RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 27/09/2022
FOMEPIZOLE SERB 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Fomépizole ............................................................................................................................. 5 mg
Sous forme de sulfate de fomépizole ...................................................................................... 8 mg
Pour 1 ml.
Une ampoule de 20 ml contient 160 mg de fomépizole sulfate, équivalent à 100 mg de fomépizole.
Excipient(s) à effet notoire : 1 ampoule de 20 ml contient 2,4 mmol de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution à diluer pour perfusion.
Fomepizole SERB est une solution limpide et incolore.
4.1. Indications thérapeutiques
Fomepizole SERB est un antidote utilisé dans le traitement des intoxications aiguës par l'éthylène glycol.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
Le traitement doit être débuté devant toute suspicion d'intoxication par l'éthylène glycol, le plus précocement possible après la prise du toxique, même en l'absence de signes de toxicité.
En l'absence de dosage de l'éthylène glycol, l'intoxication par l'éthylène glycol doit être suspectée dans les cas suivants :
· Anamnèse ;
· trou osmolaire > 20 mOsm/kg H2O ;
· acidose métabolique avec trou anionique >16 mmol/l (présence d'un taux élevé de glycolates) ;
· cristaux d'oxalate de calcium dans les urines.
Un dosage plasmatique d'éthylène glycol doit être effectué à l'admission. Néanmoins, l'attente du résultat ne doit pas retarder la mise en route du traitement. Il convient d'effectuer les dosages d'éthylène glycol toutes les 12 à 24 heures.
Le schéma posologique doit être adapté aux taux plasmatiques d'éthylène glycol et à la fonction rénale :
Chez les patients avec fonction rénale normale ou chez les patients en insuffisance rénale légère à modérée (créatinine sérique comprise entre 100 et 265 µmol/l) ne nécessitant pas d'hémodialyse : l'administration doit être réalisée par injection intraveineuse lente en 30 à 45 minutes, selon le schéma suivant: perfusion d'une dose de charge de 15 mg/kg, suivie de doses d'entretien administrées toutes les 12 heures, jusqu'à ce que le taux d'éthylène glycol plasmatique soit inférieur à 0,2 g/l (3,2 mmol/l).
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Dose de Fomépizole (mg/kg de poids corporel) |
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Dose de charge |
2ème dose |
3ème dose |
4ème dose |
5ème dose |
6ème dose |
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15 |
10 |
10 |
10 |
7,5 à 15 |
5 à 15 |
Le nombre de doses d'entretien et la dose après la 48ème heure dépendent du taux initial et de la décroissance des taux d'éthylène glycol.
Généralement, 4 à 5 doses d'entretien sont recommandées pour un taux initial d'éthylène glycol compris entre 3 et 6 g/l (48 à 96 mmol/l) et 1 à 3 doses d'entretien sont recommandées pour un taux initial d'éthylène glycol compris entre 0,35 et 1,5 g/l (5,6 à 24 mmol/l).
Chez les patients en insuffisance rénale sévère (créatinine sérique > 265 µmol/l): l'hémodialyse est indiquée en association avec le traitement par fomépizole.
Une dose de charge de 15 mg/kg est administrée en 30 à 45 minutes suivie d'une perfusion continue de 1 mg/kg/heure pendant toute la durée de la dialyse.
La posologie du fomépizole au cours de l'hémodiafiltration, un autre mode d'épuration extra-corporelle, n'est pas connue.
L'hémodialyse et l'administration de fomépizole doivent être interrompues dès que l'acidose métabolique est corrigée et le taux plasmatique d'éthylène glycol inférieur à 0,2 g/l (3,2 mmol/l).
L'hémodialyse est indiquée en association avec le traitement par fomépizole devant au moins un des éléments suivants :
· pH artériel < 7,10;
· diminution du pH artériel > 0,05 conduisant à un pH en dehors des valeurs normales malgré l'injection de bicarbonates;
· impossibilité de maintenir un pH artériel > 7,30 malgré l'injection de bicarbonates;
· diminution des bicarbonates sanguins (différentiel > 5 mmol/l) malgré l'injection de bicarbonates;
· augmentation de la créatinine sérique > 90 µmol/l (1 mg/dl).
Chez le sujet âgé
L'expérience clinique chez le sujet âgé est limitée. Le schéma posologique doit être adapté à la fonction rénale (voir ci-dessus).
Chez l'enfant
Il n'existe pas de données de pharmacocinétique du fomépizole chez l'enfant. L'expérience clinique du fomépizole chez l'enfant est limitée et basée sur des doses similaires adaptées au poids.
Chez le patient en insuffisance hépatique
Il n'existe pas de données cliniques disponibles.
