Résumé des Caractéristiques du Produit

Rosuvastatine........................................................................................................................ 10 mg

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 40 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).

Adultes, adolescents et enfants âgés d'au moins 6 ans présentant une hypercholestérolémie primaire (type IIa y compris l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote) ou une dyslipidémie mixte (type IIb) en complément du régime alimentaire lorsque le régime alimentaire et d'autres traitements non pharmacologiques (p. ex. activité physique, réduction pondérale) ont des résultats inadaptés.

Adultes, adolescents et enfants d'au moins 6 ans présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote en complément du régime alimentaire et d'autres traitements hypolipidémiants (p. ex. LDL-aphérèse) ou si de tels traitements sont inadaptés.

Prévention des événements cardiovasculaires majeurs chez les patients pour lesquels on estime qu'ils ont un risque élevé d'avoir un premier événement cardiovasculaire (voir rubrique 5.1), en complément de la correction d'autres facteurs de risque.

La dose doit être individualisée en fonction de l'objectif thérapeutique et de la réaction du patient, en se servant des recommandations et consensus actuels.

Rosuvastatine UMEDICA peut être administré à tout moment de la journée, avec ou sans nourriture.

La dose de départ recommandée est de 5 mg ou 10 mg une fois par jour par voie orale, aussi bien chez les patients naïfs aux statines que chez les patients chez qui l'on change d'inhibiteur de l'HMG-CoA réductase. Le choix de la dose de départ doit prendre en compte le taux de cholestérol individuel du patient et les risques cardiovasculaires futurs ainsi que le risque potentiel d'effets indésirables (voir ci-dessous).

Dans l'étude de réduction des risques cardiovasculaires, la dose utilisée était de 20 mg par jour (voir rubrique 5.1).

Chez les enfants et les adolescents présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose de départ habituelle est de 5 mg par jour.

· Chez les enfants âgés de 6 à 9 ans présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la gamme posologique de départ habituelle est de 5 à 10 mg par voie orale une fois par jour. La sécurité et l'efficacité de doses supérieures à 10 mg n'ont pas été étudiées dans cette population.

· Chez les enfants âgés de 10 à 17 ans présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la gamme posologique de départ habituelle est de 5 à 20 mg par voie orale une fois par jour. La sécurité et l'efficacité de doses supérieures à 20 mg n'ont pas été étudiées dans cette population.

Une titration doit être effectuée en fonction de la réponse et de la tolérabilité individuelles chez les patients pédiatriques, conformément à ce qui est recommandé par les recommandations de traitement pédiatrique (voir rubrique 4.4). Les enfants et les adolescents doivent être mis sous régime hypocholestérolémiant classique avant l'instauration du traitement par rosuvastatine ; ce régime doit être poursuivi pendant le traitement par rosuvastatine.

Chez les enfants âgés de 6 à 17 ans présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, la dose maximale recommandée est de 20 mg une fois par jour.

Une dose de départ de 5 à 10 mg une fois par jour en fonction de l'âge, du poids et de l'utilisation préalable de statines est recommandée. Une titration vers la dose maximale de 20 mg une fois par jour doit être effectuée en fonction de la réponse et de la tolérabilité individuelles chez les patients pédiatriques, conformément à ce qui est recommandé par les recommandations de traitement pédiatrique (voir rubrique 4.4). Les enfants et les adolescents doivent être mis sous régime hypocholestérolémiant classique avant l'instauration du traitement par rosuvastatine ; ce régime doit être poursuivi pendant le traitement par rosuvastatine.

Les données concernant les doses autres que 20 mg dans cette population sont limitées.

La sécurité et l'efficacité d'utilisation chez les enfants de moins de 6 ans n'ont pas été étudiées. L'utilisation de rosuvastatine n'est ainsi par recommandée chez les enfants de moins de 6 ans.

Une dose de départ de 5 mg est recommandée chez les patients âgés de plus de 70 ans (voir rubrique 4.4). Aucune adaptation de dose supplémentaire n'est nécessaire en rapport avec l'âge.

Aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. La dose de départ recommandée est de 5 mg chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance à la créatinine <60 mL/min). L'utilisation de la rosuvastatine chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère est contre-indiquée pour toutes les doses (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Aucune augmentation de l'exposition systémique à la rosuvastatine n'a été observée chez les sujets dont le score de Child-Pugh est égal ou inférieur à 7. Cependant, une augmentation de l'exposition systémique a été observée chez les sujets ayant un score de Child-Pugh de 8 et 9 (voir rubrique 5.2). Chez ces patients, une évaluation de la fonction rénale doit être envisagée (voir rubrique 4.4). Il n'y a pas de données sur les sujets dont le score de Child-Pugh est supérieur à 9. La rosuvastatine est contre-indiquée chez les patients présentant une affection hépatique active (voir rubrique 4.3).

Une augmentation de l'exposition systémique a été observée chez les sujets de type asiatique (voir rubrique 4.3, 4.4 et 5.2). La dose de départ recommandée est de 5 mg pour les patients d'ascendance asiatique.

Des types spécifiques de polymorphismes génétiques sont connus pour avoir la capacité d'entraîner une exposition augmentée à la rosuvastatine (voir rubrique 5.2). Pour les patients connus pour présenter ces types de polymorphismes, une dose quotidienne plus faible de rosuvastatine est recommandée.

Posologie chez les patients présentant des facteurs prédisposants de myopathie

La dose de départ recommandée est de 5 mg chez les patients présentant des facteurs prédisposants de myopathie (voir rubrique 4.4).

La rosuvastatine peut être administrée à tout moment de la journée, avec ou sans nourriture.

La rosuvastatine est un substrat de nombreuses protéines de transport (p. ex. OATP1B1 et BCRP). Le risque de myopathie (y compris de rhabdomyolyse) est augmenté quand la rosuvastatine est administrée de manière concomitante avec d'autres médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de la rosuvastatine à cause des interactions avec ces protéines de transport (p. ex. la ciclosporine et certains inhibiteurs de protéases y compris les associations de ritonavir avec l'atazanavir, le lopinavir et/ou le tipranavir ; voir les rubriques 4.4 et 4.5). Lorsque cela est possible, des alternatives médicamenteuses doivent être envisagées, et, si nécessaire, il faut envisager l'arrêt temporaire du traitement par rosuvastatine. Dans les situations pour lesquelles la coadministration de ces médicaments avec la rosuvastatine n'est peut être évitée, le bénéfice et le risque liés aux ajustements posologiques de la rosuvastatine et du traitement concurrent doivent être étudiés minutieusement (voir rubrique 4.5).

