Résumé des Caractéristiques du Produit

Apixaban................................................................................................................................. 5 mg

Chaque comprimé pelliculé de 5 mg contient 102 mg de lactose (voir rubrique 4.4).

Comprimé pelliculé, rose clair, de forme ovale modifiée, comportant la mention « TV » gravée en creux sur une face et la mention « G2 » sur l’autre face du comprimé. Dimensions : 9,9 – 10,5 mm de longueur, 5,0 – 5,6 mm de largeur, 4,2 – 4,8 mm d’épaisseur.

Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l’embolie pulmonaire (EP), et prévention de la récidive de TVP et d’EP chez l’adulte (voir rubrique 4.4 pour les patients ayant une EP hémodynamiquement instables).

Prévention de l’accident vasculaire cérébral (AVC) et de l’embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV)

La dose recommandée d’apixaban est de 2,5 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients atteints de FANV et présentant au moins deux des caractéristiques suivantes : âge ≥ 80 ans, poids corporel ≤ 60 kg, ou créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L).

Traitement de la TVP, traitement de l'EP et prévention de la récidive de TVP et d'EP (tETEV)

La dose recommandée d’apixaban pour le traitement de la TVP aiguë et le traitement de l’EP est de 10 mg par voie orale deux fois par jour durant les 7 premiers jours suivis de 5 mg par voie orale deux fois par jour. Selon les recommandations actuelles, une durée de traitement courte (au moins 3 mois) sera fondée sur des facteurs de risque transitoires (par exemple, une chirurgie récente, un traumatisme, une immobilisation).

La dose recommandée d’apixaban pour la prévention de la récidive de TVP et d’EP est de 2,5 mg par voie orale deux fois par jour. Lorsqu’une prévention de la récidive de TVP et d’EP est indiquée, la dose de 2,5 mg deux fois par jour sera instaurée à l'issue de 6 mois de traitement par apixaban 5 mg deux fois par jour ou par un autre anticoagulant, tel qu’indiqué dans le tableau 1 ci-dessous (voir également rubrique 5.1).

La durée du traitement global sera personnalisée après évaluation rigoureuse du bénéfice du traitement par rapport au risque de saignement (voir rubrique 4.4).

En cas d’oubli d’une dose, le patient doit prendre APIXABAN TEVA immédiatement et poursuivre son traitement comme avant, avec deux prises quotidiennes.

Le passage d’un traitement anticoagulant par voie parentérale à APIXABAN TEVA (et vice versa) peut se faire à l'heure prévue de la dose suivante (voir rubrique 4.5). Ces médicaments ne doivent pas être administrés simultanément.

Lors du passage d’un traitement par anti-vitamine K (AVK) à APIXABAN TEVA, le traitement par warfarine ou par un autre AVK doit être interrompu et le traitement par APIXABAN TEVA doit débuter dès que l’International Normalised Ratio (INR) est < 2.

Lors du passage d’APIXABAN TEVA à un traitement par AVK, le traitement par APIXABAN TEVA doit être poursuivi pendant au moins 2 jours après le début du traitement par AVK. Après 2 jours de co-administration d’APIXABAN TEVA et de l’AVK, l’INR doit être mesuré avant la dose suivante d’APIXABAN TEVA. La co-administration d’APIXABAN TEVA et de l’AVK doit être poursuivie jusqu’à ce que l’INR soit ≥ 2.

tETEV - Aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2).

FANV - Aucun ajustement posologique n’est nécessaire, sauf si les critères de réduction de dose sont atteints (voir Diminution de dose au début de la rubrique 4.2).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, les recommandations suivantes s’appliquent :

· pour le traitement de la TVP, le traitement de l’EP et la prévention d’une récidive de TVP et d’EP (tETEV), aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

· pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients atteints de FANV et présentant une créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L) associée à un âge ≥ 80 ans ou un poids corporel ≤ 60 kg, une réduction de dose, comme décrite précédemment, est nécessaire. En l’absence d’autres critères de réduction de dose (âge, poids corporel), aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min), les recommandations suivantes s’appliquent (voir rubriques 4.4 et 5.2) :

· pour le traitement de la TVP, le traitement de l’EP et la prévention d’une récidive de TVP et d’EP (tETEV), l’apixaban sera utilisé avec précaution ;

· pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients atteints de FANV, les patients doivent recevoir la dose faible d’apixaban, soit 2,5 mg deux fois par jour.

On ne dispose d'aucune expérience clinique chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 15 mL/min ou chez les patients dialysés, l’apixaban n’est donc pas recommandé (voir rubriques 4.4 et 5.2).

APIXABAN TEVA est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (voir rubrique 4.3).

Il n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child Pugh A ou B). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Les patients présentant un taux d'enzymes hépatiques élevé (alanine aminotransférase [ALAT]/aspartate aminotransférase [ASAT] > 2 × LSN) ou un taux de bilirubine totale ≥ 1,5 × LSN ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, l’apixaban doit être utilisé avec précaution dans cette population (voir rubriques 4.4 et 5.2). Avant l’instauration du traitement par APIXABAN TEVA, la fonction hépatique doit être évaluée.

tETEV - Aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2).

FANV - Aucun ajustement posologique n’est nécessaire, sauf si les critères de réduction de dose sont atteints (voir Diminution de dose au début de la rubrique 4.2).

Les patients peuvent continuer à utiliser l’apixaban lors d'une ablation par cathéter (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).

L'apixaban peut être instauré ou poursuivi chez les patients atteints de FANV nécessitant une cardioversion.

Chez les patients non préalablement traités par anticoagulants, l’exclusion du thrombus auriculaire gauche utilisant une approche par imagerie guidée (par exemple, une échocardiographie transœsophagienne [ETO] ou une tomodensitométrie [TDM]) avant la cardioversion doit être envisagée, conformément aux directives médicales établies.

Pour les patients débutant un traitement par apixaban, 5 mg doivent être administrés deux fois par jour pendant au moins 2,5 jours (5 doses uniques) avant la cardioversion afin de garantir une anticoagulation adéquate (voir rubrique 5.1). Le schéma posologique doit être réduit à 2,5 mg d'apixaban administrés deux fois par jour pendant au moins 2,5 jours (5 doses uniques) si le patient répond aux critères de réduction de dose (voir rubriques Diminution de dose et Insuffisance rénale ci-dessus).

Si une cardioversion est nécessaire avant l'administration de 5 doses d'apixaban, une dose de charge de 10 mg doit être administrée, suivie de 5 mg deux fois par jour. Le schéma posologique doit être réduit à une dose de charge de 5 mg suivie de 2,5 mg deux fois par jour si le patient répond aux critères de réduction de dose (voir rubriques Diminution de dose et Insuffisance rénale ci-dessus). L'administration de la dose de charge doit être administrée au moins 2 heures avant la cardioversion (voir rubrique 5.1).

Pour tous les patients subissant une cardioversion, la confirmation que le patient a pris l’apixaban tel que prescrit doit être obtenue avant la cardioversion. Les décisions concernant l'instauration et la durée du traitement doivent prendre en compte les recommandations établies pour le traitement anticoagulant chez les patients subissant une cardioversion.

Patients atteints de FANV et d'un syndrome coronaire aigu (SCA) et/ou ayant subi une intervention coronarienne percutanée (ICP)

L’expérience du traitement par apixaban à la dose recommandée pour les patients atteints de FANV en association avec des agents anti plaquettaires est limitée chez les patients présentant un SCA et/ou ayant subi une ICP après hémostase (voir rubriques 4.4 et 5.1).

La sécurité et l’efficacité de l’apixaban chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

APIXABAN TEVA doit être avalé avec de l’eau, pendant ou en dehors des repas.

Pour les patients incapables d'avaler des comprimés entiers, les comprimés d’APIXABAN TEVA peuvent être écrasés et mis en suspension dans de l'eau, du glucose à 5 % ou du jus de pomme, ou encore mélangés dans de la compote de pomme et immédiatement administrés par voie orale (voir rubrique 5.2). De manière alternative, les comprimés d’APIXABAN TEVA peuvent être écrasés et mis en suspension dans 60 mL d'eau ou dans du glucose à 5 %, et immédiatement administrés par sonde nasogastrique (voir rubrique 5.2). Les comprimés écrasés d'APIXABAN TEVA sont stables dans l'eau, le glucose à 5 %, le jus de pomme et la compote de pomme pour une durée de 4 heures maximum.

· Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (voir rubrique 5.2).

· Lésion ou affection, si considérée comme un facteur de risque significatif de saignement majeur. Ceci peut inclure : ulcère gastro-intestinal actif ou récent, présence d’une affection maligne à risque de saignement élevé, lésion cérébrale ou rachidienne récente, chirurgie cérébrale, rachidienne ou ophtalmologique récente, hémorragie intracrânienne récente, varices œsophagiennes connues ou suspectées, malformations artérioveineuses, anévrisme vasculaire ou anomalies vasculaires intrarachidiennes ou intracérébrales majeures.

