des effets secondaires tels qu’une hypoglycémie, bradycardie, hypotension et des difficultés respiratoires. Le risque de complications cardiaques et pulmonaires est plus important durant la période post-natal. En cas d’utilisation pendant la grossesse, une surveillance fœtale renforcée doit être instaurée et poursuivie quelques jours après l’accouchement.

Des études chez l’animal montrent que l’ivabradine est excrétée dans le lait maternel. Les femmes devant être traitées par l’ivabradine doivent interrompre l’allaitement et choisir un autre moyen d’alimentation pour leur enfant. La quantité de métoprolol dans le lait maternel est trois fois plus importante que dans le plasma.

Aucune donnée n’est disponible sur la fertilité avec l’utilisation d’IMPLICOR.

Des études menées chez le rat avec l’ivabradine et le métoprolol n’ont pas montré d’effet sur la fertilité des mâles et des femelles (voir rubrique 5.3).

L’ivabradine peut influencer l’aptitude du patient à conduire des véhicules. Les patients doivent être avertis du risque de phénomènes lumineux transitoires (principalement à type de phosphènes) lié à l’ivabradine. Ces phénomènes lumineux peuvent survenir lors d’une brusque modification de l’intensité lumineuse, particulièrement durant la conduite nocturne. L’ivabradine n’a pas d’influence sur l’aptitude à utiliser des machines. Néanmoins, sur la base des données post-AMM, des cas d’altération de l’aptitude à conduire des véhicules due à des symptômes visuels ont été rapportés.

Le métoprolol peut affecter l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Les patients doivent être avertis de l’apparition possible de maux de tête, de sensation vertigineuse ou de fatigue. Ces effets peuvent être potentiellement aggravés par la consommation d’alcool et après changement de traitement médicamenteux.

Le profil de sécurité d’IMPLICOR présenté ci-dessous est basé sur le profil de sécurité connu des monocomposants.

Les effets indésirables les plus fréquents observés avec l’ivabradine, sont les phénomènes lumineux (phosphènes) et les bradycardies. Ils sont dose-dépendants et liés à l’effet pharmacologique du médicament. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le métoprolol sont : bradycardie, cauchemars, céphalées, somnolence, insomnie, sensations vertigineuses, palpitations, hypotension orthostatique, froideur des extrémités, maladie de Raynaud, dyspnée d’effort, nausée, constipation, diarrhée, vomissements, douleur abdominal, fatigue, trouble de la libido.

Les effets indésirables suivants ont été observés durant le traitement par l’ivabradine et le métoprolol, pris séparément, et classés selon la classification MedDRA de l’organisme et en fonction de leur fréquence : très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1,000 à <1/100); rare (≥1/10,000 à <1/1,000); très rare (<1/10,000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