· chez les patients ayant une hypersensibilité à la rosuvastatine ou à l'un des excipients ;

· chez les patients présentant une affection hépatique active, y compris une élévation persistante inexpliquée des transaminases sériques et toute élévation des transaminases sériques dépassant le triple de la limite supérieure de la normale (LSN) ;

· chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance à la créatinine < 30 mL/min) ;

· au cours de la grossesse et de l'allaitement et chez les femmes en capacité de procréer n'utilisant pas de moyens de contraception adaptés.

La dose de 40 mg est contre-indiquée chez les patients présentant des facteurs prédisposant de myopathie/rhabdomyolyse. Ces facteurs incluent :

· antécédents personnels d’atteinte musculaire avec un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase ou un fibrate ;

· situations favorisant une élévation des taux plasmatiques de rosuvastatine ;

Il a été observé, par détection au moyen d'une bandelette, une protéinurie, d'origine principalement tubulaire, chez certains patients traités avec des doses élevées de rosuvastatine. Dans la plupart des cas cette protéinurie est transitoire et intermittente. Il n'a pas été mis en évidence que la protéinurie soit un indicateur prédictif d'une atteinte rénale aiguë (voir rubrique 4.8).

Le taux de notification d’évènements rénaux sérieux depuis la mise sur le marché est plus élevé à la dose de 40 mg. Des tests fonctionnels rénaux devront être envisagés régulièrement au cours du suivi des patients traités par une dose de 40 mg.

Des effets sur le muscle squelettique, p. ex. myalgie, myopathie et, rarement, rhadbomyolyse, ont été signalés chez des patients traités par rosuvastatine à toutes les doses et en particulier avec des doses > 20 mg. De très rares cas de rhabdomyolyse ont été signalés lors de l'utilisation de l'ézétimibe en association avec des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Une interaction pharmacodynamique ne peut pas être exclue (voir rubrique 4.5) et des précautions doivent être prises concernant l'utilisation en association de ces médicaments. Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, le taux de notification de rhabdomyolyses associé à la rosuvastatine depuis la mise sur le marché est plus élevé à la dose de 40 mg.

La créatine kinase (CK) ne doit pas être mesurée après une activité physique intense ni en présence d'une cause alternative plausible d'augmentation de la CK qui pourrait fausser l'interprétation du résultat. Si le taux de CK est significativement augmenté pour la valeur de référence initiale (>5xLSN), un test de confirmation doit être effectué sous 5 à 7 jours. Si le nouveau test confirme une valeur de référence de CK > 5xLSN, le traitement ne doit pas être commencé.

La rosuvastatine, comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, doivent être prescrits avec prudence chez les patients présentant des facteurs prédisposants de myopathie/rhabdomyolyse.

· antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires,

· antécédents de toxicité musculaire avec un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase ou avec un fibrate,

· situations pour lesquelles une augmentation des taux plasmatiques peut se produire (voir rubriques 4.2, 4.5 et 5.2),

Chez ces patients, le risque lié au traitement doit être considéré par rapport au bénéfice possible et une surveillance clinique est recommandée. Si la valeur initiale de référence du taux de CK est significativement augmentée (>5xLSN), le traitement ne doit pas être commencé.

Il faut demander aux patients de signaler sans délai toute douleur musculaire inexpliquée, toute faiblesse ou crampe, en particulier en cas de malaise ou fièvre associés. Le taux de CK doit être mesuré chez ces patients. Le traitement doit être interrompu si le taux de CK est augmenté de manière prononcée (>5xLSN) ou si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne (même si les taux de CK sont ≤ 5x LSN). Si les symptômes disparaissent et que le taux de CK revient à la normale, il peut être envisagé de reprendre rosuvastatine ou un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase à la dose la plus faible avec une surveillance étroite. Une surveillance de routine du taux de CK chez les patients asymptomatiques n'est pas nécessaire. De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines, dont la rosuvastatine. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêt du traitement par la statine.

Dans les essais cliniques, il n'a pas été mis en évidence d'augmentation des effets sur le muscle squelettique chez le petit nombre de patients ayant reçu rosuvastatine et un traitement concomitant. Cependant, une augmentation de l'incidence de la myosite et de la myopathie a été observée chez les patients recevant d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase avec des dérivés de l'acide fibrique dont le gemfibrozil, la ciclosporine, l'acide nicotinique, les antifongiques azolés, les inhibiteurs de protéase et les antibiotiques macrolides. Le gemfibrozil augmente le risque de myopathie lorsqu'il est administré concomitamment avec certaines inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. C'est pourquoi l'association de rosuvastatine et de gemfibrozil n'est pas recommandée. Le bénéfice d'autres altérations des taux de lipides par l'utilisation de l'association de rosuvastatine avec des fibrates ou de la niacine doit être minutieusement pondéré avec les risques potentiels d'une telle association. La dose de 40 mg est contre-indiquée en cas d’association aux fibrates (voir rubriques 4.5 et 4.8).

La rosuvastatine ne doit pas être coadministrée avec des formulations systémiques d'acide fusidique ni administré dans les 7 jours après l'arrêt d'un traitement à base d'acide fusidique. Chez les patients chez qui l'utilisation d'acide fusidique systémique est considérée comme indispensable, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse ont été signalés (dont certaines létales) chez des patients recevant de l'acide fusidique et des statines en association (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être informés qu'ils doivent obtenir sans délai un avis médical en cas de symptômes de faiblesse musculaire, de douleur ou de sensibilité. Le traitement par statines peut être rétabli sept jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans des circonstances exceptionnelles, lorsqu'un traitement prolongé par acide fusidique systémique est nécessaire, p. ex. pour le traitement d'infections sévères, la coadministration de rosuvastatine et de l'acide fusidique doit être envisagée au cas par cas et sous surveillance médicale stricte.

La rosuvastatine ne doit être utilisée chez aucun patient présentant une affection aiguë et grave évoquant une myopathie ou une prédisposition à une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (p. ex. sepsis, hypotension, intervention chirurgicale majeure, traumatisme, troubles métaboliques, endocrines et électrolytiques ou convulsions non maîtrisées).

Tout comme avec d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, la rosuvastatine doit être utilisée avec précaution chez les patients qui consomment de l'alcool en quantités excessives et/ou ont des antécédents de pathologies hépatiques.

Il est recommandé de faire un bilan hépatique avant l'instauration du traitement et trois mois après celle-ci. La rosuvastatine doit être interrompue ou la dose doit être réduite si le taux sérique des transaminases est supérieur à 3 fois la limite supérieure de la normale. Le taux de notification d’évènements hépatiques sérieux (consistant principalement en une augmentation des transaminases hépatiques) depuis la mise sur le marché est plus élevé à la dose de 40 mg.

Chez les patients présentant une hypercholestérolémie secondaire causée par de l'hypothyroïdisme ou un syndrome néphrotique, la pathologie sous-jacente doit être traitée avant d'instaurer le traitement par rosuvastatine.