· Traitement concomitant avec d’autres anticoagulants ; par exemple, héparine non fractionnée (HNF), héparine de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine, etc.), dérivés de l’héparine (fondaparinux, etc.), anticoagulants oraux (warfarine, rivaroxaban, dabigatran, etc.), sauf dans les cas spécifiques d’un relais de traitement anticoagulant (voir rubrique 4.2), lorsque l’HNF est administrée à des doses nécessaires pour maintenir la perméabilité d’un cathéter veineux ou artériel central ou lorsque l'HNF est administrée pendant l'ablation par cathéter pour une fibrillation atriale (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Comme avec d’autres anticoagulants, les patients traités par apixaban doivent faire l’objet d’une surveillance étroite à la recherche de signes de saignement. Il est recommandé de l'utiliser avec précaution dans les situations où le risque d’hémorragie est augmenté. Le traitement par apixaban doit être interrompu en cas de survenue d’hémorragie sévère (voir rubriques 4.8 et 4.9).

Bien que le traitement par apixaban ne nécessite pas de surveillance de routine de l’exposition, un test quantitatif calibré anti-Facteur Xa peut être utile dans certaines situations exceptionnelles au cours desquelles la connaissance de l’exposition en apixaban peut contribuer à la prise de décisions cliniques ; par exemple, en cas de surdosage ou d'intervention chirurgicale d’urgence (voir rubrique 5.1).

Un agent permettant d'inverser l'activité de l'anti-Facteur Xa d'apixaban est disponible.

Compte tenu de la majoration du risque hémorragique, un traitement concomitant par d’autres anticoagulants est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).

L’utilisation concomitante d’apixaban et d’agents antiagrégants plaquettaires augmente le risque de saignement (voir rubrique 4.5).

Des précautions doivent être prises si les patients sont traités simultanément par des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l’acide acétylsalicylique.

Après une intervention chirurgicale, l’administration concomitante d’autres inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire et d'apixaban n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Chez les patients atteints de fibrillation atriale et d’affections justifiant une monothérapie ou une bithérapie par des antiagrégants plaquettaires, une évaluation approfondie des bénéfices potentiels par rapport aux risques éventuels doit être effectuée avant d’associer ce type de traitement avec l’apixaban.

Au cours d’une étude clinique menée chez des patients atteints de fibrillation atriale, l’utilisation concomitante d’AAS a augmenté le risque de saignement majeur sous apixaban de 1,8 % par an à 3,4 % par an, et a majoré le risque de saignement sous warfarine de 2,7 % par an à 4,6 % par an. Dans cette étude clinique, l’utilisation de la bithérapie antiagrégante plaquettaire concomitante a été limitée (2,1 %) (voir rubrique 5.1).

Une étude clinique a été menée pendant 6 mois chez des patients atteints de fibrillation atriale présentant un SCA et/ou ayant subi une ICP, et traités par un inhibiteur du P2Y12, avec ou sans AAS, et par un anticoagulant oral (apixaban ou AVK). L'utilisation concomitante d'AAS a augmenté le risque de saignement majeur ou NMCP (non majeur cliniquement pertinent) selon la définition de l'ISTH (International Society on Thrombosis and Hemostasis) de 16,4 % par an à 33,1 % par an chez les patients traités par apixaban (voir rubrique 5.1).

Au cours d’une étude clinique menée chez des patients à haut risque ayant présenté un syndrome coronaire aigu sans fibrillation atriale, présentant de multiples comorbidités cardiaques et non cardiaques, traités par l’AAS ou l’association de l’AAS et du clopidogrel, une augmentation significative du risque de saignement majeur selon la définition de l’ISTH a été observée avec l’apixaban (5,13 % par an) par rapport au placebo (2,04 % par an).

Utilisation de thrombolytiques pour le traitement des accidents vasculaires cérébraux ischémiques aigus

Il n’existe qu’une très faible expérience de l’utilisation de thrombolytiques pour le traitement des accidents vasculaires cérébraux ischémiques aigus chez les patients recevant l'apixaban (voir rubrique 4.5).

La sécurité et l’efficacité de l’apixaban n’ont pas été étudiées chez les patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques, atteints ou non de fibrillation atriale. Par conséquent, l’utilisation d’apixaban n’est pas recommandée chez ces patients.

Les anticoagulants oraux à action directe (AOD) y compris l'apixaban ne sont pas recommandés pour les patients présentant des antécédents de thrombose auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. En particulier pour les patients testés triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I), le traitement par AOD pourrait être associé à des taux d’événements thrombotiques récurrents supérieurs à ceux observés en cas de traitement par un antagoniste de la vitamine K.

L’apixaban doit être interrompu au moins 48 heures avant une chirurgie ou une procédure invasive programmée comportant un risque de saignement modéré ou très élevé. Ces procédures comprennent les interventions pour lesquelles la probabilité d’un saignement cliniquement significatif ne peut pas être exclue ou pour lesquelles le risque de saignement serait inacceptable.

L’apixaban doit être interrompu au moins 24 heures avant une chirurgie ou une procédure invasive programmée comportant un faible risque de saignement. Ces procédures comprennent les interventions pour lesquelles tout saignement susceptible de survenir doit être minime, de localisation non critique ou facilement contrôlé.

Si l’intervention chirurgicale ou la procédure invasive ne peut pas être retardée, des précautions doivent être prises en tenant compte de l’augmentation du risque de saignement. Ce risque de saignement doit être évalué par rapport à l’urgence de l’intervention.

Après une procédure invasive ou une intervention chirurgicale, le traitement par apixaban doit être repris dès que possible, si la situation clinique le permet et si une hémostase adéquate a été établie (pour la cardioversion, voir rubrique 4.2).

Pour les patients subissant une ablation par cathéter pour fibrillation atriale, le traitement par apixaban ne doit pas être interrompu (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

L’interruption d’un traitement anticoagulant, notamment par apixaban, en raison d’un saignement actif, d’une intervention chirurgicale ou d’une procédure invasive programmée, expose les patients à une majoration du risque de thrombose. Les interruptions de traitement doivent être évitées, et dans le cas où une anticoagulation par apixaban doit être suspendue temporairement, quelle que soit la raison, le traitement doit être repris dès que possible.

Patients présentant une EP hémodynamiquement instables ou patients nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire

L’apixaban n’est pas recommandé en tant qu’alternative à l’héparine non fractionnée chez les patients présentant une embolie pulmonaire et qui sont hémodynamiquement instables ou susceptibles de subir une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire, puisque la sécurité et l’efficacité de l’apixaban n’ont pas été établies dans ces situations cliniques.

L’efficacité et la sécurité de l’apixaban dans le traitement de la TVP, le traitement de l’EP et la prévention d’une récidive de TVP et d’EP (tETEV) n’ont pas été établies chez les patients atteints de cancer évolutif.

Des données cliniques limitées indiquent que les concentrations plasmatiques d'apixaban sont augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min), ce qui peut conduire à une augmentation du risque de saignement. Pour le traitement de la TVP, le traitement de l’EP et la prévention de leur récidive (tETEV), l’apixaban devra être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min) (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients atteints de FANV, les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min) et les patients présentant une créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L) associée à un âge ≥ 80 ans ou à un poids corporel ≤ 60 kg doivent recevoir la dose faible d’apixaban, soit 2,5 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).

En raison de l'absence de donnée clinique chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 15 mL/min ou chez les patients dialysés, l’apixaban n’est pas recommandé chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Par ailleurs, l’administration concomitante d’apixaban et d’AAS chez les patients âgés doit être effectuée avec prudence en raison du risque de saignement potentiellement accru.

Un faible poids corporel (< 60 kg) peut augmenter le risque hémorragique (voir rubrique 5.2)

L’apixaban est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (voir rubrique 4.3).

Il n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2)

Il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child Pugh A ou B) (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les patients présentant un taux d’enzymes hépatiques élevé ALAT/ASAT > 2 × LSN ou un taux de bilirubine totale ≥ 1,5 × LSN ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, l’apixaban doit être utilisé avec prudence dans cette population (voir rubrique 5.2). Avant l’instauration du traitement par apixaban, la fonction hépatique doit être évaluée.

Interactions avec les inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et de la glycoprotéine P (P-gp)

L'utilisation d'apixaban n'est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, tels que les antimycosiques azolés (par exemple, kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) et les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple, ritonavir). Ces médicaments peuvent multiplier l’exposition à l’apixaban par 2 (voir rubrique 4.5), ou plus en présence de facteurs additionnels qui augmentent l'exposition à l’apixaban (par exemple, insuffisance rénale sévère).

