Résumé des Caractéristiques du Produit

Chaque poche de 100 mL de solution pour perfusion contient 1 000 mg de paracétamol.

APOTEL est indiqué dans le traitement de courte durée des douleurs d'intensité modérée, en particulier en période post-opératoire, et dans le traitement de courte durée de la fièvre, lorsque l’administration par voie intraveineuse est cliniquement justifiée par l'urgence de traiter la douleur ou l'hyperthermie et/ou lorsque d'autres voies d'administration ne sont pas possibles.

APOTEL est indiqué chez les adultes, les adolescents et les enfants pesant plus de 33 kg.

La poche de 100 mL est limitée aux adultes, aux adolescents et aux enfants pesant plus de 33 kg.

Le dosage dépend du poids du patient (veuillez consulter le tableau de dosage ci-dessous).

Poids du patient	Dose par administration	Volume par administration	Volume maximum de APOTEL par administration en fonction des limites supérieures de poids du groupe (mL)**	Dose quotidienne maximale *
> 33 kg à ≤50 kg	15 mg/kg	1,5 mL/kg	75 mL	60 mg/kg ne dépassant pas 3 g
>50 kg avec des facteurs de risque supplémentaires d’hépatotoxicité	1 g	100 mL	100 mL	3 g
>50 kg sans facteur de risque supplémentaire d’hépatotoxicité	1 g	100 mL	100 mL	4 g

*Dose quotidienne maximale : la dose quotidienne maximale présentée dans le tableau ci-dessus concerne les patients ne prenant pas d’autres produits à base de paracétamol. Elle doit être ajustée le cas échéant.

**Ces volumes doivent être réduits pour les patients dont le poids est inférieur.

L’intervalle minimum entre chaque administration doit être d’au moins 4 heures.

L’intervalle minimum entre chaque administration chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave doit être d’au moins 6 heures.

Lorsque vous devez administrer du paracétamol à des patients atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine ≤30 mL/min), il est recommandé d’attendre au moins 6 heures entre chaque administration (voir rubrique 5.2).

Chez les adultes souffrant d’insuffisance hépatocellulaire, d’alcoolisme chronique, de malnutrition chronique (faibles réserves en glutathion hépatique), de déshydratation

Faites attention quand vous prescrivez et administrez APOTEL afin d’éviter les erreurs de dose administrée dues à la confusion entre milligrammes (mg) et millilitres (mL), qui peuvent entraîner un surdosage accidentel pouvant être fatal. Assurez-vous que la bonne dose est communiquée et administrée. Lors de la prescription, il est recommandé d’indiquer la dose en mg et le volume correspondant. Veillez à ce que la dose soit mesurée et administrée avec précision.

Cette solution au paracétamol est administrée au moyen d’une perfusion intraveineuse de 15 minutes.

· Hypersensibilité à la substance active, paracétamol ou au chlorhydrate de propacétamol (promédicament du paracétamol) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

RISQUES D’ERREURS MEDICAMENTEUSES

Faites attention afin d’éviter les erreurs de dose administrée dues à la confusion entre milligrammes (mg) et millilitres (mL), qui peut entrainer un surdosage accidentel pouvant être fatal (voir rubrique 4.2).

Il est recommandé d’utiliser un traitement antalgique oral adapté dès que cette voie d’administration est possible.

Pour éviter les risques de surdosage, assurez-vous que les autres médicaments administrés ne contiennent ni paracétamol ni propacétamol.

Les doses supérieures à celles recommandées comportent des risques d’inflammation très grave du foie. Les signes et les symptômes cliniques d’inflammation du foie (y compris hépatite fulminante, insuffisance hépatique, hépatite cholestatique, hépatite cytolytique) s’observent généralement pour la première fois au bout de deux jours d’administration du médicament et atteignent généralement leur pic au bout de 4 à 6 jours. Un traitement par antidote doit être administré dès que possible (voir rubrique 4.9).

· insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min) (voir sections 4.2 et 5.2),

La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de paracétamol et de flucloxacilline en raison d'un risque accru d'acidose métabolique à trou anionique élevé (AMTAE), en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, de septicémie, de malnutrition et d'autres sources de déficit en glutathion (par exemple, alcoolisme chronique), ainsi que chez ceux qui utilisent des doses quotidiennes maximales de paracétamol. Une surveillance étroite, incluant la mesure de la 5-oxoproline urinaire, est recommandée.

Ce médicament contient environ 10,9 mmol de sodium (250 mg) par 100 mL d’APOTEL. Les patients sous régime hyposodé doivent en tenir compte.

Le probénécide divise presque par 2 la clairance du paracétamol en empêchant sa conjugaison avec l’acide glucuronique. Il faut envisager une réduction de la dose de paracétamol en cas de traitement concomitant avec du probénécide.

Soyez vigilant en cas de prise concomitante d’inducteurs enzymatiques (voir rubrique 4.9).

L’utilisation concomitante du paracétamol (4 g par jour pendant au moins 4 jours) avec des anticoagulants oraux peut entraîner de légères variations des valeurs INR. Dans ce cas, il faut davantage surveiller les valeurs INR pendant la période d’utilisation concomitante, mais aussi pendant 1 semaine après l’arrêt du traitement au paracétamol.

Il convient d'être prudent lors de l'utilisation concomitante de paracétamol et de flucloxacilline, car la prise simultanée a été associée à une acidose métabolique à trou anionique élevé, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque (voir rubrique 4.4).

Une vaste quantité de données portant sur les femmes enceintes démontrent l’absence de toute malformation ou de toute toxicité foetale/néonatale. Les études épidémiologiques consacrées au neurodéveloppement des enfants exposés au paracétamol in utero produisent des résultats non concluants. Si cela s’avère nécessaire d’un point de vue clinique, le paracétamol peut être utilisé pendant la grossesse; cependant, il devra être utilisé à la dose efficace la plus faible, pendant la durée la plus courte possible et à la fréquence la plus réduite possible.

Après administration orale, le paracétamol passe en faible quantité dans le lait maternel. Aucun effet indésirable sur le nourrisson n'a été rapporté. APOTEL peut donc être utilisé pendant l’allaitement.

Comme avec tous les médicaments contenant du paracétamol, les réactions secondaires sont rares (> 1/10 000, < 1/1 000) ou très rares (< 1/10 000). Elles sont décrites ci-dessous.

Classes de systèmes d’organes	Effets rares > 1/10 000, < 1/1 000	Effets très rares < 1/10 000
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Malaise	Réaction d’hypersensibilité
Affections cardiaques	Hypotension
Affections hépatobiliaires	Élévation du taux de transaminases hépatiques
Affections hématologiques et du système lymphatique		Thrombocytopénie, Leucopénie, Neutropénie

Des effets indésirables fréquents au niveau du site d’injection ont été signalés pendant les essais cliniques (douleur et sensation de brûlure).

De très rares cas de réactions d’hypersensibilité allant de la simple éruption cutanée au choc anaphylactique en passant par l’urticaire, ont été signalés et exigent l’arrêt du traitement.

Des cas d’érythème, de bouffée congestive, de prurit et de tachycardie ont été rapportés.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

Il y a un risque d'atteinte hépatique (y compris hépatite fulminante, insuffisance hépatique, hépatite cholestatique, hépatite cytolytique), en particulier chez les sujets âgés, les enfants en bas âge, les patients souffrant de maladie du foie, d’alcoolisme chronique, chez les patients atteints de malnutrition chronique et chez les patients recevant des inducteurs enzymatiques.

Les symptômes apparaissent généralement dans les 24 premières heures et comprennent : nausées, vomissements, anorexie, pâleur, douleurs abdominales.