Les études pharmacocinétiques ont mis en évidence une augmentation de l'exposition chez les sujets de type asiatique, par rapport aux sujets de type caucasien (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Une exposition systémique augmentée à la rosuvastatine a été observée chez des sujets recevant de la rosuvastatine concomitamment avec différents inhibiteurs de protéase en association avec du ritonavir. Il faut prendre en compte à la fois le bénéfice de la baisse du taux de lipides grâce à l'utilisation de rosuvastatine chez les patients atteints du VIH recevant des inhibiteurs de protéase, et l'augmentation potentielle de la concentration plasmatique de la rosuvastatine lors de l'instauration et la titration croissante des doses de rosuvastatine chez les patients traités avec des inhibiteurs de protéase. L'utilisation concomitante avec certains inhibiteurs de protéase n'est pas recommandée sauf si la dose de rosuvastatin est adaptée. (Voir rubriques 4.2 et 4.5).

Les patients présentant un problème héréditaire rare d'intolérance au galactose, le déficit en lactase de Lapp ou malabsorption du glucose/galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été signalés avec certaines statines, en particulier avec des traitements à long terme (voir rubrique 4.8). Les caractéristiques initiales peuvent comprendre une dyspnée, une toux sèche et une détérioration de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). Si l'on suspecte qu'un patient a développé une pneumopathie interstitielle, le traitement par statines doit être interrompu.

Certaines données démontrent que les statines en tant que classe augmentent la glycémie et peuvent chez certains patients, à haut risque de développer ultérieurement un diabète, engendrer un niveau d'hyperglycémie qui nécessite une prise en charge formelle du diabète. Ce risque est cependant contrebalancé par la réduction du risque vasculaire avec les statines et ne doit par conséquent pas être une raison d'arrêter le traitement par statines. Les patients présentant un risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, triglycérides augmentés, hypertension) doivent être surveillés à la fois sur le plan clinique et biochimique conformément aux recommandations nationales.

Dans l'étude JUPITER, la fréquence globale rapportée de diabète sucré était de 2,8 % dans le groupe rosuvastatine et de 2,3 % dans le groupe placebo, principalement pour des patients dont la glycémie à jeun était comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/L.

Des effets indésirables cutanées sévères, y compris un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), pouvant engager le pronostic vital ou être fatals, ont été rapportés avec la rosuvastatine. Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes de réactions cutanées sévères, puis être étroitement surveillés. En cas d’apparition de signes et symptômes évocateurs d’une telle réaction, le traitement par rosuvastatine doit être interrompu immédiatement et un traitement alternatif doit être envisagé.

Si le patient a développé une réaction grave telle qu’un SSJ ou un DRESS lors de l’utilisation de <médicament>, le traitement par rosuvastatine ne doit en aucun cas être réinstauré chez ce patient.

L'évaluation de la taille, du poids, de l'IMC (indice de masse corporelle) et des caractères secondaires de maturation sexuelle selon les stades de Tanner chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans prenant de la rosuvastatine est limitée à une période de deux ans. Après deux ans de traitement par le médicament à l'étude, aucun effet sur la croissance, le poids, l'IMC ou la maturation sexuelle n'a été détecté (voir rubrique 5.1).

Dans un essai clinique portant sur des enfants et des adolescents recevant de la rosuvastatine pendant 52 semaines, des élévations de la CK > 10 x LSN et des symptômes musculaires suite à des efforts ou des activités physiques augmentés ont été observés plus fréquemment comparativement aux observations faites dans les essais cliniques chez les adultes (voir rubrique 4.8).

Inhibiteurs des protéines de transport : La rosuvastatine est un substrat pour certains transporteurs de protéines, y compris le transporteur de captage hépatique OATP1B1 et le transporteur d'efflux BCRP. L'administration concomitante de rosuvastatine avec des médicaments qui sont des inhibiteurs de ces protéines de transport peuvent entraîner des concentrations plasmatiques en rosuvastatine augmentées et un risque augmenté de myopathie (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5 Tableau 1).

Ciclosporine : Au cours d'un traitement concomitant par rosuvastatine et ciclosporine, les valeurs de la SSC pour la rosuvastatine étaient en moyenne 7 fois plus élevées que pour celles observées chez les volontaires sains (voir Tableau 1). La rosuvastatine est contre-indiquée chez les patients recevant concomitamment de la ciclosporine ; (voir rubriques 4.3). L'administration concomitante n'a pas modifié la concentration plasmatique de ciclosporine.

Inhibiteurs de protéase : Bien que le mécanisme d'action soit inconnu, l'utilisation concomitante d'un inhibiteur de protéase peut augmenter fortement l'exposition à la rosuvastatine (voir Tableau 1). Par exemple, dans une étude pharmacocinétique, la coadministration de 10 mg de rosuvastatine et d'un produit associant deux inhibiteurs de protéase (300 mg atazanavir / 100 mg ritonavir) chez des volontaires sains a été associée à une multiplication de la SSC par trois environ et de la Cmax par sept environ pour la rosuvastatine. L'utilisation concomitante de Rosuvastatin et de certaines associations d'inhibiteurs de protéase peut être envisagée après évaluation minutieuse des ajustements de dose de rosuvastatine basés sur l'augmentation attendue de l'exposition à la rosuvastatine (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5 Tableau 1).

Gemfibrozil et autres médicaments hypolipémiants : L'utilisation concomitante de rosuvastatine et du gemfibrozil ont entraîné le doublement de la Cmax et de la SSC (voir rubrique 4.4).

En se basant sur des données issues d'études spécifiques d'interaction, aucune interaction pharmacocinétique conséquente avec le fénofibrate n'est attendue, cependant une interaction pharmacodynamique peut se produire.

Le gemfibrozil, le fénofibrate, d'autres fibrates et des doses hypolipémiantes (> ou égales à 1 g/jour) de niacine (acide nicotinique) augmentent le risque de myopathie lorsque ces médicaments sont administrés concomitamment avec des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, probablement car ils peuvent engendrer une myopathie lorsqu'ils sont administrés seuls. La dose de 40 mg est contre-indiquée lors de l’association aux fibrates (voir rubriques 4.3 et 4.4). Ces patients doivent également commencer avec une dose de 5 mg.

Ézétimibe : L'utilisation concomitante de rosuvastatine 10 mg et d'ézétimibe 10 mg a entraîné une multiplication par 1,2 de la SSC de la rosuvastatine chez les sujets hypercholestérolémiques (Tableau 1). Une interaction pharmacodynamique, en termes d'effets indésirables, entre la rosuvastatine et l'ézétimibe ne peut pas être exclue (voir rubrique 4.4).

