Résumé des Caractéristiques du Produit

Solution transparente, incolore à jaunâtre, avec une odeur de fraise caractéristique.

· Le traitement à court terme des effets du syndrome du décalage horaire chez les adultes.

Pour le traitement à court terme des effets du syndrome du décalage horaire chez les adultes.

La dose recommandée est de 3 mg (3 mL) par jour pendant un maximum de 5 jours. La dose peut être augmentée jusqu’à 5 mg (5 mL), pendant un maximum de 5 jours, si la dose recommandée ne soulage pas les symptômes de manière appropriée. La dose soulageant les symptômes de manière appropriée doit être prise sur la période la plus courte.

La première dose doit être prise à l’arrivée à destination à l’heure habituelle du coucher (à l’heure locale).

Étant donné que la prise de la mélatonine à une heure incorrecte pourrait n’avoir aucun effet ou causer un effet indésirable, lors de la resynchronisation du sommeil après un décalage horaire, VOQUILY ne doit pas être pris avant 20 h 00 ou après 4 h 00 à destination.

VOQUILY peut être pris pendant un maximum de 16 périodes de traitement par an.

L’alcool pouvant nuire au sommeil et potentiellement aggraver certains symptômes du décalage horaire (par ex. maux de tête, fatigue matinale, concentration), il est recommandé de ne pas consommer d’alcool lors de la prise de VOQUILY (voir la rubrique 4.5).

La sécurité et l’efficacité de la mélatonine dans le cadre du décalage horaire chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Insomnie d’endormissement chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 17 ans présentant un TDAH :

Des données limitées sont disponibles pour un traitement allant jusqu’à 3 ans maximum. Après au moins 3 mois de traitement, le médecin doit évaluer l’effet du traitement et envisager l’arrêt du traitement s’il ne donne lieu à aucun effet cliniquement pertinent. Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers (au moins tous les 6 mois) afin de vérifier que VOQUILY est toujours le traitement le plus approprié. Pendant le traitement, en particulier si l’effet du traitement est insuffisant, des tentatives d’arrêt du traitement doivent être faites régulièrement, au moins une fois par an.

Si le patient a été sujet à des insomnies en étant sous traitement par médicament contre le TDAH, un ajustement de la dose ou un changement de médicament contre le TDAH doit être envisagé.

La sécurité et l’efficacité de VOQUILY chez les enfants de 0 à 6 ans n’ont pas été établies.

Des données limitées chez les patients présentant une insuffisance rénale sont disponibles. La prudence s’impose lors de l’administration de la mélatonine chez des patients présentant une insuffisance rénale. VOQUILY n’est pas recommandé pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 5.2).

Aucune donnée n’est actuellement disponible quant à l’utilisation de VOQUILY chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les données limitées indiquent que la clairance plasmatique de la mélatonine est significativement réduite chez les patients présentant une cirrhose du foie. VOQUILY n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

La prise de mélatonine avec des repas riches en glucides pourrait affecter le contrôle du niveau de glucose dans le sang pendant plusieurs heures (voir rubrique 4.4).

La nourriture peut favoriser l’augmentation de la concentration plasmatique en mélatonine. Il est recommandé d’administrer VOQUILY à jeun et de ne pas consommer de nourriture 1 h avant et 1 h après la prise de VOQUILY (voir rubrique 5.2).

Une seringue orale graduée de 10 mL avec des graduations de 0,5 mL d’intervalle et un adaptateur à pression pour flacon (PIBA) sont fournis avec le médicament.

2. Insérer la seringue dans le PIBA et aspirer le volume requis à partir du flacon retourné.

5. Rincer la seringue et replacer le bouchon sur le flacon (en gardant le PIBA en place).

La prise de mélatonine peut provoquer de la somnolence. VOQUILY 1 mg/mL solution orale doit être utilisé avec prudence si les effets de la somnolence sont susceptibles d’être associés à un risque pour la sécurité du patient (voir rubrique 4.7).

Des cas occasionnels d’exacerbation de maladie auto-immune ont été décrits chez les patients prenant de la mélatonine. Il n’existe actuellement aucune donnée quant à l’utilisation de la mélatonine chez les patients présentant une maladie auto-immune. VOQUILY n’est pas recommandé chez les patients présentant une maladie auto-immune.