L’utilisation concomitante d’apixaban et d’inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (par exemple, rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) peut entraîner une diminution d’environ 50 % de l’exposition à l’apixaban. Dans une étude clinique chez des patients présentant une fibrillation atriale, une diminution de l’efficacité et un risque accru de saignement ont été observés lors de la co-administration d’apixaban avec des inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, par rapport à l’apixaban administré seul.

Chez les patients recevant un traitement systémique simultané d’inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, les recommandations suivantes s’appliquent (voir rubrique 4.5) :

· pour la prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients atteints de FANV, et pour la prévention de la récidive de TVP et d’EP, l’apixaban doit être utilisé avec précaution ;

· pour le traitement de la TVP et de l’EP, l’apixaban ne doit pas être utilisé, l’efficacité pouvant être compromise.

Les paramètres de la coagulation [par exemple, temps de prothrombine (TQ), INR et temps de céphaline activé (TCA)] sont modifiés comme le laisse prévoir le mécanisme d’action de l'apixaban. Les modifications de ces paramètres de la coagulation aux doses thérapeutiques sont faibles et sujettes à un degré de variabilité important (voir rubrique 5.1).

APIXABAN TEVA contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

APIXABAN TEVA contient moins de 1 mmol de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

La co-administration d’apixaban et de kétoconazole (400 mg une fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp, a entraîné une augmentation de 2 fois la valeur moyenne de l’ASC et de 1,6 fois la valeur moyenne de la C_max de l'apixaban.

Les substances actives qui ne sont pas considérées comme des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (par exemple, amiodarone, clarithromycine, diltiazem, fluconazole, naproxène, quinidine, vérapamil) devraient augmenter la concentration plasmatique de l’apixaban de façon moins marquée. Aucun ajustement posologique de l'apixaban n’est nécessaire en cas de co-administration avec des agents qui ne sont pas des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp. Par exemple, le diltiazem (360 mg une fois par jour), considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un faible inhibiteur de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,4 fois la valeur moyenne de l’ASC et de 1,3 fois la valeur moyenne de la C_max de l'apixaban. L’administration de naproxène (500 mg en dose unique), un inhibiteur de la P-gp mais pas du CYP3A4, a entraîné une augmentation respectivement de 1,5 fois et de 1,6 fois des valeurs moyennes de l’ASC et de la C_max de l'apixaban. La clarithromycine (500 mg, deux fois par jour), un inhibiteur de la P-gp et un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation respectivement de 1,6 fois et de 1,3 fois des valeurs moyennes de l’ASC et de la C_max de l'apixaban.

La co-administration d’apixaban et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp, a entraîné une diminution respectivement d’environ 54 % et 42 % de l’ASC moyenne et de la C_max moyenne d'apixaban. L’utilisation concomitante d’apixaban et d’autres inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (par exemple, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) peut également entraîner une réduction des concentrations plasmatiques d'apixaban. Aucun ajustement posologique d'apixaban n’est nécessaire en cas de traitement concomitant avec de tels médicaments ; cependant, chez les patients recevant un traitement systémique simultané d’inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, l’apixaban doit être utilisé avec précaution pour la prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients atteints de FANV, et pour la prévention de la récidive de la TVP et de l'EP.

L’apixaban n’est pas recommandé pour le traitement de la TVP et de l’EP chez les patients recevant un traitement systémique simultané d’inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, l’efficacité pouvant être compromise (voir rubrique 4.4).

Compte tenu du risque de saignement accru, un traitement concomitant avec tout autre anticoagulant est contre-indiqué sauf dans des circonstances particulières de changement de traitement anticoagulant, lorsque l'HNF est administrée aux doses nécessaires pour maintenir un cathéter veineux central ou artériel ouvert ou lorsque l'HNF est administrée au cours de l'ablation par cathéter pour une fibrillation atriale (voir rubrique 4.3).

Après administration combinée d’énoxaparine (40 mg en dose unique) et d’apixaban (5 mg en dose unique), un effet cumulatif sur l’activité anti-Facteur Xa a été observé.

Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique évidente n'a été observée lors de la co-administration de 325 mg une fois par jour d’AAS et d’apixaban.

La co-administration d’apixaban et de clopidogrel (75 mg une fois par jour) ou la co-administration d'apixaban, de 75 mg de clopidogrel et de 162 mg d’AAS une fois par jour ou de prasugrel (60 mg suivis de 10 mg une fois par jour) dans les études de phase I n’a pas montré d’augmentation notable du temps de saignement, ni d’inhibition supplémentaire de l’agrégation plaquettaire, par rapport à l’administration d’antiagrégants plaquettaires sans apixaban. Les augmentations des tests de la coagulation (TQ, INR et TCA) ont été conformes à celles observées avec l’apixaban seul.

L’administration de naproxène (500 mg), un inhibiteur de la P-gp, a entraîné une augmentation respectivement de 1,5 fois et de 1,6 fois des valeurs moyennes de l’ASC et de la C_max d'apixaban. En regard, des augmentations des paramètres de la coagulation ont été observées avec l’apixaban. Aucune modification de l’effet du naproxène sur l’agrégation plaquettaire induite par l’acide arachidonique n’a été observée, et aucune prolongation cliniquement pertinente du temps de saignement n’a été observée après l’administration concomitante d’apixaban et de naproxène.

En dépit de ces observations, il se peut que des individus présentent une réponse pharmacodynamique plus prononcée lors d'une co-administration d'antiagrégants plaquettaires et d'apixaban. L’apixaban doit être utilisé avec précaution lors d'une co-administration avec des ISRS/IRSN, des AINS, l'AAS et/ou des inhibiteurs du P2Y12 car ces médicaments augmentent habituellement le risque de saignement (voir rubrique 4.4).

Il n'existe qu'une expérience limitée de co-administration avec d'autres inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire (tels que les antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa, le dipyridamole, le dextran ou la sulfinpyrazone) ou des agents thrombolytiques. Etant donné que de tels agents augmentent le risque de saignement, la co-administration de ces médicaments avec l’apixaban n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n’a été observée lors de la co-administration d’apixaban et d’aténolol ou de famotidine. La co-administration d'apixaban 10 mg et d’aténolol 100 mg n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de l'apixaban.

Après administration simultanée de ces deux médicaments, l’ASC moyenne et la C_max moyenne de l'apixaban ont été inférieures de 15 % et 18 % à celles observées quand l’apixaban est administré seul. L’administration d’apixaban 10 mg et de famotidine 40 mg n’a pas eu d’effet sur l’ASC ou la C_max de l'apixaban.

Les études in vitro conduites sur l’apixaban n'ont montré aucun effet inhibiteur de l'activité des CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4 (CI50 > 45 μM) et un faible effet inhibiteur de l'activité du CYP2C19 (CI50 > 20 μM) à des concentrations significativement plus élevées que les concentrations plasmatiques maximales observées chez les patients. L’apixaban n’a pas entraîné d’induction des CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 à une concentration atteignant jusqu'à 20 μM. C’est pourquoi l’apixaban ne devrait pas altérer la clairance métabolique de médicaments co-administrés et métabolisés par ces enzymes. L’apixaban n’est pas un inhibiteur significatif de la P-gp.

Dans les études conduites chez des volontaires sains, tel que décrit ci-dessous, l’apixaban n’a pas altéré de manière significative les pharmacocinétiques de la digoxine, du naproxène, ou de l’aténolol.

La co-administration d’apixaban (20 mg une fois par jour) et de digoxine (0,25 mg une fois par jour), un substrat de la P-gp, n’a pas affecté l’ASC ou la C_max de la digoxine. Ainsi, l’apixaban n’inhibe pas le transport de substrat de la P-gp.

La co-administration de doses uniques d’apixaban (10 mg) et de naproxène (500 mg), un AINS couramment utilisé, n’a pas eu d’effet sur l’ASC ou la C_max du naproxène.

La co-administration d’une dose unique d’apixaban (10 mg) et d’aténolol (100 mg), un bêta-bloquant courant, n’a pas altéré la pharmacocinétique de l’aténolol.

L’administration de charbon activé réduit l’exposition à l’apixaban (voir rubrique 4.9).

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de l'apixaban chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n'ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation d’apixaban pendant la grossesse.

Il n’existe aucune donnée clinique concernant l’excrétion de l’apixaban ou de ses métabolites dans le lait maternel. Les données disponibles chez l’animal indiquent que l'apixaban passe dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu.

Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de suspendre le traitement par apixaban, en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Les études réalisées chez l'animal avec l’apixaban n’ont pas mis en évidence d'effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

La sécurité de l'apixaban a été étudiée dans 4 études cliniques de phase III incluant plus de 15 000 patients : plus de 11 000 patients dans des études portant sur la FANV et plus de 4 000 patients dans des études portant sur le traitement d’ETEV (tETEV), pour une exposition moyenne totale de 1,7 an et 221 jours respectivement (voir rubrique 5.1).

Les effets indésirables fréquents ont été les suivants : hémorragie, contusion, épistaxis et hématome (voir tableau 2 pour le profil des effets indésirables et les fréquences par indication).