Antiacide : La prise simultanée de rosuvastatine avec une suspension d'antiacide contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de magnésium ont entraîné une diminution de la concentration plasmatique en rosuvastatine d'environ 50 %. Cet effet était atténué lorsque l'antiacide était pris 2 heures après rosuvastatine. La pertinence clinique de cette interaction n'a pas été étudiée.

Érythromycine : L'utilisation concomitante de rosuvastatine et d'érythromycine a entraîné une baisse de 20 % de la SSC et une baisse de 30 % de la Cmax de la rosuvastatine. La cause de cette interaction est peut-être une augmentation de la motilité intestinale provoquée par l'érythromycine.

Enzymes du cytochrome P450 : Les résultats d'études in vitro et in vivo montrent que la rosuvastatine est ni un inhibiteur ni un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450. De plus, la rosuvastatine est un mauvais substrat pour ces isoenzymes. C'est pourquoi l'on ne s'attend pas à des interactions médicamenteuses résultant des métabolismes médiés par le cytochrome P450. Aucune interaction de pertinence clinique n'a été observée ni entre la rosuvastatine et le fluconazole (un inhibiteur du CYP2C9 et du CYP3A4) ni entre la rosuvastatine et la kétoconazole (un inhibiteur du CYP2A6 et du CYP3A4).

Ticagrélor : Le ticagrélor peut provoquer une insuffisance rénale et affecter l’excrétion rénale de la rosuvastatine, augmentant ainsi le risque d’accumulation de la rosuvastatine. Dans certains cas, l’administration concomitante de ticagrélor et de rosuvastatine a entraîné une diminution de la fonction rénale, une augmentation du taux de CPK et une rhabdomyolyse. La surveillance de la fonction rénale et des CPK est recommandée lors de l’utilisation concomitante de ticagrélor et de rosuvastatine.

Interactions nécessitant des adaptations de la dose de rosuvastatine (voir également Tableau 1) : Lorsqu'il est nécessaire de coadministrer rosuvastatine avec un autre médicament connu pour augmenter l'exposition à la rosuvastatine, les doses de rosuvastatine doivent être adaptées. Commencer avec une dose de 5 mg une fois par jour de rosuvastatine si l'augmentation attendue de l'exposition (SSC) est au moins du double. La dose quotidienne maximale de rosuvastatine doit être adaptée de telle sorte que l'exposition attendue à la rosuvastatine ne soit pas susceptible de dépasser celle d'une dose quotidienne de 40 mg de rosuvastatine prise sans médicaments interagissants, par exemple une dose de 20 mg de rosuvastatine avec du gemfibrozil (augmentation de 1,9 fois) et une dose de 10 mg de rosuvastatine en association avec du ritonavir/atazanavir (augmentation de 3,1 fois).

Antagonistes de la vitamine K : Comme pour d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, l'instauration du traitement ou les augmentations posologiques de rosuvastatine chez les patients traités concomitamment par antagonistes de la vitamine K (p. ex. warfarine ou autre anticoagulant coumarinique) peut entraîner une augmentation de l'INR (International Normalised Ratio). L'arrêt ou la baisse de la dose de rosuvastatine peut entraîner une baisse de l'INR. Dans ces circonstances, une surveillance adaptée de l'INR est souhaitable.

Contraception orale/traitement hormonal substitutif (THS) : L'utilisation concomitante de rosuvastatine et d'un contraceptif oral a entraîné une augmentation de la SSC de l'éthinylœstradiol de 26 % et de 34 % pour le norgestrel. Ces taux plasmatiques augmentés doivent être pris en compte lors du choix posologique du contraceptif oral. Il n'existe pas de données pharmacocinétiques issues de sujets prenant de manière concomitante de la rosuvastatine et un THS, par conséquent un effet similaire ne peut pas être exclu. Cette association a cependant beaucoup été utilisée chez les femmes participant à des essais cliniques et a bien été tolérée.

Digoxine : En se basant sur des données issues d'études spécifiques d'interactions, aucune interaction de pertinence clinique avec la digoxine n'est attendue.

Acide fusidique : Aucune étude d'interaction avec la rosuvastatine et l'acide fusidique n'a été menée. Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, pourrait être augmenté par l'administration concomitante d'acide fusidique systémique avec des statines. Le mécanisme de cette interaction (qu'il soit pharmacodynamique, pharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse ont été signalés (dont certaines létales) chez des patients recevant cette association.

Si le traitement par acide fusidique systémique est nécessaire, le traitement par rosuvastatine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par acide fusidique. Voir également la rubrique 4.4.

Population pédiatrique : Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte. L'étendue des interactions dans la population pédiatrique n'est pas connue

Les femmes en capacité de procréer doivent utiliser une contraception adaptée.

Étant donné que le cholestérol et d'autres produits issus de la biosynthèse du cholestérol sont indispensables pour le développement du fœtus, le risque potentiel d'inhibition de l'HMG-CoA réductase contrebalance l'avantage d'un traitement au cours de la grossesse. Des études chez l'animal fournissent des preuves limitées de toxicité reproductive (voir rubrique 5.3). Si une patiente tombe enceinte au cours de l'utilisation de ce produit, le traitement doit être interrompu immédiatement.

La rosuvastatine est excrétée dans le lait des rats. Il n'existe pas de données concernant l'excrétion dans le lait chez l'être humain (voir rubrique 4.3).

Les effets indésirables observés avec la rosuvastatine sont généralement légers et transitoires. Dans les essais cliniques contrôlés, moins de 4 % des patients traités par rosuvastatine ont dû être retirés des études à cause d'effets indésirables.

Le tableau ci-dessous présente le profil des effets indésirables pour la rosuvastatine ; il est basé sur les données des études cliniques et la vaste expérience post-AMM. Les effets indésirables répertoriés ci-dessous sont classifiés selon la fréquence et la nomenclature système organe classe (SOC).

Les fréquences des effets indésirables sont classées selon la convention suivante : fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; inconnu (la fréquence peut pas être estimée avec les données disponibles).

Tableau 2 : Effets indésirables, selon les données des études cliniques et l'expérience post-AMM

Système organe classe	Fréquent	Peu fréquent	Rare	Très rare	Inconnu
Troubles du système sanguin et lymphatique			Thrombocytopénie
Troubles du système immunitaire			Réactions d'hypersensibilité, y compris angiœdème
Troubles endocriniens	Diabète sucré¹
Troubles psychiatriques					Dépression
Troubles du système nerveux	Céphalée Vertiges			Polyneuropathie Pertes de mémoire	Neuropathie périphérique Troubles du sommeil (y compris insomnie et cauchemars)
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux					Toux Dyspnée
Troubles gastro-intestinaux	Constipation Nausées Douleurs abdominales		Pancréatite		Diarrhée
Troubles hépato-biliaires			Transaminases hépatiques augmentées	Ictère Hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Prurit Rash Urticaire			Syndrome de Stevens-Johnson Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif	Myalgie		Myopathie (y compris myosite) Rhabdomyolyse Syndrome lupique Déchirure musculaire	Arthralgie	Affections des tendons, quelquefois compliquées d'une rupture Myopathies nécrosantes à médiation auto-immune
Troubles rénaux et urinaires				Hématurie
Affections du système reproductif et du sein				Gynécomastie
Troubles généraux et touchant le site d'administration	Asthénie				Œdème
¹ La fréquence dépendra de la présence ou de l'absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/L, IMC >30 kg/m², triglycérides augmentés, antécédents d'hypertension).

Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, l'incidence des effets indésirables du médicament a tendance à dépendre de la dose.

Effets rénaux : Il a été observé, par détection au moyen d'une bandelette, une protéinurie, d'origine principalement tubulaire, chez certains patients traités avec rosuvastatine. Des modifications de la protéinurie d'« absence ou trace » à « ++ ou supérieur » ont été observées chez moins de 1 % des patients au cours du traitement avec une dose de 10 mg et 20 mg, et chez approximativement 3% des patients traités par 40 mg. On a observé une augmentation mineure de l'évolution de « absence ou trace » à « + » avec la dose de 20 mg. Dans la plupart des cas, la protéinurie a baissé ou a disparu spontanément au cours du traitement en continu. L'étude des données issues des essais cliniques et de l'expérience post-AMM n'a à ce jour pas identifié d'association causale entre la protéinurie et l'atteinte rénale aiguë ou progressive.

Une hématurie a été observée chez les patients traités par rosuvastatine et les données des essais cliniques montrent que l’occurrence est faible.

Effets sur le muscle squelettique : Des effets sur le muscle squelettique, p. ex. myalgie, myopathie (y compris myosite) et, rarement, rhabdomyolyse, avec ou sans insuffisance rénale aiguë ont été signalés chez des patients traités par rosuvastatine à toutes les doses et en particulier avec des doses > 20 mg.

Une augmentation liée à la dose des taux de CK a été observée chez des patients prenant de la rosuvastatine ; la plupart des cas étaient légers, asymptomatiques et transitoires. Si les taux de CK sont élevés (> 5 x LSN), le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.4).

Effets sur le foie : Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, une augmentation liée à la dose des transaminases a été observée chez un petit nombre de patients prenant de la rosuvastatine ; la plupart des cas étaient légers, asymptomatiques et transitoires.

Les évènements indésirables suivants ont été signalés avec certaines statines :

· Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier en cas de traitement à long terme (voir rubrique 4.4).

· Le taux de signalement pour la rhabdomyolyse, les événements rénaux graves et les événements hépatiques graves (constitués principalement de transaminases hépatiques augmentées) est supérieur pour la dose de 40 mg.

Population pédiatrique : Des augmentations de la créatine kinase > 10 x LSN et des symptômes musculaires suite à des efforts ou des activités physiques augmentés ont été observés plus fréquemment dans un essai clinique de 52 semaines chez les enfants et les adolescents en comparaison avec les adultes (voir rubrique 4.4). Le profil de sécurité de la rosuvastatine était par ailleurs similaire chez les enfants et les adolescents en comparaison avec les adultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

La rosuvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase, enzyme cinétiquement limitante qui convertit la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A en mévalonate, un précurseur pour le cholestérol. Le site primaire d'action de la rosuvastatine est le foie, organe cible pour la baisse du cholestérol.

La rosuvastatine augmente le nombre de récepteurs des LDL à la surface des cellules, augmentant la captation et le catabolisme des LDL et elle inhibe la synthèse hépatique des VLDL, réduisant ainsi le nombre de particules totales de VLDL et de LDL.

La rosuvastatine réduit les taux augmentés de cholestérol LDL, de cholestérol total et de triglycérides et augmente le taux de cholestérol HDL. Elle réduit également les taux d'ApoB, de nonHDL-C, de VLDL-TG et augmente le taux d'ApoA-I (voir Tableau 3). La rosuvastatine réduit également les rapports LDL-C/HDL-C, total-C/HDL-C et nonHDL-C/HDL-C ainsi que ApoB/ApoA-I.

Tableau 3 Réponse selon la dose chez les patients présentant une hypercholestérolémie primaire (type IIa et IIb) (variation moyenne ajustée en pourcentage par rapport à la valeur initiale de référence)

Un effet thérapeutique est obtenu au cours de la semaine qui suit l'instauration du traitement et 90 % de la réponse maximale est obtenu en 2 semaines. La réponse maximale est habituellement obtenue avant 4 semaines et se maintient ensuite.

La rosuvastatine est efficace chez les adultes présentant une hypercholestérolémie, accompagnée ou non d'hypertriglycéridémie, quels que soient l'ethnicité, le sexe ou l'âge, et chez des populations spécifiques telles que les diabétiques ou les patients présentant une hypercholestérolémie familiale.

À partir de données compilées issues d'essais de phase III, il a été établi que rosuvastatine est efficace pour le traitement de la majorité de patients ayant une hypercholestérolémie de type IIa et de type IIb (taux initial de référence en LDL-C d'environ 4,8 mmol/L) en conformité avec les objectifs des recommandations de référence de l'European Atherosclerosis Society (EAS, 1998) ; environ 80 % des patients traités avec des doses de 10 mg ont atteint la valeur cible établie par l'EAS pour le LDL-C (< 3 mmol/L).

Dans une étude de grande envergure, 435 patients présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont reçu rosuvastatine à la dose de 20 mg à 80 mg selon un schéma de titration forcée. Toutes les doses ont montré un effet bénéfique sur les paramètres lipidiques et ont permis d'atteindre les objectifs de traitement. Après une titration vers une dose quotidienne de 40 mg (12 semaines de traitement), le taux de LDL-C était réduit de 53 %. Trente-trois pour cent (33 %) des patients ont atteint la valeur cible des recommandations EAS pour le taux de LDL-C (< 3 mmol/L).

Dans un essai ouvert en titration forcée, on a évalué 42 patients (y compris 8 patients pédiatriques) présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote vis-à-vis de leur réponse au traitement par rosuvastatine 20 - 40 mg. Sur l'ensemble de la population, la réduction moyenne du taux de LDL-C était de 22 %.

Dans des études cliniques portant sur un nombre limité de patients, il a été mis en évidence que l'efficacité de rosuvastatine sur la baisse des triglycérides est supérieure en association avec le fénofibrate et son efficacité sur l'augmentation des taux de HDL-C est supérieure en association avec la niacine (voir rubrique 4.4).