MedDRA Classe de Systèmes d’organes	Effets indésirables	Fréquence
MedDRA Classe de Systèmes d’organes	Effets indésirables	Ivabradine	Métoprolol
Affections hématologiques et du système lymphatique	Eosinophilie	Peu fréquent	-
	Thrombopénie	-	Rare
	Leucopénie		Très rare
Affections du système immunitaire	Exacerbation d’un psoriasis	-	Peu fréquent
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Hyperuricémie	Peu fréquent	-
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Hypoglycémie		Peu fréquent
Affections psychiatriques	Cauchemars, rêves anormaux		Fréquent
	Dépression	-	Peu fréquent
	État confusionnel	-	Peu fréquent
	Hallucination	-	Peu fréquent
	Nervosité	-	Rare
	Anxiété	-	Rare
	Dépersonnalisation	-	Très rare
Affections du système nerveux	Céphalées	Fréquent	Fréquent
	Somnolence	-	Fréquent
	Insomnie	-	Fréquent
	Sensations vertigineuses	Fréquent	Fréquent
	Syncope	Peu fréquent*	Rare
	Paresthésie	-	Peu fréquent
	Stupeur	-	Peu fréquent
	Baisse de la vigilance, conscience diminuée	-	Peu fréquent
	Amnésie	-	Très rare
Affections oculaires	Phénomènes lumineux (phosphènes)	Très fréquent	-
	Vision trouble	Fréquent	-
	Troubles de la vision	Peu fréquent*	Rare
	Yeux secs	-	Peu fréquent
	Irritation oculaire	-	Peu fréquent
	Diplopie	Peu fréquent*	-
	Conjonctivite	-	Rare
	Production lacrymale réduite	-	Rare
	Xérophtalmie	-	Très rare
Affections de l’oreille et du labyrinthe	Vertiges	Peu fréquent	-
	Acouphènes	-	Rare
	Audition altérée, hypoacousie	-	Très rare
	Surdité	-	Très rare
Affections cardiaques	Bradycardie	Fréquent	Fréquent
	Bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré (BAV I – allongement de l’intervalle PQ à l’ECG)	Fréquent	-
	Extrasystoles ventriculaires	Fréquent	-
	Fibrillation auriculaire	Fréquent	-
	Palpitations	Peu fréquent	Fréquent
	Extrasystoles supra-ventriculaires	Peu fréquent	-
	Insuffisance cardiaque	-	Peu fréquent
	Choc cardiogénique	-	Peu fréquent
	Douleur thoracique	-	Peu fréquent
	Bloc auriculo-ventriculaire du 1^er degré	-	Peu fréquent
	Arythmies	-	Rare
	Trouble de la conduction cardiaque	-	Rare
	Bloc auriculo-ventriculaire du 2nd degré	Très rare	-
	Bloc auriculo-ventriculaire du 3ème degré	Très rare	-
	Maladie du sinus	Très rare	-
	Aggravation des crises chez les patients angineux	-	Très rare
Affections vasculaires	Pression artérielle non contrôlée	Fréquent	-
	Hypotension orthostatique (syncope)	-	Fréquent
	Froideur des extrémités	-	Fréquent
	Maladie de Raynaud	-	Fréquent
	Hypotension (pouvant être liée à une bradycardie)	Peu fréquent*	-
	Claudication intermittente	-	Peu fréquent
	Diminution de la pression artérielle	-	Peu fréquent
	Gangrène sèche (chez les patients atteints de troubles de la circulation périphérique sévères préexistants)	-	Très rare
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Dyspnée d’effort	-	Fréquent
	Dyspnée	Peu fréquent	-
	Bronchospasme (également pour les patients non atteints de maladie pulmonaire obstructive)	-	Peu fréquent
	Rhinite	-	Rare
Affections gastro-intestinales	Nausées	Peu fréquent	Fréquent
	Constipation	Peu fréquent	Fréquent
	Diarrhée	Peu fréquent	Fréquent
	Douleur abdominale	Peu fréquent*	Fréquent
	Vomissement	-	Fréquent
	Bouche sèche	-	Rare
	Dysgueusie	-	Rare
	Fibrose rétropéritonéale	-	Très rare
Affections hépatobiliaires	Perturbation des tests de la fonction hépatique	-	Très rare
	Fonction hépatique anormale	-	Rare
	Hépatite	-	Très rare
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Angioedème	Peu fréquent*	-
	Rash	Peu fréquent*	Peu fréquent
	Psoriasis, éruption psoriasiforme	-	Peu fréquent
	Dystrophie de la peau	-	Peu fréquent
	Urticaire	Rare*	Peu fréquent
	Hyperhidrose	-	Peu fréquent
	Alopécie	-	Rare
	Erythème	Rare*	-
	Prurit	Rare*	-
	Réaction de photosensibilité	-	Très rare
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Contractures musculaires	Peu fréquent	Peu fréquent
	Faiblesse musculaire	-	Rare
	Arthralgie	-	Très rare
	Fatigue	Peu fréquent*	Très fréquent
	Asthénie (pouvant être liée à une bradycardie)	Peu fréquent*	-
	Œdème	-	Peu fréquent
	Poids augmenté	-	Peu fréquent
	Malaise (pouvant être lié à une bradycardie)	Rare*	-
Investigations	Créatinine sanguine augmentée	Peu fréquent	-
	Allongement de l’intervalle QT à l’ECG	Peu fréquent	-
	Augmentation des transaminases	-	Rare
Affections des organes de reproduction et du sein	Trouble de la libido	-	Fréquent
	Trouble sexuel/Impuissance		Rare
	Maladie de La peyronie	-	Très rare