Dans les études chez des patients atteints de FANV, l’incidence globale des effets indésirables hémorragiques sous apixaban était de 24,3 % dans l’étude apixaban vs warfarine, et de 9,6 % dans l’étude apixaban vs acide acétylsalicylique. Dans l’étude apixaban vs warfarine, l’incidence des saignements gastro-intestinaux majeurs définis selon les critères de l’ISTH (y compris saignements du tractus GI supérieur, GI inférieur et du rectum) sous apixaban était de 0,76 %/an. L’incidence des saignements intraoculaires majeurs définis selon les critères de l’ISTH sous apixaban était de 0,18 %/an.

Dans les études tETEV, l’incidence globale des effets indésirables hémorragiques sous apixaban était de 15,6 % dans l’étude apixaban vs énoxaparine/warfarine, et de 13,3 % dans l’étude apixaban vs placebo (voir rubrique 5.1).

Le tableau 2 présente les effets indésirables par classe de systèmes d’organes et fréquence à l’aide de la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) pour la FANV et la tETEV, respectivement.

Classe de systèmes d'organes	Prévention de l'AVC et de l'embolie systémique chez les patients adultes atteints de FANV présentant un ou plusieurs facteurs de risque (FANV)	Traitement de la TVP et de l’EP, et prévention de la récidive de la TVP et de l'EP (tETEV)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Anémie	Fréquent	Fréquent
Thrombopénie	Peu fréquent	Fréquent
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité, œdème allergique et anaphylaxie	Peu fréquent	Peu fréquent
Prurit	Peu fréquent	Peu fréquent*
Angiœdème	Fréquence indéterminée	Fréquence indéterminée
Affections du système nerveux
Hémorragie cérébrale^†	Peu fréquent	Rare
Affections oculaires
Hémorragie de l’œil (y compris hémorragie conjonctivale)	Fréquent	Peu fréquent
Affections vasculaires
Hémorragie, hématome	Fréquent	Fréquent
Hypotension (y compris hypotension procédurale)	Fréquent	Peu fréquent
Hémorragie intra-abdominale	Peu fréquent	Fréquence indéterminée
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Epistaxis	Fréquent	Fréquent
Hémoptysie	Peu fréquent	Peu fréquent
Hémorragie du tractus respiratoire	Rare	Rare
Affections gastro-intestinales
Nausées	Fréquent	Fréquent
Hémorragie gastro-intestinale	Fréquent	Fréquent
Hémorragie hémorroïdaire	Peu fréquent	Peu fréquent
Hémorragie buccale	Peu fréquent	Fréquent
Hématochézie	Peu fréquent	Peu fréquent
Hémorragie rectale, saignement gingival	Fréquent	Fréquent
Hémorragie rétropéritonéale	Rare	Fréquence indéterminée
Affections hépatobiliaires
Anomalies des tests de la fonction hépatique, élévation de l'aspartate aminotransférase, élévation des phosphatases alcalines sanguines, élévation de la bilirubine sanguine	Peu fréquent	Peu fréquent
Elévation de la gamma-glutamyltransférase	Fréquent	Fréquent
Elévation de l'alanine aminotransférase	Peu fréquent	Fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Eruption cutanée	Peu fréquent	Fréquent
Alopécie	Peu fréquent	Peu fréquent
Erythème polymorphe	Très rare	Fréquence indéterminée
Vascularite cutanée	Fréquence indéterminée	Fréquence indéterminée
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Hémorragie musculaire	Rare	Peu fréquent
Affections du rein et des voies urinaires
Hématurie	Fréquent	Fréquent
Affections des organes de reproduction et du sein
Hémorragie vaginale anormale, hémorragie urogénitale	Peu fréquent	Fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Saignement au site d’application	Peu fréquent	Peu fréquent
Investigations
Sang occulte positif	Peu fréquent	Peu fréquent
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Contusion	Fréquent	Fréquent
Hémorragie post-procédurale (y compris hématome post-procédural, hémorragie de la plaie, hématome au site de ponction veineuse et hémorragie au site d’insertion du cathéter), sécrétion de la plaie, hémorragie au site de l’incision (y compris hématome au site de l’incision), hémorragie opératoire	Peu fréquent	Peu fréquent
Hémorragie traumatique	Peu fréquent	Peu fréquent

* Il n'y a pas eu de cas de prurit généralisé dans CV185057 (prévention à long terme des ETEV).

^† Le terme « hémorragie cérébrale » inclut l’ensemble des hémorragies intracrâniennes ou intraspinales (par exemple, AVC hémorragique ou hémorragies du putamen, cérébelleuses, intraventriculaires, ou subdurales).

L’utilisation d’apixaban peut être associée à une augmentation du risque de saignement occulte ou extériorisé de tout tissu ou organe, ceci pouvant entraîner une anémie post-hémorragique. Les signes, les symptômes, et la sévérité varieront en fonction de la localisation et du degré ou de l’étendue du saignement (voir rubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

Un surdosage d'apixaban peut entraîner une augmentation du risque de saignement. En cas de complications hémorragiques, le traitement doit être interrompu et l’origine du saignement recherchée. L’instauration d’un traitement approprié, par exemple une hémostase chirurgicale, la transfusion de plasma frais congelé ou l'administration d'un agent de réversion des inhibiteurs du Facteur Xa doit être envisagée.

Dans les études cliniques contrôlées, l’administration orale d’apixaban à des sujets sains, à des doses allant jusqu’à 50 mg par jour pendant 3 à 7 jours (25 mg deux fois par jour pendant 7 jours ou 50 mg une fois par jour pendant 3 jours), n’a pas entraîné d’effets indésirables cliniquement pertinents.

Chez des sujets sains, l’administration de charbon activé, 2 et 6 heures après l’ingestion d’une dose de 20 mg d’apixaban, a réduit l’ASC moyenne d’apixaban respectivement de 50 % et de 27 %, et n’a eu aucun impact sur la C_max. La demi-vie moyenne d’apixaban a diminué de 13,4 heures lorsque l’apixaban était administré seul, respectivement de 5,3 heures et 4,9 heures lorsque du charbon activé a été administré 2 et 6 heures après l’apixaban. Par conséquent, l’administration de charbon activé peut être utile dans la prise en charge du surdosage ou d’une administration accidentelle d’apixaban.

Dans les situations où la réversion de l'anticoagulation est nécessaire en raison d'un saignement engageant le pronostic vital ou incontrôlé, un agent de réversion des inhibiteurs du Facteur Xa est disponible (voir rubrique 4.4). L'administration d'un concentré de complexe prothrombinique (CCP) ou du facteur VIIa recombinant pourra aussi être envisagée. La réversion des effets pharmacodynamiques de l'apixaban, telle que démontrée par les modifications du test de génération de thrombine, était évidente à la fin de la perfusion et a atteint les valeurs de base 4 heures après le début d’une perfusion de 30 minutes d'un CCP contenant 4 facteurs chez des sujets sains. Cependant, il n'y a aucune expérience clinique de l'utilisation d'un CCP contenant 4 facteurs pour contrôler des saignements chez les personnes ayant reçu l’apixaban. Actuellement, l’utilisation du facteur VIIa recombinant chez les personnes traitées par apixaban n’est pas documentée. Un nouveau dosage et titrage du facteur VIIa recombinant doivent être envisagés en fonction de la résorption du saignement.

Selon les disponibilités locales, une consultation avec un spécialiste de la coagulation doit être envisagée en cas de saignements majeurs.

L’hémodialyse diminue de 14 % l’ASC de l’apixaban chez les sujets atteints d’une insuffisance rénale terminale (IRT) lors de l’administration orale d’une dose unique de 5 mg d’apixaban. Par conséquent, il est peu probable que l’hémodialyse soit un moyen efficace de prendre en charge un surdosage d’apixaban.

L’apixaban est un inhibiteur oral puissant, réversible, direct et hautement sélectif du site actif du Facteur Xa. Il ne nécessite pas d’antithrombine III pour exercer son activité antithrombotique. L’apixaban inhibe le Facteur Xa libre et lié au caillot, et l’activité de la prothrombinase. L’apixaban n’a pas d’effet direct sur l’agrégation plaquettaire, mais inhibe indirectement l’agrégation plaquettaire induite par la thrombine. En inhibant le Facteur Xa, l’apixaban prévient la formation de thrombine et le développement du thrombus. L’efficacité antithrombotique de l'apixaban dans la prévention des thromboses veineuse et artérielle à des doses préservant une hémostase a été démontrée dans des études précliniques menées sur des modèles animaux.