Dans une étude clinique multicentrique, en double aveugle et contre placebo (METEOR), 984 patients âgés de 45 à 70 ans et présentant un risque faible de maladie coronarienne (défini par un risque de Framingham <10 % sur 10 ans), avec un taux moyen de LDL de 4,0 mmol/L (154,5 mg/dL), mais avec une athérosclérose subclinique (détectée par épaisseur intima-média de la carotide), ont été randomisés pour recevoir soit de la rosuvastatine 40 mg une fois par jour, soit le placebo, pendant 2 ans. La rosuvastatine a baissé significativement le taux de progression de l'EIMC maximale pour les 12 sites de l'artère carotide, comparée au placebo, avec une valeur de -0,0145 mm/an [intervalle de confiance de 95 % -0,0196, -0,0093 ; p<0,0001]. La modification par rapport à valeur initiale de référence était de -0,0014 mm/an (-0,12%/an [non significatif]) pour la rosuvastatine, comparée à une progression de +0,0131 mm/an (1,12%/an (p<0,0001)) pour le placebo. Il n'a pas encore été prouvé de corrélation directe entre la baisse de l'EIMC et la réduction du risque d'événements cardiovasculaires. La population étudiée dans l'étude METEOR présente un risque faible de maladie coronarienne et ne représente pas la population cible de rosuvastatine 40 mg. La dose de 40 mg ne doit être prescrite que chez les patients ayant une hypercholestérolémie sévère à haut risque cardiovasculaire (voir rubrique 4.2).

Dans la justification de l'utilisation des statines en prévention primaire : Dans l'étude JUPITER (Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) l'effet de la rosuvastatine sur l’occurrence d'événements pathologiques cardiovasculaires athérosclérotiques majeurs a été évaluée sur 17 802 hommes (≥ 50 ans) et femmes (≥ 60 ans).

Les participants de l'étude ont été répartis par randomisation entre le placebo (n=8901) et la rosuvastatine 20 mg une fois par jour (n=8901) et ils ont été suivis pendant une durée moyenne de 2 ans.

Les concentrations en cholestérol LDL ont été réduites de 45 % (p<0,001) dans le groupe rosuvastatine comparativement au groupe placebo.

Dans une analyse a posteriori d'un sous-groupe de sujets à haut risque avec un score de risque de Framingham initial de référence > 20 % (1558 sujets), on a constaté une réduction significative du critère d'évaluation composite tenant compte des décès, des AVC et des infarctus du myocarde (p = 0,028) pour le traitement par rosuvastatine par rapport au placebo. La réduction absolue du risque pour le taux d'événements pour 1000 patients-années était de 8,8. La mortalité totale n'était pas modifiée pour ce groupe à haut risque (p=0,193). Dans une analyse a posteriori d'un sous-groupe de sujets à haut risque (9302 sujets au total) avec un risque SCORE initial de référence ≥ 5 % (extrapolé pour inclure les sujets de plus de 65 ans) on a constaté une réduction significative du critère d'évaluation composite tenant compte des décès, des AVC et des infarctus du myocarde (p = 0,0003) pour le traitement par rosuvastatine par rapport au placebo. La réduction absolue du risque pour le taux d'événements pour 1000 patients-années était de 5,1. La mortalité totale n'était pas modifiée pour ce groupe à haut risque (p=0,076).

Dans l'essai JUPITER, 6,6 % des sujets sous rosuvastatine et 6,2 % des sujets sous placebo ont arrêté l'utilisation du médicament à l'étude à cause d'un événement indésirable. Les événements indésirables les plus fréquents qui ont entraîné un arrêt du traitement étaient les suivants : myalgie (0,3 % rosuvastatine, 0,2 % placebo), douleurs abdominales (0,03 % rosuvastatine, 0,02 % placebo) et rash (0,02 % rosuvastatine, 0,03 % placebo). Les événements indésirables les plus fréquents dont le taux dans le groupe rosuvastatine était égal ou supérieur à celui du groupe placebo étaient les infections du tractus urinaire (8,7 % rosuvastatine, 8,6 % placebo), les rhino-pharyngites (7,6 % rosuvastatine, 7,2 % placebo), les douleurs au dos (7,6 % rosuvastatine, 6,9 % placebo) et la myalgie (7,6 % rosuvastatine, 6,6 % placebo).

Dans une étude de 12 semaines, en double aveugle, randomisée, multicentrique, contrôlée par placebo (n=176, 97 sujets masculins et 79 sujets féminins), suivie par une phase en ouvert de titration de dose de la rosuvastatine (n=173, 96 sujets masculins et 77 sujets féminins), des patients âgés de 10 à 17 ans (stage de Tanner II-V, sujets féminins dont la ménarche date d'au moins un an) présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont reçu de la rosuvastatine 5, 10 ou 20 mg ou du placebo tous les jours pendant 12 semaines, puis ont tous reçu de la rosuvastatine tous les jours pendant 40 semaines. Lors de l'entrée dans l'étude, environ 30 % des patients étaient âgés de 10 à 13 ans et se répartissaient dans les stades de Tanner II, III, IV et V à 17 %, 18 %, 40 % et 25 % respectivement.

Le taux de LDL-C était réduit de 38,3 % pour la rosuvastatine 5 mg, 44,6 % pour la rosuvastatine 10 mg, 50,0 % pour la rosuvastatine 20 mg, et de 0,7% en comparaison pour le placebo.

À la fin de la période en ouvert de 40 semaines avec augmentation de la dose jusqu'à l'atteinte de l'objectif et une posologie maximale de 20 mg une fois par jour, 70 patients sur 173 (40,5 %) ont atteint l'objectif pour le LDL-C d'un taux inférieur à 2,8 mmol/L.

Après 52 semaines de traitement par le médicament à l'étude, aucun effet sur la croissance, le poids, l'IMC ou la maturation sexuelle n'a été détecté (voir rubrique 4.4). Cet essai (n=176) n'était pas adapté pour la comparaison d'événements indésirables rares.

La rosuvastatine a également été étudiée dans une étude de 2 ans en ouvert avec augmentation de la dose jusqu'à l'atteinte de l'objectif chez 198 enfants présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote âges de 6 à 17 ans (88 sujets de sexe masculin et 110 sujets de sexe féminin, stage de Tanner <II-V). La dose de départ pour tous les patients était de 5 mg de rosuvastatine une fois par jour. Les patients âgés de 6 à 9 ans (n=64) pouvaient avoir une titration jusqu'à une dose maximale de 10 mg une fois par jour et les patients âgés de 10 à 17 ans (n=134) jusqu'à une dose maximale de 20 mg une fois par jour.