Mode d’administration
FOMEPIZOLE SERB 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, doit être dilué avant utilisation (voir rubrique 6.6). La solution diluée doit être administrée par injection intraveineuse lente.
Hypersensibilité à la substance active, aux autres pyrazolés ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le traitement préalable de l'intoxication par l'éthylène glycol avec de l'éthanol ne contre-indique pas l'utilisation du fomépizole. Cependant, l'association du fomépizole avec l'éthanol n'est habituellement pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Des réactions d'hypersensibilité mineures ont été rapportées chez quelques patients (éruption cutanée, hyperéosinophilie). Il convient de surveiller la survenue de ces symptômes.
La prise en charge du patient doit être modifiée en cas de réaction d'hypersensibilité majeure (angioedème, bronchospasme, choc anaphylactique…). Il convient alors d'arrêter immédiatement la perfusion de fomépizole en l'absence d'une autre cause établie; un traitement symptomatique doit être initié et le fomépizole ne doit pas être ré-administré au patient. Un traitement par l'éthanol doit être mis en place et une hémodialyse doit être envisagée.
L'intoxication par l'éthylène glycol se traduit, dans ses formes sévères, par une acidose métabolique (trou anionique > 16 mmol/l), un coma convulsif et une insuffisance rénale.
La prise en charge de l'intoxication par l'éthylène glycol consiste à bloquer le métabolisme de l'éthylène glycol en ses métabolites toxiques, à corriger l'acidose métabolique, à assurer un apport hydrique (oral ou intraveineux) suffisant pour prévenir les risques de déshydratation et d'hypernatrémie, à augmenter la clairance rénale de l'éthylène glycol, et, le cas échéant, à éliminer les métabolites toxiques par hémodialyse.
La surveillance du traitement nécessite des dosages répétés d'éthylène glycol plasmatique, des gaz du sang, du pH, des électrolytes, de la créatinine sérique ainsi que la recherche de cristaux oxaliques urinaires.
Un dosage des transaminases hépatiques et une numération de la formule sanguine (NFS) avant et 1 mois après le traitement sont recommandés.
Une insuffisance hépatique préexistante nécessite une surveillance attentive des transaminases hépatiques.
FOMEPIZOLE SERB 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, ne doit pas être administré non dilué. Le produit dilué ne doit pas être injecté en bolus.
Ce médicament contient 55 mg (2,4 mmol) de sodium par ampoule, ce qui équivaut à 2,8% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte. Il est recommandé de diluer FOMEPIZOLE SERB dans une solution de glucose pour les patients qui suivent un régime contrôlé en sodium (voir rubrique 6.6).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'usage concomitant d'alcool et de fomépizole réduit le taux d'élimination des deux substances. Bien que l'efficacité clinique du fomépizole ne semble pas modifiée, pour des raisons de sécurité, l'usage concomitant du fomépizole et de l'alcool n'est pas recommandé (voir rubrique 4.4).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation du fomépizole pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'homme est inconnu.
Le fomépizole ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité clairement établie.
Il n'existe pas de données sur l’excrétion du fomépizole dans le lait maternel. Il est conseillé d'interrompre l'allaitement au cours du traitement avec Fomepizole SERB.
Fertilité
Aucune étude de fertilité n’a été réalisée.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Il est déconseillé de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines les premiers jours qui suivent l'arrêt du traitement.
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
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Fréquent: |
Eosinophilie, anémie |
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Affections psychiatriques: |
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Fréquent: |
Anxiété, agitation |
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Affections du système nerveux |
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Très fréquent: |
Etourdissements et céphalées |
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Fréquent: |
Vertiges, convulsions, nystagmus, troubles du langage |
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Affections oculaires |
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Fréquent: |
Troubles de la vision |
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Affections cardiaques : |
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Fréquent: |
Bradycardie, tachycardie |
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Affections vasculaires : |
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Fréquent: |
Augmentation de la pression artérielle |
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Affections gastro-intestinales : |
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Fréquent: |
Nausées, vomissements, diarrhée, dyspepsie, hoquet |
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Affections hépatobiliaires : |
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Fréquent: |
Augmentation des transaminases |
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Affections de la peau et du tissus sous-cutané : |
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Fréquent: |
Prurit, rash cutané |
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Affections musculo-squelettiques et systémique |
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Fréquent: |
Augmentation de la créatinine phosphokinase plasmatique |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
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Fréquent: |
Réaction au point d’injection, inflammation au point d’injection |
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
En cas de surdosage important, le sulfate de fomépizole étant dialysable, il conviendra de discuter l'intérêt de la mise en place d'une hémodialyse.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : AntidoteS, code ATC : V03AB34.