Un surdosage, à partir de 7,5 g de paracétamol en une seule administration chez l’adulte et 140 mg/kg de poids corporel en une seule administration chez l’enfant, cause une cytolyse hépatique pouvant générer une nécrose totale et irréversible, entraînant à son tour une insuffisance hépatocellulaire, une acidose métabolique et une encéphalopathie pouvant causer le coma et la mort.

On observe en même temps des taux accrus de transaminases hépatiques (ASAT, ALAT), de la lacticodéshydrogénase et de la bilirubine ainsi qu’une diminution du taux de prothrombine pouvant survenir 12 à 48 heures après l’administration du médicament.

Les symptômes cliniques de l'atteinte hépatique commencent généralement à se manifester au bout de deux jours, et atteignent un maximum après 4 à 6 jours.

· Avant de démarrer le traitement, prenez dès que possible après le surdosage un tube de sang pour évaluer la dose de paracétamol contenue dans le plasma.

· Le traitement comprend l’administration de l’antidote N-acétylcystéine (NAC), par voie intraveineuse ou voie orale, si possible avant la dixième heure. Cependant, la NAC peut apporter une certaine protection même au bout de 10 heures. Mais dans ces cas, un traitement prolongé est donné.

· Les tests hépatiques doivent être effectués au début du traitement et renouvelés toutes les 24 heures. Dans la plupart des cas, les transaminases hépatiques reviennent à la normale en une à deux semaines avec une récupération complète de la fonction hépatique. Dans les cas très graves, cependant, une transplantation hépatique peut être nécessaire.

Classe pharmacothérapeutique : AUTRES ANTALGIQUES ET ANTIPYRÉTIQUES, code ATC : N02BE01.

Le mécanisme précis des propriétés antalgiques et antipyrétiques du paracétamol est encore à établir. Il peut impliquer des actions centrales et périphériques.

Les effets antalgiques du paracétamol se manifestent dans les 5 à 10 minutes après le début de l’administration. L’effet antalgique maximal est obtenu en 1 heure et cet effet dure généralement 4 à 6 heures.

Le paracétamol réduit la fièvre dans les 30 minutes suivant le début de l’administration, et son effet antipyrétique dure au moins 6 heures.

La pharmacocinétique du paracétamol est linéaire jusqu’à 2 g après une simple administration et après une administration renouvelée pendant 24 heures.

La biodisponibilité du paracétamol après une perfusion de 500 mg et de 1 g de paracétamol est similaire à celle observée après une perfusion de 1 g et de 2 g de propacétamol (correspondant respectivement à 500 mg et 1 g de paracétamol).

La concentration plasmatique maximale (C_max) de paracétamol observée à la fin d’une perfusion intraveineuse de 15 minutes de 500 mg et 1 g de paracétamol est respectivement d’environ 15 μg/mL et 30 μg/mL.

Après une perfusion de 1 g de paracétamol, des concentrations significatives de paracétamol (de l’ordre de 1,5 μg/mL) ont été observées dans le liquide cérébro-rachidien dès la 20^e minute après la perfusion.

Le paracétamol se métabolise principalement dans le foie en suivant deux voies hépatiques majeures: la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison. Cette dernière voie mentionnée est rapidement saturable à des doses qui dépassent les doses thérapeutiques. Une petite part (moins de 4 %) est métabolisée par le cytochrome P450 en un intermédiaire réactif (le N-acétyl benzoquinone imine) qui, dans des conditions normales d’utilisation, est rapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urines après la conjugaison avec la cystéine et l’acide mercaptopurique.

En revanche, lors d’intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique est augmentée.

L’élimination des métabolites du paracétamol est essentiellement urinaire. 90 % de la dose administrée est excrétée dans les urines en 24 heures, principalement sous forme glycuroconjuguée (60 à 80 %) et sulfoconjuguée (20 à 30 %).

La demi-vie du plasma est de 2,7 heures et la clairance corporelle totale est de 18 l/h.