Après 24 mois de traitement avec la rosuvastatine, la réduction en pourcent de la moyenne des moindres carrés par rapport à la valeur initiale de référence pour le LDL-C était de -43 % (valeur initiale de référence : 236 mg/dL, mois 24 : 133 mg/dL). Pour chaque tranche d'âge, la réduction en pourcent de la moyenne des moindres carrés par rapport à la valeur initiale de référence pour le LDL-C était de - 43% (valeur initiale de référence : 234 mg/dL, mois 24 : 124 mg/dL) dans le groupe 6 à <10, -45 % (valeur initiale de référence : 234 mg/dL, mois 24 :124 mg/dL) dans le groupe 10 à <14 et -35 % (valeur initiale de référence : 241 mg/dL, mois 24 : 153 mg/dL) dans le groupe 14 à <18.

Des modifications de la moyenne statistiquement significatives par rapport à la valeur initiale de référence ont également été atteintes avec la rosuvastatine à 5 mg, 10 mg et 20 mg pour les variables secondaires pour les lipides et lipoprotéines suivants : HDL-C, TC, non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, non HDL C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Ces modifications allaient toutes dans le sens d'une amélioration du profil lipidique et ont perduré sur 2 ans.

Aucun effet sur la croissance, le poids, l'IMC ou la maturation sexuelle n'a été détecté après 24 mois de traitement (voir rubrique 4.4).

La rosuvastatine a été étudiée dans une étude multicentrique, en cross-over, randomisée, en double aveugle, contre placebo à la dose de 20 mg une fois par jour contre placebo chez 14 enfants et adolescents (âgés de 6 à 17 ans) présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote. L'étude comportait une phase diététique active d'introduction de 4 semaines au cours de laquelle les patients étaient traités avec de la rosuvastatine 10 mg, une phase de cross-over consistant en une période de traitement de 6 semaines par de la rosuvastatine 20 mg précédée ou suivie d'une période de traitement par placebo de 6 semaines, et d'une phase d'entretien de 12 semaines au cours de laquelle tous les patients étaient traités avec de la rosuvastatine 20 mg. Les patients qui entraient dans l'étude sous traitement par ézétimibe ou thérapie d'aphérèse ont continué leur traitement tout au long de l'étude.

Une réduction statistiquement significative (p=0,005) du LDL-C (22,3 %, 85,4 mg/dL ou 2,2 mmol/L) a été observée suite au traitement de 6 semaines par de la rosuvastatine 20 mg par rapport au placebo. On a observé des réductions statistiquement significatives pour le Total-C (20,1 %, p=0,003), non-HDL-C (22,9 %, p=0,003), et ApoB (17,1 %, p=0,024). Des réductions ont également été observées pour les paramètres TG, LDL-C/HDL-C, Total-C/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C, et ApoB/ApoA-1, suite à une période de traitement de 6 semaines par de la rosuvastatine 20 mg, comparativement au placebo. La réduction du taux de LDL-C après 6 semaines de traitement avec de la rosuvastatine 20 mg après 6 semaines de traitement avec du placebo a été entretenue sur 12 semaines de traitement en continu. On a observé chez un patient une réduction supplémentaire du LDL-C (8,0 %), du Total-C (6,7 %) et du non-HDL-C (7,4%) suite à un traitement de 6 semaines avec une dose de 40 mg obtenue par titration croissante.

Au cours d'un traitement prolongé en ouvert chez 9 de ces patients avec 20 mg de rosuvastatine jusqu'à 90 semaines, la réduction de LDL-C a été maintenue dans l'intervalle -12,1 % à -21,3 %.

Dans les 7 patients enfants et adolescents évaluables (âgés de 8 à 17 ans) présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote issus de l'étude en ouvert en titration forcée (voir ci-dessus), la réduction en pourcent par rapport à la valeur initiale de référence pour le LDL-C (21,0%), le Total-C (19,2%), et le non-HDL-C (21,0%) suite à 6 semaines de traitement avec de la rosuvastatine 20 mg était cohérente avec la réduction observée dans l'étude mentionnée ci-dessus chez des enfants et adolescents présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote.

L'Agence Européenne des Médicaments a supprimé l'obligation de soumettre les résultats d'études portant sur la rosuvastatine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'hypercholestérolémie familiale homozygote, la dyslipidémie primaire combinée (mixte) et la prévention des événements cardiovasculaires (voir la rubrique 4.2. pour des informations sur l'utilisation pédiatrique).

Les concentrations plasmatiques maximales de rosuvastatine sont obtenues environ 5 heures après l'administration orale. La biodisponibilité absolue est d'environ 20 %.

La rosuvastatine est en grande partie absorbé par le foie qui est le site primaire de la synthèse du cholestérol et de clairance du LDL-C. Le volume de distribution de la rosuvastatine est d'environ 134 L. Environ 90 % de la rosuvastatine est liée aux protéines du plasma, principalement l'albumine.

Le métabolisme de la rosuvastatine est limité (environ 10 %). Des études in vitro de métabolisme utilisant des hépatocytes humains montrent que la rosuvastatine est un mauvais substrat pour le métabolisme basé sur le cytochrome P450. CYP2C9 était le principal isoenzyme impliqué, avec le 2C19, 3A4 et le 2D6 impliqués à un niveau moindre. Les métabolites principaux identifiés sont les métabolites N-desméthyl et la lactone. Le métabolite N-desméthyl est approximativement 50 % moins actif que la rosuvastatine alors que la forme lactone est considérée comme cliniquement inactive. La rosuvastatine est responsable de plus de 90 % de l'activité inhibitrice de l’HMG-CoA réductase circulante.

Environ 90 % de la dose de rosuvastatine est excrétée sous forme inchangée dans les selles (fraction absorbée et non absorbée de la substance active), le reste étant excrété dans les urines. Approximativement 5 % sont excrétés sous forme inchangée dans les urines. La demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 19 heures. La demi-vie d'élimination n'augmente pas pour des doses élevées. La moyenne géométrique de la clairance plasmatique est approximativement de 50 litres/heure (coefficient de variation de 21,7 %). Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, la captation hépatique implique le transporteur membranaire OATP-C. Ce transporteur est important dans l'élimination hépatique de la rosuvastatine.

L'exposition systémique de la rosuvastatine augmente proportionnellement à la dose. Il n’y a pas de changement des paramètres pharmacocinétiques après une administration quotidienne répétée.

Âge et sexe : Il n'y a pas d'effet de pertinence clinique de l'âge ou du sexe sur la pharmacocinétique de la rosuvastatine chez les adultes. L'exposition chez les enfants et les adolescents présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote s'avère être similaire ou inférieure à l'exposition chez des patients adultes ayant une dyslipidémie (voir « Population pédiatrique » ci-dessous.

Ethnicité : Des études pharmacocinétiques montrent un doublement environ de la SSC moyenne et de la Cmax chez les sujets de type asiatique (japonais, chinois, philippins, vietnamiens et coréens) en comparaison avec les sujets de type caucasien ; chez les sujets de type indien on observe une élévation d'environ 1,3 fois de la SSC moyenne et de la Cmax. Une analyse pharmacocinétique de population a révélé l'absence de différences cliniquement significatives en termes de pharmacocinétique entre les groupes de sujets de type caucasien et les groupes de sujets de type noir.