Les effets pharmacodynamiques de l'apixaban sont le reflet de son mécanisme d’action (inhibition du FXa). Du fait de l’inhibition du FXa, l’apixaban prolonge les résultats des paramètres de la coagulation tels que le temps de prothrombine (TQ), l’INR et le temps de céphaline activé (TCA). Les modifications de ces paramètres de la coagulation aux doses thérapeutiques sont faibles et sujettes à un degré de variabilité important. Ils ne sont pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques de l'apixaban. Dans le test de génération de thrombine, l’apixaban réduit l’ETP (endogenous thrombin potential), une mesure de la production de thrombine dans le plasma humain.

L’apixaban démontre également une activité anti-FXa évidente par la réduction de l’activité enzymatique du Facteur Xa dans de multiples kits anti-FXa commercialisés ; cependant, les résultats diffèrent selon les kits. Les données des études cliniques ne sont disponibles que pour le dosage par la méthode chromogénique Rotachrom® Heparin.

L'activité anti-FXa montre une relation étroite linéaire et directe avec les concentrations plasmatiques d'apixaban, atteignant des valeurs maximales au moment des pics de concentrations plasmatiques de l'apixaban. La relation entre les concentrations plasmatiques d'apixaban et l’activité anti-FXa est approximativement linéaire sur une large gamme de doses d’apixaban.

Le tableau 3 ci-dessous présente l'exposition, à l'état d'équilibre, et l'activité anti-Facteur Xa attendues. Chez les patients atteints de fibrillation atriale non-valvulaire traités par apixaban en prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique, les résultats ont démontré une fluctuation de moins de 1,7 fois des niveaux au pic et à la vallée. Chez les patients traités par apixaban dans le traitement de la TVP et de l'EP ou en prévention de la récidive de la TVP et de l'EP, les résultats ont démontré une fluctuation de moins de 2,2 fois des niveaux au pic et à la vallée.

Tableau 3 : Exposition à l’apixaban à l’état d’équilibre et activité anti-Xa attendues

	C_max de l’apix. (ng/mL)	C_min de l’apix. (ng/mL)	Activité anti-Xa max de l’apix. (UI/mL)	Activité anti-Xa min de l’apix. (UI/mL)
	Médiane [5^e, 95^e percentiles]
Prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique : FANV
2,5 mg deux fois par jour*	123 [69 ; 221]	79 [34 ; 162]	1,8 [1,0 ; 3,3]	1,2 [0,51 ; 2,4]
5 mg deux fois par jour	171 [91 ; 321]	103 [41 ; 230]	2,6 [1,4 ; 4,8]	1,5 [0,61 ; 3,4]
Traitement de la TVP, traitement de l'EP et prévention de la récidive de TVP et d'EP (tETEV)
2,5 mg deux fois par jour	67 [30 ; 153]	32 [11 ; 90]	1,0 [0,46 ; 2,5]	0,49 [0,17 ; 1,4]
5 mg deux fois par jour	132 [59 ; 302]	63 [22 ; 177]	2,1 [0,91 ; 5,2]	1,0 [0,33 ; 2,9]
10 mg deux fois par jour	251 [111 ; 572]	120 [41 ; 335]	4,2 [1,8 ; 10,8]	1,9 [0,64 ; 5,8]

* Population recevant une dose ajustée selon 2 des 3 critères de réduction de dose dans l'étude ARISTOTLE.

Bien que le traitement par apixaban ne nécessite pas de surveillance systématique de l’exposition, un test quantitatif calibré anti-Facteur Xa peut être utile dans des situations exceptionnelles, par exemple en cas de surdosage ou d’intervention chirurgicale en urgence, quand il peut s’avérer utile de connaître l’exposition à l’apixaban pour prendre des décisions cliniques.

Prévention de l’accident vasculaire cérébral (AVC) et de l’embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV)

Au total, 23 799 patients ont été randomisés dans le programme clinique (ARISTOTLE : apixaban versus warfarine, AVERROES : apixaban versus AAS) parmi lesquels 11 927 randomisés dans le groupe apixaban. Le programme a été conçu pour démontrer l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’apixaban pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez des patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV), et présentant un ou plusieurs facteurs de risque supplémentaire, tels que :

Dans l’étude ARISTOTLE, 18 201 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement en double aveugle par apixaban 5 mg deux fois par jour (ou 2,5 mg deux fois par jour chez certains patients [4,7 %], voir rubrique 4.2) ou warfarine (intervalle INR cible : 2,0–3,0). Les patients ont été exposés à la substance active de l’étude pendant une moyenne de 20 mois. La moyenne d’âge a été de 69,1 ans, le score CHADS2 moyen a été de 2,1 et 18,9 % des patients présentaient des antécédents d’AVC ou d’AIT.

Au cours de l’étude, l’apixaban a montré une supériorité statistiquement significative sur le critère principal de prévention de l’AVC (hémorragique ou ischémique) et de l’embolie systémique (voir tableau 4) par rapport à la warfarine.

Tableau 4 : Résultats d’efficacité chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l’étude ARISTOTLE

Chez les patients randomisés dans le groupe warfarine, la médiane du pourcentage de temps passé dans l’intervalle thérapeutique (TTR) (INR 2–3) a été de 66 %.

L'apixaban a entraîné une réduction des AVC et des embolies systémiques par rapport à la warfarine pour tous les niveaux de TTR des différents centres ; dans le quartile supérieur de TTR en fonction du centre, le rapport de risque pour l'apixaban par rapport à la warfarine a été de 0,73 (IC à 95 % : 0,38 ; 1,40).

Les critères secondaires principaux de saignements majeurs et de décès toutes causes ont été évalués dans le cadre d’une stratégie de test hiérarchique pré-spécifiée afin de contrôler l’erreur de type 1 globale dans l’étude. Une supériorité statistiquement significative a également été observée pour les critères secondaires principaux (saignement majeur et décès toutes causes) (voir tableau 5). Avec l’amélioration de la surveillance de l’INR, les bénéfices observés avec l'apixaban par rapport à la warfarine concernant les décès toutes causes ont diminué.

Tableau 5 : Critères secondaires chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l’étude ARISTOTLE

* Saignement majeur défini selon les critères de l’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).

Le taux global d’interruptions de traitement liées aux effets indésirables a été de 1,8 % pour l'apixaban et de 2,6 % pour la warfarine dans l’étude ARISTOTLE.

Les résultats d’efficacité pour des sous-groupes pré-spécifiés, portant notamment sur le score CHADS2, l’âge, le poids corporel, le sexe, l’état de la fonction rénale, les antécédents d’AVC ou d’AIT et le diabète, ont été conformes aux résultats d’efficacité principaux pour la population globale incluse dans l’étude.

L’incidence des hémorragies gastro-intestinales majeures ISTH (notamment hémorragie du tractus GI supérieur, du tractus GI inférieur et hémorragie rectale) a été de 0,76 %/an avec l'apixaban et de 0,86 %/an avec la warfarine.

Les résultats concernant les saignements majeurs pour des sous-groupes pré-spécifiés, portant notamment sur le score CHADS2, l’âge, le poids corporel, le sexe, l’état de la fonction rénale, les antécédents d’AVC ou d’AIT et le diabète, ont été conformes aux résultats de la population globale incluse dans l’étude.

Dans l’étude AVERROES, 5 598 patients considérés par les investigateurs comme non-éligibles à un traitement par AVK ont été randomisés pour recevoir l’apixaban 5 mg deux fois par jour (ou 2,5 mg deux fois par jour chez certains patients [6,4 %], voir rubrique 4.2) ou de l’AAS. L’AAS a été administré à une dose quotidienne unique de 81 mg (64 %), 162 mg (26,9 %), 243 mg (2,1 %) ou 324 mg (6,6 %), à la discrétion de l’investigateur. Les patients ont été exposés à la substance active de l’étude pendant une moyenne de 14 mois. La moyenne d’âge a été de 69,9 ans, le score CHADS2 moyen a été de 2,0 et 13,6 % des patients présentaient des antécédents d’AVC ou d’AIT.

Les principales raisons de non éligibilité des patients à un traitement par AVK dans l’étude AVERROES incluaient : incapacité ou difficulté à obtenir les INR aux intervalles fixés (42,6 %), refus du patient du traitement par un AVK (37,4 %), score CHADS2 = 1 et avis du médecin ne recommandant pas un AVK (21,3 %), manque de fiabilité du patient quant à l’adhésion au schéma thérapeutique des AVK (15,0 %) et difficultés (présumées ou pas) de contacter le patient en cas de modification de dose en urgence (11,7 %).

L’étude AVERROES a été interrompue prématurément selon les recommandations du comité indépendant de surveillance des données, en raison de preuves d’une réduction des AVC et des embolies systémiques associés à un profil de sécurité d’emploi acceptable.

Le taux global des interruptions de traitement liées à des effets indésirables a été de 1,5 % pour l'apixaban et de 1,3 % pour l’AAS dans l’étude AVERROES.

Dans l’étude, l’apixaban a montré une supériorité statistiquement significative sur le critère principal de prévention des AVC (hémorragique, ischémique ou non spécifié) ou des embolies systémiques (voir tableau 6) par rapport à l’AAS.