*Evènement issu de notification spontanée : fréquence calculée à partir des données des études cliniques

Des phénomènes lumineux (phosphènes) ont été rapportés par 14,5 % des patients, décrits comme une luminosité transitoirement augmentée dans une zone limitée du champ visuel. Ils sont habituellement provoqués par de brusques variations de l’intensité lumineuse. Les phosphènes peuvent être décrits comme un halo, une décomposition de l’image (effets stroboscopiques ou kaléidoscopiques), des lumières vives colorées, ou des images multiples (persistance rétinienne). Les phosphènes apparaissent en général dans les deux premiers mois de traitement, après quoi, ils peuvent survenir de manière répétitive. Les phosphènes sont généralement décrits comme étant d’intensité légère à modérée. Ils disparaissent le plus souvent au cours du traitement ou après le traitement, une majorité (77,5 %) disparaît pendant le traitement. Moins de 1 % des patients ont changé leurs habitudes quotidiennes ou ont interrompu le traitement à cause des phosphènes.

Une bradycardie a été rapportée par 3,3 % des patients, en particulier pendant les 2 ou 3 premiers mois du traitement. 0,5 % des patients ont présenté une bradycardie sévère avec une fréquence cardiaque inférieure ou égale à 40 bpm.

Au cours de l’étude SIGNIFY, une fibrillation auriculaire a été observée chez 5,3% des patients traités par l’ivabradine versus 3,8% des patients dans le groupe placebo. Dans une analyse regroupant les données issues de toutes les études de phases II et III menées en double aveugle, d’une durée d’au moins trois mois et incluant plus de 40 000 patients, une incidence de 4,86% a été observée pour la survenue de la fibrillation auriculaire chez les patients traités par ivabradine comparativement à une incidence de 4,08% chez les sujets des groupes contrôle (HR 1,26 95% CI [1,15-1,39]).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

Une intoxication par surdosage au métoprolol peut conduire à une hypotension sévère, une bradycardie sinusale, un bloc auriculo-ventriculaire, une insuffisance cardiaque, un choc cardiogénique, un arrêt cardiaque, un bronchospasme, une altération de la conscience, un coma, des nausées, des vomissements et une cyanose.

Les symptômes peuvent s’aggraver en cas de consommation simultanée d’alcool, de médicaments antihypertenseurs, de quinidine, ou de barbituriques.

Les premières manifestations apparaissent habituellement 20 minutes à 2 heures après l’ingestion.

En plus des mesures générales (ex : lavage gastrique qui doit être envisagé dans les 4 premières heures après la prise du médicament et charbon actif en cas d’intoxication sévère), les patients doivent être transférés dans un service de soins intensifs où les paramètres vitaux peuvent être surveillés et corrigés si nécessaire.

Une bradycardie sévère doit faire l’objet d’un traitement symptomatique. Dans le cas d’une bradycardie mal tolérée hémodynamiquement, un traitement symptomatique par bêta-stimulant par voie intraveineuse tel que l’isoprénaline pourra être envisagé. Une sonde d’entraînement électrosystolique cardiaque temporaire pourra être mise en place si besoin.