Insuffisance rénale : Dans une étude chez des sujets ayant différents degrés d'insuffisance rénale, une affection rénale légère à modérée n'a pas eu d'influence sur la concentration plasmatique de la rosuvastatine ou sur le métabolite N-desméthyl. Les sujets ayant une insuffisance sévère (CrCl < 30 mL/min) présentaient un triplement de la concentration plasmatique en rosuvastatine et une multiplication par 9 de la concentration en métabolite N-desméthyl, en comparaison avec les volontaires sains. L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques de la rosuvastatine chez les sujets sous hémodialyse était d'environ 50% supérieur en comparaison avec les volontaires sains.

Insuffisance hépatique : Dans une étude portant sur des sujets ayant différents degrés d'insuffisance hépatique, il n'a pas été mis en évidence une exposition augmentée à la rosuvastatine chez les sujets dont le score de Child-Pugh est de 7 ou moins. Cependant, deux sujets avec un score de Child-Pugh de 8 et 9 ont montré une augmentation de l'exposition systémique au moins double par rapport aux sujets ayant un score de Child-Pugh inférieur. On ne possède pas de données pour les sujets dont le score de Child-Pugh est supérieur à 9.

Polymorphismes génétiques : L'élimination des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, y compris la rosuvastatine, implique les protéines de transport OATP1B1 et BCRP. Chez les patients présentant des polymorphismes génétiques de SLCO1B1 (OATP1B1) et/ou ABCG2 (BCRP), il existe un risque d'exposition augmentée à la rosuvastatine. Les polymorphismes individuels SLCO1B1 c.521CC et ABCG2 c.421AA sont associés à une exposition à la rosuvastatine supérieure (SSC) comparés aux génotypes SLCO1B1 c.521TT ou ABCG2 c.421CC. Ce génotypage spécifique n'est pas établi en pratique clinique, mais pour les patients chez qui l'on sait qu'ils sont porteurs de ces types de polymorphismes, une dose quotidienne de rosuvastatine inférieure est recommandée.

Population pédiatrique : Deux études pharmacocinétiques avec la rosuvastatine (administrée sous forme de comprimés) chez des patients pédiatriques avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, âges soit de 10 à 17 ans ou de 6 à 17 ans (total de 214 patients) ont démontré que l'exposition chez les patients pédiatriques s'avère comparable ou inférieure à celle chez les patients adultes. L'exposition à la rosuvastatine était prévisible en fonction de la dose et de l'heure, sur une période de 2 ans.

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460), bicarbonate de sodium en poudre (E500), crospovidone (E1202), stéarate de magnésium (E572).

Lactose monohydraté, hypromellose (E464), triacétine (E1518), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

· 34009 302 010 7 7 : Comprimés sous plaquettes (Aluminium/ Aluminium) ; boîte de 10.

Tableau 1 - Effet de médicaments coadministrés sur l'exposition à la rosuvastatine (SSC ; selon l'ordre décroissant de la magnitude), à partir d'essais cliniques publiés
Schéma posologique du médicament interagissant	Schéma posologique de rosuvastatine	Modification de la SSC pour la rosuvastatine*
Ciclosporine 75 mg 2 fois/j. à 200 mg 2 fois/j., 6 mois	10 mg 1 fois/j., 10 jours	7,1 fois ↑
Regorafénib 160 mg, 1 fois par jour, 14 jours	5 mg, dose unique	3,8 fois ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1 fois/j., 8 jours	10 mg, dose unique	3,1 fois ↑
Siméprévir 150 mg 1 fois/j., 7 jours	10 mg, dose unique	2,8 fois ↑
Velpatasvir 100 mg 1 fois par jour	10 mg, dose unique	2,7 fois ↑
Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 100 mg 1 fois par jour / dasabuvir 400 mg 2 fois par jour, 14 jours	5 mg, dose unique	2,6 fois ↑
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50mg 1 fois par jour, 11 jours	10 mg, dose unique	2,3 fois ↑
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg 1 fois par jour, 7 jours	5 mg, 1 fois par jour, 7 jours	2,2 fois ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg 2 fois/j., 17 jours	20 mg 1 fois/j., 7 jours	2,1 fois ↑
Clopidogrel 300 mg en dose de charge, suivi par 75 mg après 24 heures	20 mg, dose unique	2 fois ↑
Gemfibrozil 600 mg 2 fois/j., 7 jours	80 mg, dose unique	1,9 fois ↑
Eltrombopag 75 mg 1 fois/j., 5 jours	10 mg, dose unique	1,6 fois ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg 2 fois/j., 7 jours	10 mg 1 fois/j., 7 jours	1,5 fois ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg 2 fois/j., 11 jours	10 mg, dose unique	1,4 fois ↑
Dronédarone 400 mg 2 fois/j.	Non disponible	1,4 fois ↑
Itraconazole 200 mg 1 fois/j., 5 jours	10 mg, dose unique	**1,4 fois ↑
Ézétimibe 10 mg 1 fois/j., 14 jours	10 mg 1 fois/j., 14 jours	**1,2 fois ↑
Fosamprénavir 700 mg/ritonavir 100 mg 2 fois/j., 8 jours	10 mg, dose unique	↔
Aléglitazar 0,3 mg, 7 jours	40 mg, 7 jours	↔
Silymarin 140 mg 3 fois/j., 5 jours	10 mg, dose unique	↔
Fenofibrate 67 mg 3 fois/j., 7 jours	10 mg, 7 jours	↔
Rifampicine 450 mg 1 fois/j., 7 jours	20 mg, dose unique	↔
Kétoconazole 200 mg 2 fois/j., 7 jours	80 mg, dose unique	↔
Fluconazole 200 mg 1 fois/j., 11 jours	80 mg, dose unique	↔
Érythromycine 500 mg 4 fois/j., 7 jours	80 mg, dose unique	20 % ↓
Baicaline 50 mg 3 fois/j., 14 jours	20 mg, dose unique	47 % ↓
Les données exprimées en « nombre de fois » représentent un simple rapport entre la coadministration et la rosuvastatine seule. Les données exprimées en pourcentage de changement représentent le pourcentage de la différence par rapport à la rosuvastatine seule. Une augmentation est indiquée par le signe « ↑ », l'absence de changement par « ↔ », une baisse par « ↓ ». *Plusieurs études d'interaction ont été effectuées pour différents dosages de rosuvastatine, le tableau indique les rapports les plus significatifs.

Dose	N	LDL-C	Total-C	HDL-C	TG	nonHDL-C	ApoB	ApoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0