Des données limitées suggèrent que la mélatonine prise dans un laps de temps trop proche de la consommation de plats riches en glucides pourrait affecter le contrôle du niveau de glucose pendant plusieurs heures. VOQUILY doit être pris au moins 2 heures avant et au moins 2 heures après un repas ; idéalement 3 heures après un repas pour les personnes présentant une forte intolérance au glucose ou un diabète.

La présence de sorbitol dans les médicaments pris par voie orale peut affecter la biodisponibilité d’autres médicaments administrés de façon concomitante par voie orale.

La mélatonine est métabolisée principalement par les enzymes du cytochrome hépatique P450 CYP1A, plus spécifiquement le CYP1A2. Par conséquent, des interactions entre la mélatonine et d’autres substances actives découlant de leur effet sur les enzymes CYP1A sont possibles.

· La prudence s’impose chez les patients traités par la fluvoxamine, car cet agent entraîne une augmentation des niveaux de mélatonine (une ASC 17 fois supérieure et une C_max 12 fois supérieure) en inhibant son métabolisme par les isoenzymes CYP1A2 et CYP2C19. Cette association est à éviter.

· La prudence s’impose chez les patients traités par le 5- ou le 8-méthoxypsoralène (5- ou 8-MOP), car ces agents entraînent une augmentation des niveaux de mélatonine en inhibant son métabolisme.

· La prudence s’impose chez les patients traités par la cimétadine, car cet agent entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de mélatonine en inhibant son métabolisme par le CYP1A2.

· La prudence s’impose chez les patientes sous œstrogénothérapie (par ex. contraceptifs ou hormonothérapie de substitution), car les œstrogènes accroissent les niveaux de mélatonine en inhibant son métabolisme par le CYP1A2.

· Les inhibiteurs du CYP1A2 (tels que les quinolones) sont susceptibles d’accroître les niveaux de mélatonine systémique.

· Les inducteurs du CYP1A2 (tels que la carbamazépine et la rifampicine) sont susceptibles de réduire les concentrations plasmatiques de la mélatonine.

· Le tabagisme peut réduire les niveaux de mélatonine car il provoque une induction du métabolisme de l’isoenzyme CYP1A2.

La mélatonine peut amplifier les propriétés sédatives des benzodiazépines (par ex. midazolam, témazépam) et des hypnotiques autres que les benzodiazépines (par ex. zaléplon, zolpidem et zopiclone). Dans une étude sur le traitement du syndrome du décalage horaire, l’association de la mélatonine et du zolpidem s’est traduite par une plus forte incidence de somnolence matinale, de nausées et de confusion, une altération accrue de l’attention, de la mémoire et de la coordination, ainsi qu’une activité réduite pendant la première heure suivant le réveil, par rapport au zolpidem utilisé seul. L’utilisation de la mélatonine en association avec ces types de médicaments n’est pas recommandée.

La mélatonine peut réduire l’effet hypotenseur de la nifédipine, la prudence s’impose donc dans cette association et un ajustement de la dose de nifédipine peut être requis.

La mélatonine peut augmenter l’activité anticoagulante de la warfarine. L’association de la warfarine ou autre antagoniste de la vitamine K avec la mélatonine peut nécessiter un ajustement de la dose des médicaments anticoagulants et doit être évitée.

La mélatonine peut accroître les sensations de somnolence et l’incapacité à effectuer des tâches lorsqu’elle est administrée en association avec la thioridazine et l’imipramine.

L’alcool est un sédatif ayant la capacité d’altérer les fonctions physiques et mentales. Il est possible que les patients ressentent une somnolence accrue lorsque l’alcool est consommé en même temps que la mélatonine (voir rubrique 4.2).

Les bêta-bloquants peuvent supprimer la mélatonine endogène, mais l’importance clinique de ce facteur est inconnue lorsqu’une mélatonine exogène est administrée.

Certains AINS, par ex. l’aspirine et l’ibuprofène peuvent supprimer la sécrétion endogène de mélatonine, mais l’importance clinique de ce facteur est inconnue lorsqu’une mélatonine exogène est administrée.