Les antidotes potentiels du métoprolol incluent l’orciprénaline (0,5-1mg) i.v., l’atropine 0,5 à 2 mg i.v. et en première intention le glucagon 1 – 5 mg (max 10 mg) i.v. Des agents béta-sympathomimétiques peuvent être donnés en complément ; leur dose dépend du poids et de l’effet (ex : dobutamine, isoprénaline, orciprénaline et adrénaline). Leur posologie peut être au-dessus des doses thérapeutiques recommandées.

Une administration de diazépam par voie intraveineuse lente est conseillée en cas de crises.

L’ivabradine agit en réduisant uniquement la fréquence cardiaque, par inhibition sélective et spécifique du courant pacemaker I_f qui contrôle la dépolarisation diastolique spontanée au niveau du nœud sinusal et régule la fréquence cardiaque.

Les effets cardiaques sont spécifiques du nœud sinusal, sans effet sur les temps de conduction intra-auriculaires, auriculo-ventriculaires ou intra-ventriculaires, sur la contractilité myocardique ou sur la repolarisation ventriculaire.

L’ivabradine peut également interagir avec le courant rétinien I_h qui s’apparente au courant cardiaque I_f. Celui-ci intervient dans la résolution temporelle du système visuel, par le raccourcissement de la réponse rétinienne à des stimuli lumineux intenses. Lors de circonstances déclenchantes (telles que des changements rapides de la luminosité), l’inhibition partielle du courant I_h par l’ivabradine est à l’origine des phénomènes lumineux que peuvent percevoir occasionnellement des patients. Les phénomènes lumineux (phosphènes) sont décrits comme une augmentation transitoire de la luminosité dans une zone limitée du champ visuel (voir rubrique 4.8).

Le métoprolol est un béta-bloquant cardiosélectif ; il bloque les récepteurs béta1-adrénergiques (principalement localisés au niveau du cœur) à des doses plus faibles que celles induisant un blocage des récepteurs béta2 (principalement localisés au niveau des vaisseaux sanguins bronchiques ou périphériques). Il n’a ni un effet stabilisateur de membrane ni une activité sympathomimétique intrinsèque.

La propriété pharmacodynamique principale de l’ivabradine chez l’homme consiste en une réduction spécifique et dose-dépendante de la fréquence cardiaque. L’analyse de la réduction de la fréquence cardiaque avec des doses allant jusqu’à 20 mg deux fois par jour indique une tendance à un effet plateau qui est cohérent avec un risque réduit de bradycardie sévère inférieure à 40 bpm (voir rubrique 4.8).

Aux posologies usuelles recommandées, la fréquence cardiaque diminue approximativement de 10 bpm au repos et à l’effort. Ceci entraîne une réduction du travail cardiaque et de la consommation en oxygène du myocarde.

L’ivabradine ne modifie pas la conduction intracardiaque, la contractilité (pas d’effet inotrope négatif) et la repolarisation ventriculaire :

· dans des études cliniques d’électrophysiologie, l’ivabradine n’a pas modifié les temps de conduction auriculo-ventriculaire et intra-ventriculaire, ni l’intervalle QT corrigé ;

· chez des patients avec une dysfonction ventriculaire gauche (fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) entre 30 et 45 %), l’ivabradine n’a pas eu d’effet délétère sur la FEVG.

Le métoprolol réduit et inhibe l’effet des catécholamines sur le cœur, entraînant une diminution du rythme, de la contractilité et du débit cardiaque. Le métoprolol a un effet antihypertenseur, à la fois en position orthostatique et en décubitus dorsal. Il réduit également l’augmentation de la pression artérielle due à l’effort.

L’efficacité anti-angineuse et anti-ischémique de l’ivabradine a été étudiée dans cinq études randomisées en double-aveugle (trois versus placebo, une versus aténolol et une versus amlodipine). Ces études ont inclus un total de 4111 patients atteints d’angor stable chronique, dont 2617 ont reçu de l’ivabradine.

