Résumé des Caractéristiques du Produit

· en monothérapie pour le traitement du cancer du sein à récepteurs d'œstrogènes positifs, localement avancé ou métastatique chez la femme ménopausée :

o avec rechute de la maladie pendant ou après un traitement anti-œstrogénique adjuvant, ou progression de la maladie sous traitement anti-œstrogénique.

· en association avec le palbociclib pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique positif pour les récepteurs hormonaux (HR) et négatif pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) chez les femmes ayant déjà reçu une hormonothérapie (voir rubrique 5.1).

Chez les femmes pré- ou périménopausées, le traitement combiné avec le palbociclib doit être associé à un agoniste de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH).

La dose recommandée est de 500 mg à intervalles d'un mois, avec une dose supplémentaire de 500 mg administrée deux semaines après la dose initiale.

Lorsque FULVESTRANT HIKMA est utilisé en association avec le palbociclib, veuillez également vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du palbociclib.

Avant le début du traitement par l'association FULVESTRANT HIKMA plus palbociclib, et pendant toute sa durée, les femmes en pré/périménopause doivent être traitées par des agonistes de la LHRH conformément à la pratique clinique locale.

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min). La sécurité et l'efficacité n'ont pas été évaluées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) et, par conséquent, la prudence est recommandée chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Cependant, comme l'exposition au fulvestrant peut être augmentée, FULVESTRANT HIKMA doit être utilisé avec prudence chez ces patients. Il n'y a pas de données chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

La sécurité et l'efficacité de FULVESTRANT HIKMA chez les enfants de la naissance à 18 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.

FULVESTRANT HIKMA doit être administré en deux injections consécutives de 5 mL par injection intramusculaire lente (1-2 minutes/injection), une dans chaque fesse (région fessière).

Des précautions doivent être prises en cas d'injection de FULVESTRANT HIKMA au niveau du site dorsoglutal en raison de la proximité du nerf sciatique sous-jacent.

FULVESTRANT HIKMA doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min).

En raison de la voie d'administration intramusculaire, FULVESTRANT HIKMA doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des diathèses hémorragiques, une thrombocytopénie ou sous traitement anticoagulant.

Des événements thromboemboliques sont fréquemment observés chez les femmes atteintes d'un cancer du sein avancé et ont été observés dans les études cliniques avec le fulvestrant (voir rubrique 4.8). Ceci doit être pris en considération lors de la prescription de FULVESTRANT HIKMA aux patients à risque.

Des événements liés au site d'injection, notamment sciatique, névralgie, douleur neuropathique et neuropathie périphérique, ont été rapportés avec l'injection de fulvestrant. Des précautions doivent être prises lors de l'administration de FULVESTRANT HIKMA au site d'injection dorsoglutal en raison de la proximité du nerf sciatique sous-jacent (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Il n'y a pas de données à long terme sur l'effet du fulvestrant sur l'os. En raison du mécanisme d'action du fulvestrant, il existe un risque potentiel d'ostéoporose.

L'efficacité et la sécurité de FULVESTRANT HIKMA (en monothérapie ou en association avec le palbociclib) n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'une maladie viscérale critique.

Lorsque FULVESTRANT HIKMA est associé au palbociclib, veuillez également vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du palbociclib.

En raison de la similitude structurelle du fulvestrant et de l'estradiol, le fulvestrant peut interférer avec les dosages d'estradiol à base d'anticorps et peut entraîner une fausse augmentation des taux d'estradiol.

FULVESTRANT HIKMA contient 10% p/v d'éthanol (alcool) comme excipient, soit jusqu'à 500 mg par injection, ce qui équivaut à 13 ml de bière ou 5 ml de vin.

Une dose de 500 mg de ce médicament, administrée à une femme adulte pesant 70 kg entraînerait une exposition à 14,3 mg/kg d'éthanol, ce qui peut provoquer une augmentation de l'alcoolémie d'environ 2,4 mg/100 ml (voir annexe 1 du rapport EMA/CHMP/43486/2018). À titre de comparaison, pour un adulte buvant un verre de vin ou 500 ml de bière, l’alcoolémie est susceptible d'être d'environ 50 mg/100 ml.

L'administration concomitante avec des médicaments contenant par exemple du propylène glycol ou de l'éthanol peut entraîner une accumulation d'éthanol et induire des effets indésirables.

FULVESTRANT HIKMA contient de l'alcool benzylique comme excipient qui peut provoquer des réactions allergiques.

L'utilisation de FULVESTRANT HIKMA n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents car la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies dans ce groupe de patients (voir rubrique 5.1).

Une étude d'interaction clinique avec le midazolam (substrat du CYP3A4) a démontré que le fulvestrant n'inhibe pas le CYP3A4. Les études d'interaction clinique avec la rifampicine (inducteur du CYP3A4) et le kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4) n'ont montré aucune modification cliniquement pertinente de la clairance du fulvestrant. Un ajustement posologique n'est donc pas nécessaire chez les patientes recevant simultanément du fulvestrant et des inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4.

Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par FULVESTRANT HIKMA et pendant 2 ans après la dernière dose.

FULVESTRANT HIKMA est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Il a été démontré que le fulvestrant traverse le placenta après des doses intramusculaires uniques chez la rate et la lapine. Des études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction, notamment une incidence accrue d'anomalies fœtales et de décès (voir rubrique 5.3). Si une grossesse survient pendant la prise de FULVESTRANT HIKMA, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus et du risque potentiel de fausse couche.

L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par FULVESTRANT HIKMA. Le fulvestrant est excrété dans le lait chez les rats en lactation. On ne sait pas si le fulvestrant est excrété dans le lait maternel. Compte tenu du risque d'effets indésirables graves du fulvestrant chez les nourrissons allaités, l'utilisation pendant l'allaitement est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Les effets du fulvestrant sur la fertilité chez l'homme n'ont pas été étudiés.

Cette rubrique fournit des informations basées sur tous les effets indésirables issus d'études cliniques, d'études post-commercialisation ou de notifications spontanées. Dans l'ensemble de données regroupées sur le fulvestrant en monothérapie, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les réactions au site d'injection, l'asthénie, les nausées et l'augmentation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, ALP).

Dans le tableau 1, les catégories de fréquence suivantes pour les effets indésirables des médicaments (EIM) ont été calculées sur la base du groupe de traitement par fulvestrant 500 mg dans les analyses d'innocuité regroupées des études qui comparaient le fulvestrant 500 mg au fulvestrant 250 mg [CONFIRM (étude D6997C00002), FINDER 1 ( étude D6997C00004), FINDER 2 (étude D6997C00006) et études NEWEST (étude D6997C00003)], ou de FALCON (étude D699BC00001) seul comparant le fulvestrant 500 mg à l'anastrozole 1 mg. Lorsque les fréquences diffèrent entre l'analyse de sécurité groupée et FALCON, la fréquence la plus élevée est présentée. Les fréquences du tableau 1 étaient basées sur tous les effets indésirables signalés, quelle que soit l'évaluation de la causalité par l'investigateur. La durée médiane du traitement par fulvestrant 500 mg dans l'ensemble des données regroupées (y compris les études mentionnées ci-dessus plus FALCON) était de 6,5 mois.

Les effets indésirables énumérés ci-dessous sont classés en fonction de leur fréquence et de la classe de système d'organes (SOC). Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : Très fréquent (≥1/10), Fréquent (≥1/100 à <1/10), Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont signalés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Effets indésirables signalés chez les patients traités par le fulvestrant en monothérapie

^a Inclut les effets indésirables des médicaments pour lesquels la contribution exacte du fulvestrant ne peut être évaluée en raison de la maladie sous-jacente.

^b Le terme réactions au site d'injection n'inclut pas les termes hémorragie au site d'injection, hématome au site d'injection, sciatique, névralgie et neuropathie périphérique.

^c L'événement n'a pas été observé dans les études cliniques majeures (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). La fréquence a été calculée en utilisant la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % pour l'estimation ponctuelle. Ceci est calculé comme 3/560 (où 560 est le nombre de patients dans les principales études cliniques), ce qui équivaut à une catégorie de fréquence « peu fréquente ».

^d Comprend : arthralgies et, moins fréquemment, douleurs musculosquelettiques, myalgies et douleurs des extrémités.

^e La catégorie de fréquence diffère entre l'ensemble de données de sécurité regroupées et FALCON.

Les descriptions incluses ci-dessous sont basées sur l'ensemble d'analyses de sécurité de 228 patients qui ont reçu au moins une (1) dose de fulvestrant et 232 patients qui ont reçu au moins une (1) dose d'anastrozole, respectivement dans l'étude de phase 3 FALCON.

Dans l'étude FALCON, le nombre de patients ayant signalé un effet indésirable de douleurs articulaires et musculo-squelettiques était de 65 (31,2 %) et 48 (24,1 %) pour les bras fulvestrant et anastrozole, respectivement. Sur les 65 patients du bras fulvestrant, 40 % (26/65) des patients ont signalé des douleurs articulaires et musculo-squelettiques au cours du premier mois de traitement, et 66,2 % (43/65) des patients au cours des 3 premiers mois de traitement. Aucun patient n'a signalé d'événements de grade CTCAE ≥ 3 ou nécessitant une réduction de la dose, une interruption de la dose ou l'arrêt du traitement en raison de ces effets indésirables.