Tableau 6 : Principaux critères d’efficacité chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l’étude AVERROES

* Évalué par stratégie séquentielle conçue pour contrôler l’erreur globale de type I au cours de l’étude.

Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre l'apixaban et l'AAS sur l'incidence des saignements majeurs (voir tableau 7).

Tableau 7 : Événements hémorragiques chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l’étude AVERROES

* Saignement majeur défini selon les critères de l’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).

AUGUSTUS, une étude en ouvert, randomisée, contrôlée, avec un plan factoriel de 2 par 2, a recruté 4 614 patients atteints de FANV ayant eu un SCA (43 %) et/ou ayant subi une ICP (56 %). Tous les patients ont reçu un traitement de base par un inhibiteur du P2Y12 (le clopidogrel dans 90,3 % des cas) prescrit selon les recommandations standard locales de traitement.

Les patients ont été randomisés jusqu'à 14 jours après le SCA et/ou l'ICP et traités d'une part soit par de l'apixaban 5 mg deux fois par jour (2,5 mg deux fois par jour si au moins deux des critères de réduction de dose étaient remplis ; 10 % ont reçu une dose réduite) soit par un AVK, et d'autre part soit par de l'AAS (81 mg une fois par jour) soit par un placebo. L'âge moyen était de 69,9 ans, 94 % des patients randomisés avait un score CHA2DS2-VASc > 2, et 47 % avait un score HAS-BLED > 3.

Pour les patients randomisés dans le bras AVK, le pourcentage de temps passé dans l'intervalle thérapeutique (TTR) (INR 2–3) était de 56 %, avec 32 % de temps passé en dessous du TTR et 12 % au-dessus du TTR.

L'objectif principal de l'étude AUGUSTUS était d'évaluer la sécurité via un critère principal sur les saignements majeurs ou NMCP selon l'ISTH. Dans la comparaison apixaban versus AVK, le critère principal de sécurité sur les saignements majeurs ou NMCP selon l'ISTH à 6 mois a été atteint pour 241 (10,5 %) et 332 (14,7 %) patients respectivement dans le bras apixaban et dans le bras AVK (HR = 0,69 ; IC à 95 % : 0,58 ; 0,82 ; valeur de p bilatérale < 0,0001 pour l'hypothèse de non infériorité et p < 0,0001 pour l'hypothèse de supériorité). Dans le bras AVK, des analyses additionnelles utilisant des sous-groupes par TTR ont montré que le taux le plus élevé de saignements était associé au quartile du TTR le plus bas. Le taux de saignements était similaire entre l’apixaban et le quartile du TTR le plus élevé.

Dans la comparaison AAS versus placebo, le critère principal de sécurité sur les saignements majeurs ou NMCP selon l'ISTH à 6 mois a été atteint pour 367 (16,1 %) et 204 (9,0 %) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo (HR = 1,88, IC à 95 % : 1,58 ; 2,23 ; valeur de p bilatérale < 0,0001).

En particulier, chez les patients traités par apixaban, les saignements majeurs ou NMCP ont eu lieu chez 157 (13,7 %) et 84 (7,4 %) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo. Chez les patients traités par AVK, les saignements majeurs ou NMCP ont eu lieu chez 208 (18,5 %) et 122 (10,8 %) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo.

D'autres effets du traitement ont été évalués en tant qu'objectif secondaire de l'étude, avec des critères composites.

En comparant le bras apixaban versus AVK, le critère composite de décès ou de ré-hospitalisation a été atteint pour 541 (23,5 %) et 632 (27,4 %) patients respectivement dans le bras apixaban et dans le bras AVK. Le critère composite de décès ou d'événement ischémique (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, thrombose d'endoprothèse ou revascularisation urgente) a été atteint pour 170 (7,4 %) et 182 (7,9 %) patients respectivement dans le bras apixaban et dans le bras AVK.

En comparant le bras AAS versus placebo, le critère composite de décès ou de ré-hospitalisation a été atteint pour 604 (26,2 %) et 569 (24,7 %) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo. Le critère composite de décès ou d'événement ischémique (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, thrombose d'endoprothèse ou revascularisation urgente) a été atteint pour 163 (7,1 %) et 189 (8,2 %) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo.

EMANATE, une étude multicentrique en ouvert, a recruté 1 500 patients qui étaient soit naïfs d'anticoagulants oraux, soit prétraités depuis moins de 48 heures, et programmés pour une cardioversion de la FANV. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1/1 afin d'être traités par apixaban ou par héparine et/ou AVK pour la prévention des événements cardiovasculaires. Une cardioversion électrique et/ou pharmacologique a été réalisée après au moins 5 doses de 5 mg deux fois par jour d'apixaban (ou 2,5 mg deux fois par jour chez des patients sélectionnés [voir rubrique 4.2]) ou au moins 2 heures après une dose de charge de 10 mg (ou une dose de charge de 5 mg chez des patients sélectionnés [voir rubrique 4.2]) si une cardioversion antérieure était nécessaire. Dans le groupe apixaban, 342 patients ont reçu une dose de charge (331 patients ont reçu la dose de 10 mg et 11 patients ont reçu la dose de 5 mg).

Il n'y a eu aucun AVC (0 %) dans le groupe apixaban (n = 753) et 6 (0,80 %) AVC dans le groupe héparine et/ou AVK (n = 747 ; RR 0,00 ; IC à 95 % 0,00 ; 0,64). Le décès toutes causes est survenu chez 2 patients (0,27 %) du groupe apixaban et 1 patient (0,13 %) du groupe héparine et/ou AVK. Aucun événement d'embolie systémique n'a été signalé.

Des saignements majeurs et des saignements NMCP sont survenus respectivement chez 3 (0,41 %) et 11 (1,50 %) patients du groupe apixaban, contre 6 (0,83 %) et 13 (1,80 %) patients du groupe héparine et/ou AVK.

Cette étude exploratoire a montré une efficacité et une tolérance comparables entre les groupes de traitement apixaban et héparine et/ou AVK dans le cadre de la cardioversion.

Traitement de la TVP, traitement de l'EP et prévention de la récidive de TVP et d'EP (tETEV)

Le programme clinique (AMPLIFY : apixaban versus énoxaparine/warfarine, AMPLIFY-EXT : apixaban versus placebo) a été réalisé afin de démontrer l’efficacité et la tolérance d'apixaban dans le traitement de la TVP et/ou de l’EP (AMPLIFY), et d’une extension thérapeutique en prévention de la TVP et/ou de l’EP récidivantes après 6 à 12 mois de traitement anticoagulant pour une TVP et/ou une EP (AMPLIFY-EXT). Les deux études étaient des essais internationaux randomisés, en groupes parallèles, en double aveugle, menés auprès de patients atteints de TVP proximale symptomatique ou d’EP symptomatique. L’ensemble des critères de tolérance et d’efficacité ont été prédéfinis par un comité indépendant maintenu dans l’insu.

Dans l’étude AMPLIFY, au total, 5 395 patients ont été randomisés en vue d'être traités par apixaban 10 mg par voie orale deux fois par jour durant 7 jours suivi de 5 mg d'apixaban par voie orale deux fois par jour durant 6 mois, ou par énoxaparine 1 mg/kg par voie sous-cutanée deux fois par jour durant au moins 5 jours (jusqu'à obtention d’un INR ≥ 2) et par warfarine (fourchette cible de l’INR 2,0 à 3,0) par voie orale durant 6 mois.

L’âge moyen était de 56,9 ans, et 89,8 % des patients randomisés avaient présenté des ETEV non provoqués.

Pour les patients randomisés traités par warfarine, le pourcentage moyen de temps dans la zone thérapeutique (INR 2,0 à 3,0) était de 60,9. L’apixaban a montré une réduction des récidives d’ETEV symptomatiques ou du décès lié aux ETEV pour tous les niveaux de TTR des différents centres ; dans le quartile le plus élevé de TTR en fonction du centre, le risque relatif pour l’apixaban vs l’énoxaparine/warfarine était de 0,79 (IC à 95 % 0,39 ; 1,61).

Dans l’étude, l’apixaban s’est avéré non inférieur à l’énoxaparine/warfarine en termes de critère principal composite des récidives d’ETEV symptomatiques (TVP non fatale ou EP non fatale) ou du décès lié aux ETEV validés par le comité de jugement (voir tableau 8).

L’efficacité de l'apixaban dans le traitement initial des ETEV était constante entre les patients traités pour une EP (risque relatif 0,9 ; IC à 95 % [0,5 ; 1,6]) ou une TVP (risque relatif 0,8 ; IC à 95 % [0,5 ; 1,3]). L’efficacité entre les sous-groupes selon l’âge, le sexe, l’indice de masse corporelle (IMC), la fonction rénale, l’étendue de l’EP, la localisation du thrombus de la TVP, et l’administration antérieure d’héparine parentérale était généralement cohérente.