Administrée à la dose de 5 mg deux fois par jour, l’efficacité de l’ivabradine a été démontrée sur tous les paramètres mesurés lors des tests d’effort dans les 3 à 4 semaines après le début du traitement. Son efficacité a été confirmée à la dose de 7,5 mg deux fois par jour. En particulier, le bénéfice supplémentaire par rapport à la dose de 5 mg deux fois par jour a notamment été démontré dans une étude versus produit de référence (aténolol) : la durée totale de l’exercice à la concentration plasmatique minimale a été augmentée de 1 minute environ, après un mois de traitement sous ivabradine à la dose de 5 mg deux fois par jour et s’est encore allongée de près de 25 secondes, après 3 mois de traitement supplémentaire sous ivabradine à la dose de 7,5 mg deux fois par jour. Dans cette étude, l’action anti-angineuse et anti-ischémique de l’ivabradine a été confirmée chez les patients âgés de 65 ans ou plus. Les résultats d’efficacité des doses de 5 et 7,5 mg d’ivabradine deux fois par jour sont cohérents entre les études sur l’ensemble des paramètres mesurés lors des tests d’effort (durée totale de l’exercice, délai de survenue de la douleur angineuse limitante, délai d’apparition de la douleur angineuse et délai d’apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm) et ont été associés à une baisse d’environ 70% de la fréquence des crises d’angor. L’administration de l’ivabradine en deux prises par jour a permis de maintenir une efficacité constante tout au long du nycthémère.

Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo réalisée chez 889 patients, l’association de l’ivabradine à l’aténolol (50 mg/jour), a démontré un supplément d’efficacité, sur l’ensemble des paramètres des épreuves d’effort, réalisées au creux de l’activité du médicament (12 heures après la prise).

Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo et menée chez 725 patients, l’association de l’ivabradine à l’amlodipine n’a pas montré d’efficacité supplémentaire au creux de l’activité du médicament (12 heures après la prise), alors qu’un supplément d’efficacité a été observé au pic
(3-4 heures après la prise).

Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo menée chez 1 277 patients, le traitement par ivabradine a démontré un supplément d’efficacité statistiquement significatif sur la réponse au traitement (définie par une diminution d’au moins 3 crises d’angor par semaine et/ou une augmentation du délai d’apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm d’au moins 60 secondes lors d’une épreuve d’effort sur tapis roulant) en association à 5 mg par jour d’amlodipine ou à 30 mg par jour de nifédipine GITS au creux de l’activité du médicament (12 heures après la prise orale d’ivabradine), sur 6 semaines de traitement (OR = 1,3, 95% IC [1,0-1,7] ; p = 0,012). L’ivabradine n’a pas montré de supplément d’efficacité sur les paramètres du test d’effort (critères secondaires) au creux de l’activité du médicament alors qu’un supplément d’efficacité a été observé au pic (3-4 heures après la prise orale d’ivabradine).

L’efficacité de l’ivabradine s’est pleinement maintenue durant les 3 ou 4 mois de traitement des études. Aucun phénomène d’épuisement de l’effet pharmacologique (baisse d’efficacité) durant le traitement, ni d’effet rebond après arrêt brutal n’a été observé. L’activité anti-angineuse et anti-ischémique de l’ivabradine a été associée à une diminution dose-dépendante de la fréquence cardiaque et à une diminution significative du double produit (fréquence cardiaque x pression artérielle systolique) au repos et à l’effort. Les effets sur la pression artérielle et sur les résistances périphériques artérielles étaient mineurs et cliniquement non significatifs.

Le maintien de la diminution de la fréquence cardiaque a été démontré chez les patients traités par l’ivabradine durant au moins 1 an (n = 713). Aucun effet n’a été observé sur les métabolismes glucidique et lipidique.

L’efficacité anti-angineuse et anti-ischémique de l’ivabradine a été retrouvée de la même manière chez les patients diabétiques (n = 457), avec un profil de sécurité similaire à ce qu’il est dans la population générale.