Le profil de sécurité global du fulvestrant lorsqu'il est utilisé en association avec le palbociclib est basé sur les données de 517 patientes atteintes d'un cancer du sein HR-positif, HER2-négatif avancé ou métastatique dans l'étude randomisée PALOMA3 (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables de tout grade les plus fréquents (≥ 20 %) rapportés chez les patients recevant du fulvestrant en association avec le palbociclib étaient la neutropénie, la leucopénie, les infections, la fatigue, les nausées, l'anémie, la stomatite, la diarrhée, la thrombocytopénie et les vomissements. Les effets indésirables de grade ≥3 les plus fréquents (≥ 2 %) étaient la neutropénie, la leucopénie, les infections, l'anémie, l'augmentation de l'ASAT, la thrombocytopénie et la fatigue.

La durée médiane d'exposition au fulvestrant a été de 11,2 mois dans le bras fulvestrant + palbociclib et de 4,8 mois dans le bras fulvestrant + placebo. La durée médiane d'exposition au palbociclib dans le bras fulvestrant + palbociclib était de 10,8 mois.

ALAT = alanine aminotransférase ; ASAT = aspartate aminotransférase ; N/n=nombre de patients

^a Les termes préférentiels (TP) sont répertoriés conformément à MedDRA 17.1.

^b Infections comprend tous les TP qui font partie de la classe de systèmes d'organes Infections et infestations.

^c La neutropénie comprend les TP suivants : neutropénie, neutrophiles diminués.

^d La leucopénie comprend les TP suivants : leucopénie, globules blancs diminués.

^e L'anémie comprend les TP suivants : anémie, diminution de l'hémoglobine, hématocrite diminuée.

^f La thrombocytopénie inclut les TP suivants : thrombocytopénie, numération plaquettaire diminuée.

^g La stomatite comprend les TP suivants : stomatite aphteuse, chéilite, glossite, glossodynie, ulcération buccale, inflammation des muqueuses, douleur buccale, gêne oropharyngée, douleur oropharyngée, stomatite.

^h L'éruption comprend les TP suivants : éruption cutanée, éruption maculo-papuleuse, éruption prurigineuse, éruption érythémateuse, éruption papuleuse, dermatite, dermatite acnéiforme, éruption cutanée toxique.

Chez les patientes recevant du fulvestrant en association avec le palbociclib dans l'étude PALOMA3, une neutropénie de tout grade a été signalée chez 290 (84,1 %) patientes, une neutropénie de grade 3 étant signalée chez 200 (58,0 %) patientes et une neutropénie de grade 4 chez 40 (11,6 %). Dans le bras fulvestrant + placebo (n = 172), une neutropénie de tout grade a été rapportée chez 6 (3,5 %) patients. Il n'y a eu aucun rapport de neutropénie de grade 3 et 4 dans le bras fulvestrant + placebo.

Chez les patients recevant du fulvestrant en association avec du palbociclib, le délai médian jusqu'au premier épisode de neutropénie de tout grade était de 15 jours (intervalle : 13-512 jours) et la durée médiane d'une neutropénie de grade ≥ 3 était de 16 jours. Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 3 patients (0,9 %) recevant du fulvestrant en association avec le palbociclib.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

Des cas isolés de surdosage de fulvestrant chez l'homme ont été signalés. En cas de surdosage, un traitement de soutien symptomatique est recommandé. Les études chez l'animal suggèrent qu'aucun effet autre que ceux liés directement ou indirectement à l'activité anti-œstrogénique n'a été mis en évidence avec des doses plus élevées de fulvestrant (voir rubrique 5.3).

Le fulvestrant est un antagoniste compétitif des récepteurs des œstrogènes (RE) avec une affinité comparable à celle de l'estradiol. Le fulvestrant bloque les actions trophiques des œstrogènes sans aucune activité agoniste partielle (de type œstrogène). Le mécanisme d'action est associé à une régulation à la baisse des taux de protéines réceptrices d'œstrogènes. Des études cliniques menées chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primitif ont montré que le fulvestrant régule significativement à la baisse la protéine ER dans les tumeurs ER positives par rapport au placebo. Il y avait également une diminution significative de l'expression des récepteurs de la progestérone compatible avec un manque d'effets agonistes intrinsèques des œstrogènes. Il a également été démontré que le fulvestrant 500 mg régule à la baisse la RE et le marqueur de prolifération Ki67, à un degré plus élevé que le fulvestrant 250 mg dans les tumeurs du sein en situation néoadjuvante post-ménopausique.