Il n’existe pas ou peu de données sur l’utilisation de la mélatonine chez la femme enceinte. La mélatonine exogène traverse facilement le placenta humain.

Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

VOQUILY n’est pas recommandé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n’ayant pas recours à la contraception.

Les données pharmacodynamiques/toxicologiques chez les animaux ont montré une excrétion de mélatonine exogène/métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3).

Des doses élevées de mélatonine ont affecté la fertilité des animaux mâles et femelles. L’impact de ces données sur la fertilité humaine n’est pas connu.

La mélatonine a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La mélatonine peut induire une somnolence et réduire le niveau de vigilance pendant plusieurs heures. Par conséquent, l’utilisation de VOQUILY n’est pas recommandée avant de conduire des véhicules et d’utiliser des machines

La somnolence, la fatigue, les maux de tête et l’étourdissement/la désorientation sont les effets indésirables les plus fréquemment signalés lors de la prise de mélatonine à court terme pour le traitement du syndrome du décalage horaire. La somnolence, les maux de tête, l’étourdissement et les nausées sont également des effets indésirables signalés plus fréquemment lors de la prise de doses sur des périodes allant de plusieurs jours à plusieurs semaines chez les personnes en bonne santé et les patients.

Les effets indésirables suivants à la mélatonine en général ont été signalés dans des essais cliniques ou dans des rapports de cas spontanés. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.

Classes de systèmes d’organes	Très fréquent (≥ 1/10)	Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)	Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)	Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)	Fréquence indéterminée : (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles)
Infections et infestations				Herpès zoster
Affections hématologiques et du système lymphatique				Leucopénie, thrombocytopénie
Affections du système immunitaire					Réaction d’hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition				Hypertriglycéridémie, hypocalcémie, hyponatrémie
Affections psychiatriques			Irritabilité, nervosité, impatience, insomnie, rêves anormaux, cauchemars, anxiété	Troubles de l’humeur, agressivité, agitation, pleurs, stress, désorientation, réveil tôt le matin, augmentation de la libido, humeur dépressive, dépression
Affections du système nerveux		Maux de tête, somnolence	Migraine, léthargie, hyperactivité psychomotrice, étourdissement	Syncope (évanouissement), trouble de la mémoire, trouble de l’attention, état rêveur, syndrome des jambes sans repos, sommeil de qualité médiocre, paresthésie	Somnolence, Sédation
Affections de la vue				Baisse de l’acuité visuelle, vision trouble, larmoiement accru
Affections de l’oreille et du labyrinthe				Vertige positionnel, vertige
Affections cardiaques				Angine de poitrine, palpitations
Affections vasculaires			Hypertension	Bouffées de chaleur
Affections gastro-intestinales			Douleurs abdominales, douleurs dans la partie supérieure de l’abdomen, dyspepsie, ulcères buccaux, sécheresse buccale, nausées	Reflux gastro-œsophagien, Troubles gastro-intestinales, pemphigus de la muqueuse buccale, ulcères sur la langue, douleurs gastro-intestinales, vomissements, sons anormaux dans les intestins, flatulences, hypersécrétion salivaire, halitose, gênes abdominales, troubles gastriques, gastrite
Affections hépatobiliaires			Hyperbilirubinémie
Affections de la peau et du tissus sous-cutané			Dermatite, sueurs nocturnes, prurit, éruptions cutanées, prurit généralisé, sècheresse cutanée	Eczéma, érythème, dermatite des mains, psoriasis, éruption cutanée généralisée, éruptions cutanées pruritiques, affection des ongles	angio-œdème, œdème de la langue, œdème buccal
Affections musculo-squelettiques et systémiques			Douleurs aux extrémités	Arthrite, spasmes musculaires, douleurs cervicales, crampes nocturnes
Affections du rein et des voies urinaires			Glycosurie, protéinurie	Polyurie, hématurie, nycturie
Affections du système reproductif et de la poitrine			Symptômes de la ménopause	Priapisme, prostatite	Galactorrhée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration			Asthénie, douleurs dans la poitrine	Fatigue, douleurs, soif
Investigations			Anomalies au test de la fonction hépatique, prise de poids	Augmentation des enzymes hépatiques, ionogramme sanguin anormal, analyses biologiques anormales

Chez la population pédiatrique, une fréquence plus basse des effets indésirables généralement modérés a été signalée. Le nombre d’effets indésirables ne variait pas de manière significative entre les enfants ayant reçu un placebo et les enfants ayant reçu de la mélatonine. Les effets indésirables les plus fréquents étaient les maux de tête, l’hyperactivité, l’étourdissement et les douleurs abdominales. Aucun effet indésirable grave n’a été observé.