Une importante étude, BEAUTIFUL, a été réalisée chez 10 917 patients coronariens présentant une dysfonction ventriculaire gauche (FEVG< 40%) et recevant déjà un traitement optimal, dont 86,9% sous béta-bloquants. Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, les hospitalisations pour infarctus aigu du myocarde et les hospitalisations pour survenue ou aggravation d’une insuffisance cardiaque. L’étude n’a pas mis en évidence de différence de survenue du critère principal combiné entre le groupe ivabradine, et le groupe placebo (risque relatif ivabradine/placebo 1,00, p = 0,945).

Dans une étude post-hoc réalisée chez un sous-groupe de patients présentant un angor symptomatique au moment de la randomisation (n=1507), aucun problème de sécurité d’emploi relatif à des décès cardiovasculaires, des hospitalisations pour infarctus aigu du myocarde ou pour insuffisance cardiaque n’a été détecté (ivabradine 12,0% versus placebo 15,5%, p = 0,05).

Une importante étude, SIGNIFY, a été réalisée chez 19 102 patients coronariens sans signe clinique d’insuffisance cardiaque (FEVG > 40%) et recevant déjà un traitement optimal. La posologie utilisée dans l’étude était supérieure à celle approuvée dans le résumé des caractéristiques du produit : la posologie initiale avait été fixée à 7,5 mg deux fois par jour (5 mg deux fois par jour pour les patients âgés de plus de 75 ans) et était ensuite augmentée jusqu’à 10 mg deux fois par jour. Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire et l’infarctus du myocarde non-fatal. L’étude n’a pas mis en évidence de différence de survenue du critère principal combiné entre le groupe ivabradine et le groupe placebo (risque relatif ivabradine/placebo 1,08, p=0,197). Une bradycardie a été rapportée par 17,9 % des patients dans le groupe ivabradine (2,1 % dans le groupe placebo). Au cours de l’étude, 7,1 % des patients ont également reçu du vérapamil, du diltiazem ou des inhibiteurs puissants du CYP 3A4.

Une augmentation faible mais statistiquement significative de la survenue du critère principal combiné a été observée dans un sous-groupe prédéfini de patients présentant un angor symptomatique de classe CCS II ou plus à l’inclusion (n=12 049) (incidence annuelle de 3,4% vs 2,9% ; risque relatif ivabradine/placebo 1,18 ; p = 0,018), contrairement à ce qu’il fût observé dans le sous-groupe de patients présentant un angor symptomatique de classe CCS ≥ I (n = 14 286) (risque relatif ivabradine/placebo 1,11, p = 0,110).

L’utilisation, au cours de l’étude, d’une posologie supérieure à celle approuvée dans le résumé des caractéristiques du produit n’explique pas totalement ces observations.

Dans une étude randomisée, contrôlée versus placebo réalisée chez 97 patients, des données ont été collectées lors d’investigations ophtalmiques spécifiques afin de documenter la fonction des cônes et bâtonnets rétiniens et des voies ophtalmiques ascendantes (notamment électrorétinogramme, champ visuel statique ou cinétique, tests de la vision en couleurs, mesure de l’acuité visuelle). Aucune toxicité rétinienne n’a été mise en évidence chez les patients traités par ivabradine depuis plus de 3 ans pour un angor stable chronique.

Chez les patients atteints d’angine de poitrine, le métoprolol réduit la fréquence et la sévérité des épisodes d’ischémie et améliore la tolérance à l’effort. Ces effets positifs peuvent être dus à une diminution des besoins du cœur en oxygène, en réponse à une diminution du rythme cardiaque et de la contractilité du myocarde.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec IMPLICOR dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans le traitement de la cardiopathie ischémique (voir rubrique 4.2 pour plus d’informations sur l’utilisation pédiatrique).