Une étude clinique de phase 3 a été réalisée chez 736 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé qui ont eu une récidive de la maladie pendant ou après une hormonothérapie adjuvante ou une progression après une hormonothérapie pour une maladie avancée. L'étude a inclus 423 patientes dont la maladie avait récidivé ou progressé au cours d'un traitement anti-œstrogénique (sous-groupe AE) et 313 patientes dont la maladie avait récidivé ou progressé au cours d'un traitement par inhibiteur de l'aromatase (sous-groupe AI). Cette étude a comparé l'efficacité et la sécurité du fulvestrant 500 mg (n = 362) avec le fulvestrant 250 mg (n = 374). La survie sans progression (SSP) était le critère d'évaluation principal ; les principaux critères secondaires d'efficacité comprenaient le taux de réponse objective (TRO), le taux de bénéfice clinique (TBC) et la survie globale (SG). Les résultats d'efficacité de l'étude CONFIRM sont résumés dans le tableau 3.

Tableau 3 Résumé des résultats du critère principal d'efficacité (CPE) et des principaux critères secondaires d'efficacité dans l'étude CONFIRM

Variable		Type d'estimation ; comparaison de traitement	Fulvestrant 500 mg (N=362)	Fulvestrant 250 mg (N=374)	Comparaison entre les groupes (Fulvestrant 500 mg/ Fulvestrant 250 mg)
Variable		Type d'estimation ; comparaison de traitement	Fulvestrant 500 mg (N=362)	Fulvestrant 250 mg (N=374)	Hazard ratio	IC 95%	p-value
SSP		Médiane en mois de K-M ; hazard ratio
Tous les patients			6.5	5.5	0.80	0.68, 0.94	0.006
- sous-groupe AE (n=423)			8.6	5.8	0.76	0.62, 0.94	0.013
- sous-groupe IA (n=313)^a			5.4	4.1	0.85	0.67, 1.08	0.195
SG^b		Médiane en mois de K-M ; hazard ratio
Tous les patients			26.4	22.3	0.81	0.69, 0.96	0.016^c
- sous-groupe AE (n=423)			30.6	23.9	0.79	0.63, 0.99	0.038^c
- sous-groupe IA (n=313)^a			24.1	20.8	0.86	0.67, 1.11	0.241^c
Variable		Type d'estimation ; comparaison de traitement	Fulvestrant 500 mg (N=362)	Fulvestrant 250 mg (N=374)	Comparaison entre les groupes (Fulvestrant 500 mg/ Fulvestrant 250 mg)
Variable		Type d'estimation ; comparaison de traitement	Fulvestrant 500 mg (N=362)	Fulvestrant 250 mg (N=374)	Différence absolue en %	IC 95%
TRO^d		% de patients avec une RO ; Différence absolue en %
Tous les patients			13.8	14.6	-0.8	-5.8, 6.3
- sous-groupe AE (n=296)			18.1	19.1	-1.0	-8.2, 9.3
- sous-groupe IA (n=205)^a			7.3	8.3	-1.0	-5.5, 9.8
TBC^e	% de patients avec BC ; différence absolue en %
Tous les patients			45.6	39.6	6.0	-1.1, 13.3
- sous-groupe AE (n=423)			52.4	45.1	7.3	-2.2, 16.6
- sous-groupe IA (n=313)^a			36.2	32.3	3.9	-6.1, 15.2

^a Fulvestrant est indiqué chez les patientes dont la maladie a récidivé ou progressé sous traitement anti-œstrogénique. Les résultats dans le sous-groupe AI ne sont pas concluants.

^b La SG est présentée pour les analyses finales de survie à 75 % de maturité.

^c Valeur de p nominale sans ajustement pour la multiplicité entre les analyses initiales de survie globale à 50 % de maturité et les analyses de survie mises à jour à 75 % de maturité.

^d TRO a été évalué chez les patients dont la réponse était évaluable au départ (c'est-à-dire ceux dont la maladie était mesurable au départ : 240 patients dans le groupe Fulvestrant 500 mg et 261 patients dans le groupe Fulvestrant 250 mg).

^e Patients avec une meilleure réponse objective de réponse complète, de réponse partielle ou de maladie stable ≥ 24 semaines.

SSP : survie sans progression ; TRO : taux de réponse objectif ; RO : Réponse objective ; TBC : Taux de bénéfice clinique ; BC : Bénéfice clinique ; SG : survie globale ; K-M : Kaplan-Meier ; IC : Intervalle de confiance ; IA : inhibiteur de l'aromatase ; AE : Anti-oestrogène.

Une étude multicentrique de phase 3, randomisée, en double aveugle, double factice comparant fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg a été menée chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique ER-positif et/ou PgR-positif qui n'avaient jamais été traité par une hormonothérapie. Un total de 462 patients ont été randomisés 1:1 séquentiellement pour recevoir soit du fulvestrant 500 mg soit de l'anastrozole 1 mg.

La randomisation a été stratifiée selon le contexte de la maladie (localement avancé ou métastatique), la chimiothérapie antérieure pour la maladie avancée et la maladie mesurable.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité de l'étude était la survie sans progression (SSP) évaluée par l'investigateur selon RECIST 1.1 (critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides). Les principaux critères d'efficacité secondaires comprenaient la survie globale (SG) et le taux de réponse objective (TRO).