L’ingestion de doses quotidiennes allant jusqu’à 300 mg de mélatonine n’a provoqué aucun effet indésirable cliniquement significatif.

Bouffées de chaleur, crampes abdominales, diarrhée, maux de tête et scotome (scotoma lucidum) ont été signalés après ingestion de doses extrêmement élevées de mélatonine (3 000 à 6 600 mg) pendant plusieurs semaines.

Des mesures générales d’assistance médicale doivent être prises. Un lavage gastrique et l’administration de charbon actif peuvent être envisagés.

La clairance de la substance active est attendue dans les 12 heures suivant l’ingestion.

La mélatonine est une hormone et un antioxydant. La mélatonine, sécrétée par la glande pinéale, est impliquée dans la synchronisation des rythmes circadiens et dans la régulation du rythme jour-nuit. La sécrétion de mélatonine et son taux plasmatique augmentent rapidement après la tombée de la nuit, avec un pic autour de 2 h 00 à 4 h 00 du matin puis diminuent jusqu’au nadir à l’aube. Le pic de sécrétion de la mélatonine est pratiquement diamétralement opposé au pic d’intensité lumineuse de la journée, lequel est le principal stimulus pour le maintien de la rythmicité circadienne de la sécrétion de mélatonine.

Il est supposé que le mécanisme d’action pharmacologique de la mélatonine soit basé sur son interaction avec les récepteurs MT1, MT2 et MT3, car ces récepteurs (en particulier MT1 et MT2) sont impliqués dans la régulation du sommeil et des rythmes circadiens en général.

La mélatonine a un effet hypnotique/sédatif et augmente la propension au sommeil. La mélatonine administrée plus tôt ou plus tard que le pic nocturne de sécrétion de la mélatonine peut, respectivement, anticiper ou retarder la rythmicité circadienne de la sécrétion de mélatonine. L’administration de mélatonine au coucher (entre 22 h 00 et minuit) à destination suite à un rapide voyage transméridien (en avion) accélère la resynchronisation du rythme circadien de « l’heure du lieu de départ » sur « l’heure à destination », et apaise l’ensemble des symptômes connus comme le syndrome du décalage horaire qui est une conséquence d’une telle désynchronisation.

Les symptômes typiques du décalage horaire sont des troubles du sommeil et la fatigue durant la journée, bien qu’un léger déficit cognitif, de l’irritabilité et des troubles gastro-intestinaux peuvent également se produire. Le syndrome du décalage horaire empire avec le nombre de fuseaux horaires traversés et est généralement pire lorsque le voyage est vers l’est car les personnes trouvent généralement plus difficile de faire avancer leur rythme circadien (l’horloge de l’organisme) plutôt que de le retarder, comme nécessaire à la suite d’un voyage vers l’ouest. Les essais cliniques ont montré que la mélatonine réduit l’ensemble des symptômes du décalage horaire évalués par le patient d’environ 44 % et raccourcit la durée du décalage horaire. Lors de 2 études sur des vols traversant 12 fuseaux horaires, la mélatonine a efficacement réduit la durée du décalage horaire d’environ 33 % (Petrie 1989 et al, Cardinali et al 2002). Étant donné que la prise de la mélatonine à une heure incorrecte pourrait n’avoir aucun effet ou causer un effet indésirable, lors de la resynchronisation de la rythmicité circadienne après un décalage horaire, la mélatonine ne doit pas être prise avant 20 h 00 ou après 4 h 00 à destination.

Les effets indésirables rapportés dans les études portant sur le syndrome du décalage horaire impliquant des doses de mélatonine allant de 0,5 à 8 mg étaient généralement légers, et souvent difficiles à distinguer des symptômes du décalage horaire.