Le fomépizole est un inhibiteur compétitif de l'alcool deshydrogénase (ADH). L'ADH catalyse la première étape du métabolisme de l'éthylène glycol au niveau hépatique. Le traitement par le fomépizole bloque la formation des métabolites toxiques de l'éthylène glycol et augmente sa demi-vie plasmatique.
L'éthylène glycol est alors éliminé sous forme inchangée par voie urinaire et provoque une polyurie osmotique.
La demi-vie plasmatique de l'éthylène glycol, initialement de 4 heures, est ainsi prolongée à 10 - 16 heures sous l'effet du fomépizole.
L'efficacité du fomépizole dans le traitement de l'intoxication par éthylène glycol a été montrée chez le chien et le singe avec des doses de charge de 20 et 50 mg/kg, respectivement.
Chez le volontaire sain, les effets pharmacologiques du fomépizole ont été montrés de façon indirecte, par la mise en évidence d'une interaction métabolique avec l'éthanol, également métabolisé par l'ADH. Des doses de fomépizole de 7 à 20 mg/kg sont efficaces par voie orale et intraveineuse.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le volume de distribution du fomépizole est d'environ 0,7 l/kg.
La cinétique d'élimination du fomépizole est non linéaire et saturable pour des doses de 7 à 20 mg/kg. Après administrations répétées, le fomépizole induit son propre métabolisme.
Le fomépizole est presque totalement métabolisé dans l'organisme. Le principal métabolite, le 4-carboxypyrazole, n'a pas d'effet inhibiteur, in vitro, sur l'activité de l'ADH humaine.
Les enzymes impliquées dans le métabolisme du fomépizole n'ont pas été identifiées. Dans les études précliniques, le fomépizole s'est révélé être à la fois inhibiteur et inducteur du cytochrome P450. Aucune étude du métabolisme du fomépizole n'a été conduite chez l'homme et les interactions potentielles avec les médicaments métabolisés par le cytochrome P450 ne sont pas prévisibles.
L'excrétion du fomépizole et de ses métabolites est principalement urinaire. Seulement 2 à 3 % de la quantité de fomépizole administrée est excrété dans les urines sous forme inchangée.
Le fomépizole est dialysable. Le cœfficient d'extraction est d'environ 0,75 et l'extraction horaire varie entre 0,41 et 1,15 mg/kg/h.
5.3. Données de sécurité préclinique
Le sulfate de fomépizole n'a montré aucun signe de mutagénicité ou de clastogénicité.
Le potentiel carcinogène et la toxicité sur les fonctions de reproduction du fomépizole n'ont pas été étudiés.
Aucune étude conventionnelle de toxicité sur la reproduction n'a été conduite. Les données de la littérature montrent que le fomépizole, administré chez la souris en dose unique par voie intrapéritonéale, au 11ème jour de grossesse, à une dose 6,5 fois supérieure à la dose thérapeutique de charge, a provoqué un effet embryotoxique (augmentation de la fréquence des résorptions fœtales) et un effet tératogène (augmentation de la fréquence des malformations du membre antérieur).
Chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés en 6.6.
Après dilution (voir rubrique 6.4): 24 heures.
6.4. Précautions particulières de conservation
Après dilution, (voir rubrique 6.6): la stabilité chimique et physique des solutions reconstituées a été démontrée pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 25°C.
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. A défaut, le temps et les conditions de conservation de la solution reconstituée avant usage sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
20 ml en ampoule coupée en un point (OPC) (verre incolore de type I). Boîte de 5.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Seules les solutions transparentes et claires sans particules visibles seront utilisées.
Pour usage unique. Toute solution non utilisée après prélèvement de la dose sera éliminée.
Fomepizole SERB 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, doit être dilué avant usage. La dilution doit s’effectuer dans des conditions d’asepsie. Le sulfate de fomépizole est dilué dans une solution de chlorure de sodium isotonique 0,9 % ou de glucose 5 %.
Chez le patient avec fonction rénale normale :
Chaque dose doit être diluée dans 100 à 250 ml d’une des solutions décrites ci-dessus, et administrée par injection intraveineuse sur une durée de 30 à 45 mn, comme mentionné en section 4.2.
Chez le patient en insuffisance rénale :
La solution sera exceptionnellement diluée dans un volume réduit d’une des solutions décrites ci-dessus, pour éviter l’inflation liquidienne lors des séances d’hémodialyse.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
AVENUE LOUISE 480
1050 BRUXELLES
BELGIQUE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 562 842 4 5 : 20 ml en ampoule (verre). Boîte de 5.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}
Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
{JJ mois AAAA}
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
Médicament réservé à l'usage hospitalier et à l'usage en situation d'urgence selon l'article R.5143-5-8 du code de la santé publique.