Les patients inclus dans cette étude avaient un âge médian de 63 ans (extrêmes 36-90). La majorité des patients (87,0 %) avaient une maladie métastatique au départ. Cinquante-cinq pour cent (55,0 %) des patients avaient des métastases viscérales au départ. Au total, 17,1 % des patients ont reçu un schéma de chimiothérapie antérieur pour une maladie avancée ; 84,2 % des patients avaient une maladie mesurable.

Des résultats cohérents ont été observés dans la majorité des sous-groupes de patients pré-spécifiés. Pour le sous-groupe de patients atteints d'une maladie limitée à des métastases non viscérales (n = 208), le HR était de 0,592 (IC à 95 % : 0,419 ; 0,837) pour le bras fulvestrant par rapport au bras anastrozole. Pour le sous-groupe de patients présentant des métastases viscérales (n = 254), le RR était de 0,993 (IC à 95 % : 0,740 ; 1,331) pour le bras fulvestrant par rapport au bras anastrozole. Les résultats d'efficacité de l'étude FALCON sont présentés dans le tableau 4 et la figure 1.

Tableau 4 Résumé des résultats du critère principal d'efficacité (SSP) et des principaux critères secondaires d'efficacité (évaluation par l'investigateur, population en intention de traiter) ─ étude FALCON

	Fulvestrant 500 mg (N=230)	Anastrozole 1 mg (N=232)
Survie sans progression
Nombre d'événements SSP (%)	143 (62.2%)	166 (71.6%)
Risque relatif de SSP (IC à 95 %) et valeur de p	HR 0.797 (0.637 - 0.999) p = 0.0486
SSP médiane [mois (IC à 95 %)]	16.6 (13.8, 21.0)		13.8 (12.0, 16.6)
Nombre d'événements SG*	67 (29.1%)		75 (32.3%)
Risque relatif de SG (IC à 95 %) et valeur de p	HR 0.875 (0.629 – 1.217) p = 0.4277
TRO**	89 (46.1%)		88 (44.9%)
Odds ratio pour TRO (95% IC) et valeur de p	OR 1.074 (0.716 – 1.614) p = 0.7290
DDR médiane (mois)	20.0		13.2
TBC	180 (78.3%)		172 (74.1%)
Odds ratio pour TBC (95% IC) and valeur de p	OR 1.253 (0.815 – 1.932) p = 0.3045

Figure 1 Diagramme de Kaplan-Meier de la survie sans progression (évaluation par l'investigateur, population en intention de traiter) ─ Étude FALCON

Deux études cliniques de phase 3 ont été réalisées sur un total de 851 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé qui ont eu une récidive de la maladie pendant ou après une hormonothérapie adjuvante ou une progression après une hormonothérapie pour une maladie avancée. Soixante-dix-sept pour cent (77 %) de la population étudiée avaient un cancer du sein positif aux récepteurs des œstrogènes. Ces études ont comparé l'innocuité et l'efficacité de l'administration mensuelle de 250 mg de fulvestrant à l'administration quotidienne de 1 mg d'anastrozole (inhibiteur de l'aromatase). Dans l'ensemble, le fulvestrant à la dose mensuelle de 250 mg était au moins aussi efficace que l'anastrozole en termes de survie sans progression, de réponse objective et de délai avant le décès. Il n'y avait aucune différence statistiquement significative dans aucun de ces paramètres entre les deux groupes de traitement. La survie sans progression était le critère principal. L'analyse combinée des deux études a montré que 83 % des patients ayant reçu du fulvestrant ont progressé, contre 85 % des patients ayant reçu de l'anastrozole. L'analyse combinée des deux études a montré que le rapport de risque du fulvestrant 250 mg par rapport à l'anastrozole pour la survie sans progression était de 0,95 (IC à 95 % 0,82 à 1,10). Le taux de réponse objective pour le fulvestrant 250 mg était de 19,2 % contre 16,5 % pour l'anastrozole. Le délai médian avant le décès était de 27,4 mois pour les patients traités par fulvestrant et de 27,6 mois pour les patients traités par anastrozole. Le risque relatif du fulvestrant 250 mg à l'anastrozole pour le délai avant le décès était de 1,01 (IC à 95 % 0,86 à 1,19).

Une étude internationale de phase 3, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles et multicentrique comparant fulvestrant 500 mg plus palbociclib 125 mg versus fulvestrant 500 mg plus placebo a été menée chez des femmes atteintes d'un cancer du sein localement avancé HR-positif, HER2-négatif non traitable à la résection ou à la radiothérapie à visée curative ou au cancer du sein métastatique, quel que soit leur statut ménopausique, dont la maladie a évolué après une hormonothérapie préalable en situation (néo)adjuvante ou métastatique.