Dans les conditions physiologiques, l’ivabradine est rapidement libérée des comprimés et est très soluble dans l’eau (>10 mg/mL). L’ivabradine est l’énantiomère S et n’a pas montré de bioconversion in vivo. Le dérivé N-déméthylé de l’ivabradine a été identifié comme le principal métabolite actif chez l’homme.

L’absorption de l’ivabradine est rapide et presque complète après administration orale, avec un pic de concentration plasmatique atteint en 1 heure environ à jeun. La biodisponibilité absolue des comprimés pelliculés est proche de 40%, en raison de l’effet de premier passage intestinal et hépatique.

Les aliments retardent l’absorption d’environ 1 heure et augmentent l’exposition plasmatique de 20 à 30 %. La prise de comprimés pendant les repas est recommandée afin de diminuer la variabilité intra-individuelle à l’exposition plasmatique (voir rubrique 4.2).

Le métoprolol est complètement absorbé après administration orale, avec un pic de concentration plasmatique atteint en 1 heure et demi – 2 heures après l’administration. En raison d’un effet de premier passage hépatique marqué, la biodisponibilité d’une seule dose orale est environ égale à 50%. La prise concomitante de nourriture augmente la biodisponibilité de 30-40%.

La liaison de l’ivabradine aux protéines plasmatiques est d’environ 70 % et le volume de distribution à l’état d’équilibre est proche de 100 L. La concentration plasmatique maximale après administration chronique de la dose recommandée de 5 mg deux fois par jour est d’environ 22 ng/mL (CV = 29 %). A l’état d’équilibre, la concentration plasmatique moyenne est de 10 ng/mL (CV = 38 %).

Une petite fraction seulement de métoprolol (approximativement 5-10%) se lie aux protéines plasmatiques.

L’ivabradine est fortement métabolisée par l’intestin et par le foie, par un processus oxydatif impliquant uniquement le cytochrome P 450 3A4 (CYP3A4). Le métabolite actif principal est le dérivé N-déméthylé (S18982), ses taux plasmatiques sont environ 40 % de ceux de la molécule mère. Ce métabolite actif est également métabolisé par le CYP3A4. L’ivabradine n’a qu’une faible affinité pour le CYP3A4. Elle n’a pas d’effet cliniquement significatif d’inhibition ou d’induction de ce cytochrome CYP3A4 et par conséquent n’est pas susceptible de modifier le métabolisme ou les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4. En revanche, les inhibiteurs et les inducteurs puissants du CYP3A4 sont susceptibles de modifier les concentrations plasmatiques de l’ivabradine de façon notable (voir rubrique 4.5).

Le métoprolol est métabolisé par oxydation hépatique. Les trois principaux métabolites connus n’ont pas présenté d’effet béta-bloquant cliniquement significatif.

Le métoprolol est métabolisé principalement par le cytochrome hépatique CYP2D6 mais pas seulement. En raison d’un polymorphisme du gène CYP 2D6, le taux de renouvellement varie d’un individu à l’autre. Les individus avec une faible capacité de métabolisation (approximativement 7-8%) affichent des concentrations plasmatiques plus importantes et une élimination plus lente que les individus que les individus à forte capacité de métabolisation.

L’ivabradine est éliminée avec une demi-vie plasmatique principale de 2 heures (70-75 % de l’ASC) et une demi-vie effective de 11 heures. La clairance totale est d’environ 400 mL/min et la clairance rénale d’environ 70 mL/min. L'élimination des métabolites se fait, à parts égales, dans les selles et dans les urines. Environ 4 % d’une dose orale est éliminée de manière inchangée dans les urines.

Les concentrations plasmatiques sont stables et reproductibles chez les individus, cependant plus de 95% de la dose administrée par voie orale est excrétée dans les urines. Environ 5% de la dose est éliminée sous forme inchangée ; jusqu’à 30% pour des cas isolés. La demi-vie d’élimination du métoprolol dans le plasma est de 3.5 heures en moyenne (intervalle 1-9 heures). La clairance totale est d’environ 1L/min.