Des traitements à base de mélatonine ont été étudiés dans une étude de 4 semaines, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo chez 105 enfants âgés de 6 à 12 ans, ne prenant pas de stimulant, présentant un TDAH et une insomnie d’endormissement chronique (van der Heijden KB et al. 2007). Les participants ont reçu de la mélatonine (3 mg lorsque le poids corporel était de < 40 kg [n = 44] ; ou 6 mg lorsque le poids corporel était > 40 kg [n = 9]) par comprimés à libération rapide ou ont reçu un placebo.

Les estimations moyennes par actimétrie de l’endormissement ont montré un avancement de 26,9 ± 47,8 minutes avec la mélatonine, et au contraire un retard de 10,5 ± 37,4 minutes avec le placebo (p < 0,0001). 48,8 % des enfants ayant reçu de la mélatonine ont montré un avancement de l’endormissement de > 30 minutes par rapport à 12,8 % avec le placebo (p = 0,001). Il a été observé une augmentation de la durée moyenne de sommeil de 19,8 ± 61,9 minutes avec la mélatonine et une diminution de 13,6 ± 50,6 minutes avec le placebo (p = 0,01). Par rapport au placebo, le groupe mélatonine a montré une diminution de la latence à l'endormissement (p = 0,001) et une augmentation de l’efficacité du sommeil (p = 0,01). Le score moyen sur la partie « difficultés à s’endormir » de l’échelle d’évaluation du sommeil a diminué de 1,2 ± 1,3 points (35,3 % par rapport à la valeur de référence) avec la mélatonine et de 0,1 ± 0,8 points (4,3 % par rapport à la valeur de référence) avec le placebo (p < 0,0001).

Aucun effet significatif sur le comportement, les facteurs cognitifs ni la qualité de vie n’a été observé.

La mélatonine est une petite molécule amphiphile (poids moléculaire de 232 g/mol) active dans sa forme parentale. La mélatonine est synthétisée dans le corps humain à partir du tryptophane par la sérotonine. De petites quantités sont apportées par l’alimentation. Les données résumées ci-dessous proviennent d’études qui, généralement, ont inclus des hommes et des femmes en bonne santé, principalement de jeunes adultes et des adultes d’âge moyen.

La mélatonine administrée par voie orale est presque totalement absorbée. La biodisponibilité orale est de 10 à 35 %, en raison d’un métabolisme de premier passage de la mélatonine. Le t_max dans le plasma est d’environ 20 minutes. Une dose de 3 mg de mélatonine à libération immédiate élève la C_max plasmatique de mélatonine à environ 8 700 pg/mL, soit environ 60 fois la C_max plasmatique nocturne de mélatonine (endogène) chez les jeunesadultes et 170 fois celle des personnes plus âgées, bien que les deux C_max, endogène et exogène, montrent une variabilité inter-individuelle importante.

Les données sur l’effet de l’apport de nourriture au moment, ou proche du moment, de l’administration de la mélatonine sur sa pharmacocinétique sont limitées, mais suggèrent que l’apport alimentaire concomitant peut augmenter la biodisponibilité de presque 2 fois. La nourriture semble avoir un effet limité sur le t_max pour la mélatonine à libération immédiate. Ceci ne devrait pas affecter l’efficacité ou la sécurité de la mélatonine ; toutefois, il est recommandé de ne pas consommer de nourriture durant l’heure qui précède et l’heure qui suit la prise de mélatonine.

Le taux de liaison aux protéines de la mélatonine est d’environ 50 à 60 %. La mélatonine se lie principalement à l’albumine, mais elle se lie également à l’alpha-1-glycoprotéine acide ; la liaison à d’autres protéines plasmatiques est limitée. La mélatonine se distribue rapidement depuis le plasma dans et hors de la plupart des tissus et des organes, et traverse facilement la barrière hémato-encéphalique. La mélatonine traverse aisément le placenta. Sa concentration dans le sang ombilical des bébés nés à terme est en corrélation étroite avec celle de leur mère suite à la prise d’une dose de 3 mg.