Un total de 521 femmes pré/péri- et postménopausées qui avaient progressé à la fin ou dans les 12 mois suivant la fin de l'hormonothérapie adjuvante ou dans le mois suivant l'hormonothérapie précédente pour une maladie avancée, ont été randomisées 2:1 pour recevoir du fulvestrant plus du palbociclib ou du fulvestrant plus placebo et stratifiés selon la sensibilité documentée à l'hormonothérapie antérieure, le statut ménopausique à l'entrée dans l'étude (pré/péri-versus post-ménopausique) et la présence de métastases viscérales. Les femmes pré/périménopausées ont reçu la goséréline, un agoniste de la LHRH. Patients présentant une propagation viscérale symptomatique avancée/métastatique, qui étaient à risque de complications potentiellement mortelles à court terme (y compris les patients présentant des épanchements massifs non contrôlés [pleural, péricardique, péritonéal], une lymphangite pulmonaire et une atteinte hépatique de plus de 50 %) , n'étaient pas éligibles pour l'inscription à l'étude.

Les patients ont continué à recevoir le traitement assigné jusqu'à progression objective de la maladie, détérioration symptomatique, toxicité inacceptable, décès ou retrait du consentement, selon la première éventualité. Le croisement entre les bras de traitement n'était pas autorisé.

Les données démographiques initiales et les caractéristiques pronostiques des patients étaient bien appariées entre le bras fulvestrant plus palbociclib et le bras fulvestrant plus placebo. L'âge médian des patients inclus dans cette étude était de 57 ans (extrêmes 29, 88). Dans chaque bras de traitement, la majorité des patientes étaient blanches, avaient une sensibilité documentée à une hormonothérapie antérieure et étaient ménopausées. Environ 20 % des patientes étaient pré/périménopausées. Tous les patients avaient reçu un traitement systémique antérieur et la plupart des patients de chaque bras de traitement avaient reçu un schéma de chimiothérapie antérieur pour leur diagnostic principal. Plus de la moitié (62 %) avaient un ECOG PS de 0, 60 % avaient des métastases viscérales et 60 % avaient reçu plus d'un traitement hormonal antérieur pour leur diagnostic principal.

Le critère d'évaluation principal de l'étude était la SSP évaluée par l'investigateur selon RECIST 1.1. Les analyses de soutien de la SSP étaient basées sur une revue radiologique centrale indépendante. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la TRO, le TBC, la SG, tolérance et le délai de détérioration (TTD) du critère d'évaluation de la douleur.

L'étude a atteint son critère d'évaluation principal de prolongation de la SSP évaluée par l'investigateur lors de l'analyse intermédiaire menée sur 82 % des événements de SSP prévus ; les résultats ont dépassé la limite d'efficacité Haybittle-Peto pré-spécifiée (α = 0,00135), démontrant une prolongation statistiquement significative de la SSP et un effet thérapeutique significatif sur le plan clinique. Une mise à jour plus aboutie des données d'efficacité est rapportée dans le tableau 5.

Après une durée médiane de suivi de 45 mois, l'analyse finale de la SG a été réalisée sur la base de 310 événements (60 % des patients randomisés). Une différence de 6,9 mois de la SG médiane dans le bras palbociclib plus fulvestrant par rapport au bras placebo plus fulvestrant a été observée ; ce résultat n'était pas statistiquement significatif au niveau de signification prédéfini de 0,0235 (unilatéral). Dans le bras placebo plus fulvestrant, 15,5 % des patients randomisés

Tableau 5 Résultats d'efficacité – étude PALOMA3 (évaluation par l'investigateur, population en intention de traiter)

N=nombre de patients ; IC = intervalle de confiance ; OR=réponse objective ; RBC = réponse au bénéfice clinique ;

Les résultats des critères d'évaluation secondaires sont basés sur les réponses confirmées et non confirmées selon RECIST 1.1.

^† Valeur p unilatérale du test du log-rank stratifiée par la présence de métastases viscérales et la sensibilité à une hormonothérapie antérieure par randomisation.

Figure 2. Diagramme de Kaplan-Meier de la survie sans progression (évaluation par l'investigateur, population en intention de traiter) - étude PALOMA3

Une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès dans le bras fulvestrant plus palbociclib a été observée dans tous les sous-groupes de patients individuels définis par des facteurs de stratification et des caractéristiques de base. Cela était évident pour les femmes pré/périménopausées (HR de 0,46 [IC à 95 % : 0,28, 0,75]) et les femmes ménopausées (HR de 0,52 [IC à 95 % : 0,40, 0,66]) et les patientes présentant un site viscéral de maladie métastatique (HR de 0,50 [IC à 95 % : 0,38, 0,65]) et le site non viscéral de la maladie métastatique (RR de 0,48 [IC à 95 % : 0,33, 0,71]). Un bénéfice a également été observé quelles que soient les lignes de traitement antérieures dans le contexte métastatique, que ce soit 0 (HR de 0,59 [IC à 95 % : 0,37, 0,93]), 1 (HR de 0,46 [IC à 95 % : 0,32, 0,64]), 2 (RR de 0,48 [IC à 95 % : 0,30, 0,76]), ou ≥ 3 lignes (RR de 0,59 [IC à 95 % : 0,28, 1,22]). Les mesures d'efficacité supplémentaires (RO et TTR) évaluées dans les sous-groupes de patients avec ou sans maladie viscérale sont présentées dans le tableau 6.