Le critère principal de tolérance était le saignement majeur. Dans l’étude, l’apixaban a été statistiquement supérieur à l’énoxaparine/warfarine sur le critère principal de tolérance (risque relatif 0,31 ; intervalle de confiance à 95 % [0,17 ; 0,55] ; valeur de P < 0,0001] (voir tableau 9).

Les saignements majeurs et les saignements NMCP validés par le comité de jugement, quel que soit le site anatomique, ont été généralement plus faibles dans le groupe apixaban comparé au groupe énoxaparine/warfarine. Les saignements gastro-intestinaux majeurs définis selon les critères ISTH et validés par le comité de jugement sont survenus chez 6 (0,2 %) des patients traités par apixaban et 17 (0,6 %) des patients traités par énoxaparine/warfarine.

Dans l’étude AMPLIFY-EXT, 2 482 patients au total ont été randomisés afin d'être traités soit par apixaban 2,5 mg par voie orale deux fois par jour, soit par apixaban 5 mg par voie orale deux fois par jour, soit pour recevoir un placebo durant 12 mois après avoir achevé un traitement anticoagulant initial de 6 à 12 mois. Parmi ceux-ci, 836 patients (33,7 %) avaient participé à l’étude AMPLIFY avant l'inclusion dans l’étude AMPLIFY-EXT.

L’âge moyen était de 56,7 ans, et 91,7 % des patients randomisés avaient présenté des ETEV non provoqués.

Dans l’étude, les deux doses d’apixaban étaient statistiquement supérieures au placebo en ce qui concerne le critère principal, à savoir un ETEV symptomatique récidivant (TVP non fatale ou EP non fatale) ou un décès toutes causes (voir tableau 10).

* Pour les patients présentant plus d’un événement contribuant au critère composite, seul le premier événement a été rapporté (par exemple, si un sujet avait subi une TVP puis une EP, seule la TVP était rapportée)

^† Les sujets individuels pouvaient avoir subi plus d’un événement et être représentés dans les deux classifications

L’efficacité de l'apixaban dans la prévention d’une récidive d’un ETEV s’est maintenue dans les sous-groupes incluant l'âge, le sexe, l'’IMC et la fonction rénale.

Le critère principal de tolérance était le saignement majeur durant la période de traitement. Dans l’étude, l’incidence du saignement majeur pour les deux doses d’apixaban n’a pas été statistiquement différente du placebo. Aucune différence statistiquement significative n’a été observée en termes d’incidence des saignements majeurs + NMCP, des saignements mineurs et de tous les saignements entre les groupes traités par apixaban 2,5 mg deux fois par jour et placebo (voir tableau 11).

Les saignements gastro-intestinaux majeurs définis selon les critères ISTH et validés par le comité de jugement sont survenus chez 1 (0,1 %) patient traité par apixaban à la dose de 5 mg deux fois par jour, aucun des patients traités par la dose de 2,5 mg deux fois par jour, et 1 (0,1 %) patient recevant le placebo.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le médicament de référence contenant de l’apixaban dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans les événements thromboemboliques veineux et artériels (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

La biodisponibilité absolue de l’apixaban est d’environ 50 % pour des doses allant jusqu’à 10 mg. L’apixaban est rapidement absorbé et les concentrations maximales (C_max) sont obtenues 3 à 4 heures après la prise du comprimé. L’absorption d’aliments n’a pas d’effet sur l’ASC ou la C_max de l'apixaban à une dose de 10 mg. L’apixaban peut être pris pendant ou en dehors des repas.

L’apixaban a démontré une pharmacocinétique linéaire avec des augmentations de l’exposition proportionnelles à la dose jusqu’à des doses orales de 10 mg. A des doses ≥ 25 mg, l’apixaban montre une absorption limitée avec une diminution de la biodisponibilité. Les paramètres d’exposition à l’apixaban varient de manière faible à modérée avec une variabilité intra-individuelle et inter-individuelle respectivement de ~20 % CV (coefficient de variation) et ~30 % CV.

Après administration orale de 10 mg d'apixaban sous forme de 2 comprimés de 5 mg écrasés et mis en suspension dans 30 mL d'eau, l'exposition était comparable à l'exposition après l'administration orale de 2 comprimés de 5 mg entiers. Après administration orale de 10 mg d'apixaban sous forme de 2 comprimés de 5 mg écrasés avec 30 g de compote de pomme, la C_max et l'ASC étaient plus basses de 21 % et 16 %, respectivement, par rapport à l'administration de 2 comprimés entiers de 5 mg. La réduction de l'exposition n'est pas considérée comme cliniquement significative.

Après administration d'un comprimé d'apixaban de 5 mg écrasé, mis en suspension dans 60 mL de glucose à 5 % et administré par sonde nasogastrique, l'exposition était similaire à celle observée dans d'autres études cliniques chez des sujets sains recevant une dose unique de 5 mg d'apixaban en comprimé.

Etant donné le profil pharmacocinétique prévisible, proportionnel à la dose d'apixaban, les résultats de biodisponibilité issus des études menées sont applicables aux doses plus faibles d'apixaban.

La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 87 % chez l’Homme. Le volume de distribution (Vd) est d’environ 21 litres.

Les voies d’élimination de l'apixaban sont multiples. Environ 25 % de la dose administrée chez l’Homme est retrouvée sous forme de métabolites, la majorité étant retrouvée dans les selles. L’excrétion rénale de l’apixaban compte pour environ 27 % de la clairance totale. Des contributions supplémentaires des excrétions biliaire et intestinale directe ont été observées, respectivement, dans les études cliniques et non cliniques.

La clairance totale de l'apixaban est d’environ 3,3 L/h et sa demi-vie est d’environ 12 heures.

Une O-déméthylation et une hydroxylation du groupement 3-oxopipéridinyle sont les sites majeurs de biotransformation. L’apixaban est métabolisé principalement par le CYP3A4/5 avec des contributions mineures des CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 et 2J2. La substance active principale est l’apixaban inchangé, retrouvé dans le plasma humain, avec absence de métabolites actifs circulants. L’apixaban est un substrat des protéines de transport, la P-gp et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP).

Les patients âgés (65 ans ou plus) ont présenté des concentrations plasmatiques plus élevées que les patients plus jeunes, avec des valeurs d'ASC moyenne supérieures d’environ 32 % et aucune différence sur la C_max.

L’altération de la fonction rénale n’a pas affecté les pics de concentration de l'apixaban. Il a été observé un lien entre l’augmentation de l’exposition à l’apixaban et la diminution de la fonction rénale, évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine.

Chez les individus atteints d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 51 à 80 mL/min), modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 mL/min) ou sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min), les concentrations plasmatiques de l'apixaban (ASC) ont été augmentées, respectivement, de 16, 29 et 44 %, par rapport aux individus présentant une clairance de la créatinine normale. L’insuffisance rénale n’a pas d’effet évident sur la relation entre la concentration plasmatique de l'apixaban et l’activité anti-FXa.

Chez les sujets atteints d’une insuffisance rénale terminale (IRT), l’ASC de l’apixaban était augmentée de 36 % par rapport aux sujets avec une fonction rénale normale lorsqu’une dose unique de 5 mg d’apixaban était administrée immédiatement après l’hémodialyse. L’hémodialyse, commencée deux heures après l’administration d’une dose unique de 5 mg d’apixaban, diminuait de 14 % l’ASC de l’apixaban chez ces patients IRT, ce qui correspond à une clairance de l’apixaban par la dialyse de 18 mL/min. Par conséquent, il est peu probable que l’hémodialyse soit un moyen efficace de prendre en charge un surdosage d’apixaban.

Dans une étude comparant 8 sujets atteints d’insuffisance hépatique légère, Child Pugh A score 5 (n = 6) et score 6 (n = 2), et 8 sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée, Child Pugh B score 7 (n = 6) et score 8 (n = 2), à 16 volontaires sains, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de l’apixaban 5 mg n’ont pas été altérées chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique. Les modifications de l’activité anti-Facteur Xa et de l’INR ont été comparables chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée et chez les volontaires sains.

L’exposition à l’apixaban a été supérieure d’environ 18 % chez les femmes que chez les hommes.

Les résultats de l'étude de phase I n'ont montré aucune différence perceptible entre la pharmacocinétique de l'apixaban chez les sujets Blancs/Caucasiens, les Asiatiques et les Noirs/Afro-américains. Les observations de l’analyse pharmacocinétique de population chez les patients traités par apixaban ont été généralement cohérentes avec les résultats des études de phase I.

Comparé à l’exposition à l’apixaban observée chez les sujets pesant entre 65 et 85 kg, un poids corporel > 120 kg a été associé à une exposition inférieure de 30 % et un poids < 50 kg a été associé à une exposition supérieure de 30 %.