La mélatonine est principalement métabolisée par le foie. Les données expérimentales suggèrent que les enzymes CYP1A1 et CYP1A2 du cytochrome P450 sont les principales responsables du métabolisme de la mélatonine, CYP2C19 ayant une importance mineure. La mélatonine est principalement métabolisée en 6-hydroxymélatonine (représentant environ 80 à 90 % des métabolites de la mélatonine retrouvés dans l’urine). La N-acétylsérotonine semble être le principal métabolite mineur (représentant environ 10 % des métabolites de la mélatonine retrouvés dans l’urine). Le métabolisme de la mélatonine est très rapide, le taux plasmatique de 6-hydroxymélatonine augmentant quelques minutes après l’entrée de la mélatonine exogène dans la circulation systémique. La 6-hydroxymélatonine subit une sulfo-conjugaison (environ 70 %) et une glucurono-conjugaison (environ 30 %) avant l’excrétion.

La demi-vie d’élimination plasmatique (t½) est d’environ 45 minutes (plage normale environ 30 à 60 minutes) chez les adultes en bonne santé. La demi-vie, en moyenne, est comparable ou légèrement plus courte chez les enfants par rapport aux adultes. Les métabolites de la mélatonine sont principalement éliminés par l’urine, environ 90 % sous forme de conjugués de sulfate et de glucuronide de 6-hydroxymélatonine. Moins d’environ 1 % de la dose de mélatonine est éliminé sous forme inchangée dans les urines.

La Cmax plasmatique de la mélatonine et l’ASC augmentent d’une manière linéaire directement proportionnelle pour des doses orales de mélatonine à libération immédiate allant de 1 à 10 mg alors que le tmax et la t½ plasmatiques restent constants.

Des données limitées suggèrent que la C_max peut être plus élevée chez les femmes plus âgées par rapport aux hommes. Une grande variabilité dans la C_max entre des personnes de même sexe a également été observée. Cependant, aucune différence pharmacodynamique entre les hommes et les femmes n’a été observée malgré des différences dans les taux sanguins. Un ajustement de la dose pour les femmes n’est pas nécessaire.

La concentration plasmatique nocturne en mélatonine endogène est plus faible chez les personnes âgées par rapport aux jeunes adultes. Des données limitées pour le t_max, la C_max et la demi-vie d’élimination (t½) plasmatiques, ainsi que pour l’ASC suite à l’ingestion de mélatonine à libération immédiate ne montrent pas de différences significatives entre les jeunes adultes et les personnes âgées en général, bien que la plage des valeurs (variabilité inter-individuelle) pour chaque paramètre ait tendance à être plus élevée chez les personnes âgées.

Des données limitées indiquent que, durant la journée, la concentration plasmatique de mélatonine endogène dans le sang est sensiblement plus élevée chez les patients souffrant d’une cirrhose du foie, probablement en raison de la clairance réduite (métabolisme) de la mélatonine. La t½ sérique pour la mélatonine exogène chez les patients atteints de cirrhose était le double de celle des patients du groupe contrôle dans une petite étude. Comme le foie est le site principal du métabolisme de la mélatonine, il est prévisible qu’une insuffisance hépatique entraîne des concentrations plasmatiques en mélatonine endogène plus élevées.

Comme la mélatonine est principalement excrétée sous forme de métabolites dans l’urine, une augmentation des taux plasmatiques de ces métabolites est probable chez les patients atteints d’une insuffisance rénale plus avancée.

Des études sur le développement embryo-fœtal chez les rats et les lapins n’ont pas démontré d’effets dangereux directs ou indirects sur la grossesse, la survie du fœtus, le poids corporel du fœtus ou d’incidences sur des malformations/anomalies fœtales.

Des résultats provenant d’études sur le développement prénatal et postnatal chez les rats indiquent que l’administration de la mélatonine affecte les niveaux hormonaux et la maturation sexuelle chez les petits.

Les données provenant d’études chez les animaux indiquent que la mélatonine se transmet au fœtus via le placenta.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.

Une seringue orale graduée (PEBD) de 10 mL, avec des graduations intermédiaires, tous les 0,5 mL, et un adaptateur à pression pour flacon/seringue (PIBA) en PEBD sont fournis avec le médicament.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

· 34009 302 605 0 0 : 60 mL en flacon (verre brun) avec seringue pour administration orale de 10 mL graduée toutes les 0,5 mL.

· 34009 302 605 1 7 : 150 mL en flacon (verre brun) avec seringue pour administration orale de 10 mL graduée toutes les 0,5 mL.