Figure 3. Diagramme de Kaplan-Meier de la survie globale (population en intention de traiter) – étude PALOMA3 (date limite du 13 avril 2018)

Les mesures d'efficacité supplémentaires (RO et TTR) évaluées dans les sous-groupes de patients avec ou sans maladie viscérale sont présentées dans le tableau 6.

Tableau 6 Résultats d'efficacité dans les maladies viscérales et non viscérales de l'étude PALOMA 3 (population en intention de traiter)

*Résultats des réponses basés sur les réponses confirmées et non confirmées.

N=nombre de patients ; IC = intervalle de confiance ; TRO = taux de réponse objective ; TRT = temps jusqu'à la première réponse tumorale.

Les symptômes rapportés par les patients ont été évalués à l'aide du questionnaire de qualité de vie (QLQ)-C30 de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC) et de son module sur le cancer du sein (EORTC QLQ-BR23). Au total, 335 patients du bras fulvestrant plus palbociclib et 166 patients du bras fulvestrant plus placebo ont rempli le questionnaire au départ et au moins 1 visite après le départ.

Le temps jusqu'à la détérioration a été pré-spécifié comme le temps entre la ligne de base et la première occurrence d'une augmentation ≥ 10 points par rapport à la ligne de base dans les scores des symptômes de la douleur. L'ajout de palbociclib au fulvestrant a entraîné un bénéfice des symptômes en retardant considérablement le délai de détérioration des symptômes de la douleur par rapport au fulvestrant plus placebo (médiane 8,0 mois contre 2,8 mois ; HR de 0,64 [IC à 95 % : 0,49, 0,85] ; p<0,001).

Les données précliniques ne suggèrent pas d'effet stimulateur du fulvestrant sur l'endomètre post-ménopausique (voir rubrique 5.3). Une étude de 2 semaines chez des volontaires ménopausées en bonne santé traitées avec 20 μg par jour d'éthinylestradiol a montré qu'un prétraitement avec 250 mg de fulvestrant entraînait une stimulation significativement réduite de l'endomètre postménopausique, par rapport au prétraitement avec un placebo, à en juger par la mesure échographique de l'épaisseur de l'endomètre.

Le traitement néoadjuvant jusqu'à 16 semaines chez les patientes atteintes d'un cancer du sein traitées soit par fulvestrant 500 mg soit par fulvestrant 250 mg n'a pas entraîné de modifications cliniquement significatives de l'épaisseur de l'endomètre, ce qui indique une absence d'effet agoniste. Il n'y a aucune preuve d'effets indésirables sur l'endomètre chez les patientes atteintes d'un cancer du sein étudiées. Aucune donnée n'est disponible concernant la morphologie de l'endomètre.

Dans deux études à court terme (1 et 12 semaines) chez des patientes préménopausées atteintes d'une maladie gynécologique bénigne, aucune différence significative d'épaisseur de l'endomètre n'a été observée par mesure échographique entre les groupes fulvestrant et placebo.

Il n'y a pas de données à long terme sur l'effet du fulvestrant sur l'os. Le traitement néoadjuvant jusqu'à 16 semaines chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avec du fulvestrant 500 mg ou du fulvestrant 250 mg n'a pas entraîné de modifications cliniquement significatives des marqueurs sériques du remodelage osseux.

Le fulvestrant n'est pas indiqué chez les enfants. L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le fulvestrant dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Une étude ouverte de phase 2 a étudié la sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique du fulvestrant chez 30 filles âgées de 1 à 8 ans atteintes de puberté précoce progressive associée au syndrome de McCune Albright (MAS). Les patients pédiatriques ont reçu une dose intramusculaire mensuelle de 4 mg/kg de fulvestrant. Cette étude de 12 mois a examiné une gamme de paramètres MAS et a montré une réduction de la fréquence des saignements vaginaux et une réduction du taux d'avancement de l'âge osseux. Les concentrations minimales à l'état d'équilibre du fulvestrant chez les enfants dans cette étude étaient cohérentes avec celles observées chez les adultes (voir rubrique 5.2). Il n'y a pas eu de nouveaux problèmes de sécurité découlant de cette petite étude, mais les données sur 5 ans ne sont pas encore disponibles.