La cinétique de l’ivabradine est linéaire pour des doses orales comprises entre 0,5 et 24 mg.

L’analyse de la relation pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) a montré qu’il existait une relation quasi-linéaire entre les concentrations plasmatiques d’ivabradine et de S18982 et la baisse de la fréquence cardiaque, pour des doses allant jusqu’à 15 à 20 mg deux fois par jour. A des posologies plus élevées, la baisse de la fréquence cardiaque n’est plus proportionnelle à celle de la concentration plasmatique d’ivabradine et tend vers un plateau. Une forte exposition à l’ivabradine, qui pourrait se produire en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, peut entraîner une réduction excessive de la fréquence cardiaque alors que ce risque est réduit avec les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).

· Sujets âgés : aucune différence pharmacocinétique (ASC et Cmax) n’a été observée entre le sujet âgé (≥ 65 ans), ou très âgé (≥ 75 ans) et la population générale (voir rubrique 4.2).

· Insuffisance rénale : l’impact de l’insuffisance rénale (clairance de la créatinine de 15 à 60 mL/min) sur la pharmacocinétique de l’ivabradine est minime, compte tenu de la faible contribution de la clairance rénale (environ 20 %) dans l’élimination totale de l’ivabradine et de son principal métabolite S18982 (voir rubrique 4.2).

· Insuffisance hépatique : chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh jusqu’à 7), les taux d’ivabradine libre et de son principal métabolite actif sont supérieurs d’environ 20% aux taux des sujets ayant une fonction hépatique normale. Les données sont insuffisantes pour tirer des conclusions chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée. Aucune donnée n’est disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.3).

· Patients âgés : la pharmacocinétique du métoprolol chez les patients âgés ne diffère pas de celle des patients jeunes.

· Insuffisance hépatique : augmente la biodisponibilité et diminue la clairance totale.

· Grossesse : le métoprolol traverse la barrière placentaire. Le rapport moyen entre la concentration de métoprolol dans le sang de cordon et celle dans le sang maternel est de 1.

· Allaitement : le métoprolol est excrété dans le lait maternelle ; le rapport moyen entre la concentration de métoprolol dans le lait et celle dans le sang maternel est de 3.7.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les études de toxicité sur la reproduction ont montré l’absence d’effet sur la fertilité chez le rat quel que soit le sexe. Une incidence plus élevée de fœtus atteints de malformations cardiaques a été observée chez le rat et un petit nombre de fœtus chez le lapin ont présenté une ectrodactylie quand les femelles en gestation étaient traitées durant l’organogenèse avec une exposition proche des doses thérapeutiques.

Chez le chien traité par l’ivabradine (doses de 2, 7 ou 24 mg/kg/jour) durant un an, des modifications réversibles des fonctions rétiniennes ont été observées mais n’ont provoqué aucun dommage sur les structures oculaires. Ces résultats sont cohérents avec l'effet pharmacologique de l’ivabradine sur le courant I_h rétinien activé par l’hyperpolarisation, et qui présente beaucoup d’homologie avec le courant pacemaker cardiaque I_f.

Les autres études au long cours à doses répétées et les études de carcinogenèse n’ont montré aucune modification cliniquement pertinente.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Dans une étude de 3 mois chez le chien, un prolongement de l’intervalle QT a été observé.

Comprimés pelliculés sous plaquettes calendaires (PVC/PVDC/aluminium) : 30 mois.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

· 34009 300 244 0 9 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes calendaires (PVC/PVDC/aluminium)

· 34009 300 244 1 6 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes calendaires (PVC/PVDC/aluminium)

· 34009 550 083 4 7 : 98 comprimés pelliculés sous plaquettes calendaires (PVC/PVDC/aluminium)

· 34009 550 083 5 4 : 112 comprimés pelliculés sous plaquettes calendaires (PVC/PVDC/aluminium)

Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en cardiologie. Renouvellement non restreint