Les paramètres pharmacocinétiques du paracétamol observés chez le nourrisson et l’enfant sont similaires à ceux obtenus chez l’adulte, à l’exception de la demi-vie plasmatique qui est légèrement plus courte (1,5 à 2 heures). Chez le nouveau-né, la demi-vie plasmatique est plus longue que chez le nourrisson, à savoir environ 3,5 heures. Le nouveau-né, le nourrisson et l’enfant jusqu'à 10 ans éliminent significativement moins de dérivés glycuroconjugués et plus de dérivés sulfoconjugués que l’adulte.

Tableau. Les valeurs pharmacocinétiques en fonction de l’âge (clairance standardisée*, CL_std/F_oral(l.h-1 70 kg-1) sont présentées ci-dessous.

Âge	Poids (kg)	CL_std/F_oral(l.h^-1 70 kg^-1)
40 semaines d'aménorrhée	3,3	5,9
3 mois	6	8,8
6 mois	7,5	11,1
1 an	10	13,6
2 ans	12	15,6
5 ans	20	16,3
8 ans	25	16,3

En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de créatinine comprise entre 10 et 30 mL/min), l’élimination du paracétamol est légèrement retardée, la demi-vie de l’élimination étant comprise entre 2 et 5,3 heures. La vitesse d’élimination des dérivés glycuro et sulfoconjugués est 3 fois plus lente chez l’insuffisant rénal sévère que chez le sujet sain. En conséquence, il est recommandé de respecter un intervalle d’au moins 6 heures (voir rubrique 4.2) entre deux administrations chez l’insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min).

La pharmacocinétique et le métabolisme du paracétamol ne sont pas modifiés chez les sujets âgés. Aucun ajustement de dose n’est requis chez cette population.

Aucune étude conventionnelle s’appuyant sur les normes actuellement admises pour évaluer la toxicité pour la reproduction et le développement n’est disponible.

Les données précliniques n'indiquent aucun autre risque particulier en dehors de l'information déjà incluse dans les autres rubriques du RCP.

Des études de tolérance locale effectuées chez le rat et le lapin ont montré une bonne tolérance.

L’absence d’hypersensibilité retardée de contact a été testée chez le cobaye.

Hydroxypropylbétadex, édétate disodique, sodium (chlorure de), dihydrogénophosphate de sodium dihydraté, (ajustement de pH, E339), hydrogénophosphate de disodium dihydraté, (ajustement de pH, E339), eau pour préparations injectables.

La stabilité chimique et physique sans surenveloppe a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C.

D’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode d’ouverture écarte tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. Si le produit n’est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l’utilisateur.

Ce médicament ne nécessite pas de conditions de conservation concernant la température.

Conservez les poches dans l'emballage d'origine, afin de protéger le produit contre la lumière.

Poches en polypropylène de 100 mL munies d’un site de perfusion constitué d’un tube à base de copolymère en bloc de polyoléfine/styrène. Le tube est fermé par un capuchon en aluminium et un bouchon en caoutchouc chlorobutyl.

Ces poches sont surenveloppées d’une feuille d’aluminium, d’un film métallisé ou d’un film multicouche à base de polyéthylène.

Avant toute administration, le produit doit être visuellement contrôlé pour détecter toute particule et jaunissement. A usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Le processus de stérilisation peut entraîner la formation d’humidité entre la poche et l’emballage extérieur. Ceci n’entrave cependant pas la qualité du produit.

· 34009 550 866 8 0 : 1 poche polypropylène de 100 mL avec site de perfusion suremballée(s)/surpochée(s).

· 34009 550 866 9 7 : 10 poches en polypropylène de 100 mL avec site de perfusion suremballée(s)/surpochée(s).

· 34009 550 867 0 3 : 20 poches en polypropylène de 100 mL avec site de perfusion suremballée(s)/surpochée(s).

· 34009 550 867 1 0 : 50 poches en polypropylène de 100 mL avec site de perfusion suremballée(s)/surpochée(s).