Le rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) entre la concentration plasmatique de l'apixaban et plusieurs critères d’évaluation PD (activité anti-FXa, INR, TQ, TCA) a été évalué après administration d’une large gamme de doses (de 0,5 mg à 50 mg). Le rapport entre la concentration plasmatique de l'apixaban et l’activité anti-Facteur Xa a été le mieux décrit par un modèle linéaire. Le rapport PK/PD observé chez les patients a été cohérent avec celui établi chez les volontaires sains.

Les effets majeurs observés dans les études de toxicologie en administrations répétées ont été ceux liés à l'action pharmacodynamique de l'apixaban sur les paramètres de la coagulation sanguine. Dans les études de toxicologie, une tendance à peu voire pas d'augmentation des saignements a été observée. Cependant, comme cela peut être dû à une sensibilité plus faible des espèces animales non cliniques comparé à l'Homme, ce résultat doit être interprété avec prudence lors de l'extrapolation chez l’Homme.

Chez le rat, il a été observé un rapport élevé entre le plasma maternel et le lait (d’environ 8 pour la C_max, et 30 pour l’ASC), peut être en raison d’un transport actif dans le lait.

Lactose, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, laurilsulfate de sodium, stéarate de magnésium.

Lactose monohydraté, hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, triacétine, oxyde de fer rouge (E172).

Flacon en PEHD blanc muni d’un bouchon à vis blanc en PP avec sécurité enfant : 2 ans

Flacon en PEHD blanc muni d’un bouchon à vis blanc en PP avec sécurité enfant et comprenant du coton : 2 ans

Plaquettes unitaires transparentes (PVC/PE/PVDC – Aluminium) contenant 10 × 1, 14 × 1, 20 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 100 × 1, 120 × 1, 168 × 1, 200 × 1 comprimés pelliculés

Flacon en PEHD blanc muni d’un bouchon à vis blanc en PP avec sécurité enfant contenant 180, 200 et 500 comprimés pelliculés

Flacon en PEHD blanc muni d’un bouchon à vis blanc en PP avec sécurité enfant et comprenant du coton contenant 180, 200 et 500 comprimés pelliculés

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

· 34009 302 182 7 3 : 60 × 1 comprimés sous plaquettes unitaires (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

· 34009 550 779 1 6 : 100 × 1 comprimés sous plaquettes unitaires (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

	Schéma d'administration	Dose quotidienne maximale
Traitement de la TVP ou de l’EP	10 mg deux fois par jour durant les 7 premiers jours	20 mg
Traitement de la TVP ou de l’EP	suivis de 5 mg deux fois par jour	10 mg
Prévention de la récidive de TVP et/ou d’EP à l'issue de 6 mois de traitement pour une TVP ou une EP	2,5 mg deux fois par jour	5 mg

	Apixaban N = 9 120 n (%/an)	Warfarine N = 9 081 n (%/an)	Rapport de risque (IC à 95 %)	Valeur de p
AVC ou embolie systémique	212 (1,27)	265 (1,60)	0,79 (0,66 ; 0,95)	0,0114
AVC
Ischémique ou non spécifié	162 (0,97)	175 (1,05)	0,92 (0,74 ; 1,13)
Hémorragique	40 (0,24)	78 (0,47)	0,51 (0,35 ; 0,75)
Embolie systémique	15 (0,09)	17 (0,10)	0,87 (0,44 ; 1,75)

	Apixaban N = 9 088 n (%/an)	Warfarine N = 9 052 n (%/an)	Rapport de risque (IC à 95 %)	Valeur de p
Résultats relatifs aux saignements
Majeurs*	327 (2,13)	462 (3,09)	0,69 (0,60 ; 0,80)	< 0,0001
Fatals	10 (0,06)	37 (0,24)
Intracrâniens	52 (0,33)	122 (0,80)
Majeurs + NMCP^†	613 (4,07)	877 (6,01)	0,68 (0,61 ; 0,75)	< 0,0001
Tous	2 356 (18,1)	3 060 (25,8)	0,71 (0,68 ; 0,75)	< 0,0001
Autres critères
Décès toutes causes	603 (3,52)	669 (3,94)	0,89 (0,80 ; 1,00)	0,0465
Infarctus du myocarde	90 (0,53)	102 (0,61)	0,88 (0,66 ; 1,17)

	Apixaban N = 2 807 n (%/an)	ASA N = 2 791 n (%/an)	Rapport de risque (IC à 95 %)	Valeur de p
AVC ou embolie systémique*	51 (1,62)	113 (3,63)	0,45 (0,32 ; 0,62)	< 0,0001
AVC
Ischémique ou non spécifié	43 (1,37)	97 (3,11)	0,44 (0,31 ; 0,63)
Hémorragique	6 (0,19)	9 (0,28)	0,67 (0,24 ; 1,88)
Embolie systémique	2 (0,06)	13 (0,41)	0,15 (0,03 ; 0,68)
AVC, embolie systémique, IDM ou décès vasculaire*^†	132 (4,21)	197 (6,35)	0,66 (0,53 ; 0,83)	0,003
Infarctus du myocarde	24 (0,76)	28 (0,89)	0,86 (0,50 ; 1,48)
Décès vasculaire	84 (2,65)	96 (3,03)	0,87 (0,65 ; 1,17)
Décès toutes causes^†	111 (3,51)	140 (4,42)	0,79 (0,62 ; 1,02)	0,068

	Apixaban N = 2 798 n (%/an)	ASA N = 2 780 n (%/an)	Rapport de risque (IC à 95 %)	Valeur de p
Majeurs*	45 (1,41)	29 (0,92)	1,54 (0,96 ; 2,45)	0,0716
Fatals, n	5 (0,16)	5 (0,16)
Intracrâniens, n	11 (0,34)	11 (0,35)
Majeurs + NMCP^†	140 (4,46)	101 (3,24)	1,38 (1,07 ; 1,78)	0,0144
Tous	325 (10,85)	250 (8,32)	1,30 (1,10 ; 1,53)	0,0017

	Apixaban N = 2 609 n (%)	Enoxaparine/Warfarine N = 2 635 n (%)	Risque relatif (IC à 95 %)
ETEV ou décès lié aux ETEV	59 (2,3)	71 (2,7)	0,84 (0,60 ; 1,18)*
TVP	20 (0,7)	33 (1,2)
EP	27 (1,0)	23 (0,9)
Décès lié aux ETEV	12 (0,4)	15 (0,6)
ETEV ou décès toutes causes	84 (3,2)	104 (4,0)	0,82 (0,61 ; 1,08)
ETEV ou décès d’origine CV	61 (2,3)	77 (2,9)	0,80 (0,57 ; 1,11)
ETEV, décès lié aux ETEV, ou saignement majeur	73 (2,8)	118 (4,5)	0,62 (0,47 ; 0,83)

	Apixaban N = 2 676 n (%)	Enoxaparine/Warfarine N = 2 689 n (%)	Risque relatif (IC à 95 %)
Majeurs	15 (0,6)	49 (1,8)	0,31 (0,17 ; 0,55)
Majeurs + NMCP	115 (4,3)	261 (9,7)	0,44 (0,36 ; 0,55)
Mineurs	313 (11,7)	505 (18,8)	0,62 (0,54 ; 0,70)
Tous	402 (15,0)	676 (25,1)	0,59 (0,53 ; 0,66)

	Apixaban	Apixaban	Placebo	Risque relatif (IC à 95 %)
	2,5 mg (N = 840)	5,0 mg (N = 813)	(N = 829)	Apix 2,5 mg vs placebo	Apix 5,0 mg vs placebo
	n (%)
ETEV récidivant ou décès toutes causes	19 (2,3)	14 (1,7)	77 (9,3)	0,24 (0,15 ; 0,40)^¥	0,19 (0,11 ; 0,33)^¥
TVP*	6 (0,7)	7 (0,9)	53 (6,4)
EP*	7 (0,8)	4 (0,5)	13 (1,6)
Décès toutes causes	6 (0,7)	3 (0,4)	11 (1,3)
ETEV récidivant ou décès lié à un ETEV	14 (1,7)	14 (1,7)	73 (8,8)	0,19 (0,11 ; 0,33)	0,20 (0,11 ; 0,34)
ETEV récidivant ou décès d’origine CV	14 (1,7)	14 (1,7)	76 (9,2)	0,18 (0,10 ; 0,32)	0,19 (0,11 ; 0,33)
TVP non fatale^†	6 (0,7)	8 (1,0)	53 (6,4)	0,11 (0,05 ; 0,26)	0,15 (0,07 ; 0,32)
EP non fatale^†	8 (1,0)	4 (0,5)	15 (1,8)	0,51 (0,22 ; 1,21)	0,27 (0,09 ; 0,80)
Décès lié à un ETEV	2 (0,2)	3 (0,4)	7 (0,8)	0,28 (0,06 ; 1,37)	0,45 (0,12 ; 1,71)