Après administration de fulvestrant injection intramusculaire à action prolongée, le fulvestrant est lentement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales (C_max) sont atteintes après environ 5 jours. L'administration du régime de fulvestrant 500 mg permet d'atteindre des niveaux d'exposition égaux ou proches de l'état d'équilibre au cours du premier mois d'administration (moyenne [CV] : ASC 475 [33,4 %] ng.jours/mL, Cmax 25,1 [35,3 %] ng/mL , C_min 16,3 [25,9 %] ng/mL, respectivement). À l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques de fulvestrant sont maintenues dans une plage relativement étroite avec une différence allant jusqu'à environ 3 fois entre les concentrations maximales et minimales. Après administration intramusculaire, l'exposition est approximativement proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses de 50 à 500 mg.

Le fulvestrant fait l'objet d'une distribution étendue et rapide. Le grand volume apparent de distribution à l'état d'équilibre (Vd_ss) d'environ 3 à 5 l/kg suggère que la distribution est largement extravasculaire. Le fulvestrant est fortement (99 %) lié aux protéines plasmatiques. Les fractions de lipoprotéines de très basse densité (VLDL), de lipoprotéines de basse densité (LDL) et de lipoprotéines de haute densité (HDL) sont les principaux composants de liaison. Aucune étude d'interaction n'a été menée sur la liaison compétitive aux protéines. Le rôle de la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) n'a pas été déterminé.

Le métabolisme du fulvestrant n'a pas été entièrement évalué, mais implique des combinaisons d'un certain nombre de voies de biotransformation possibles analogues à celles des stéroïdes endogènes. Les métabolites identifiés (comprend les métabolites 17-cétone, sulfone, 3-sulfate, 3- et 17-glucuronide) sont soit moins actifs, soit présentent une activité similaire à celle du fulvestrant dans les modèles anti-œstrogènes. Des études utilisant des préparations de foie humain et des enzymes humaines recombinantes indiquent que le CYP3A4 est la seule isoenzyme P450 impliquée dans l'oxydation du fulvestrant ; cependant, les voies non-P450 semblent être plus prédominantes in vivo. Les données in vitro suggèrent que le fulvestrant n'inhibe pas les isoenzymes CYP450.

Le fulvestrant est éliminé principalement sous forme métabolisée. La principale voie d'excrétion est via les fèces, moins de 1% étant excrété dans l'urine. Le fulvestrant a une clairance élevée, 11 ± 1,7 mL/min/kg, suggérant un taux d'extraction hépatique élevé. La demi-vie terminale (t_1/2) après administration intramusculaire est régie par le taux d'absorption et a été estimée à 50 jours.

Dans une analyse pharmacocinétique de population des données des études de phase 3, aucune différence dans le profil pharmacocinétique du fulvestrant n'a été détectée en ce qui concerne l'âge (intervalle de 33 à 89 ans), le poids (40-127 kg) ou la race.

Une insuffisance légère à modérée de la fonction rénale n'a pas influencé la pharmacocinétique du fulvestrant de manière cliniquement pertinente.

La pharmacocinétique du fulvestrant a été évaluée dans une étude clinique à dose unique menée chez des femmes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh classe A et B). Une dose élevée d'une formulation d'injection intramusculaire de plus courte durée a été utilisée. L'AUC a été multipliée par environ 2,5 chez les femmes atteintes d'insuffisance hépatique par rapport aux sujets sains. Chez les patients recevant du fulvestrant, une augmentation de l'exposition de cette ampleur devrait être bien tolérée. Les femmes atteintes d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) n'ont pas été évaluées.

La pharmacocinétique du fulvestrant a été évaluée dans une étude clinique menée chez 30 filles atteintes de puberté précoce progressive associée au syndrome de McCune Albright (voir rubrique 5.1). Les patients pédiatriques étaient âgés de 1 à 8 ans et recevaient une dose intramusculaire mensuelle de 4 mg/kg de fulvestrant. La moyenne géométrique (écart type) de la concentration minimale à l'état d'équilibre (C_min,ss) et de l'ASC_ss était de 4,2 (0,9) ng/mL et de 3 680 (1 020) ng*h/mL, respectivement. Bien que les données recueillies soient limitées, les concentrations minimales à l'état d'équilibre du fulvestrant chez les enfants semblent correspondre à celles des adultes.

Le fulvestrant et les autres formulations de fulvestrant ont été bien tolérés chez les espèces animales utilisées dans les études à doses multiples. Les réactions locales, y compris la myosite et les granulomes au site d'injection ont été attribuées au véhicule, mais la sévérité de la myosite chez les lapins a augmenté avec le fulvestrant, par rapport au témoin salin. Dans les études de toxicité avec de multiples doses intramusculaires de fulvestrant chez le rat et le chien, l'activité anti-œstrogénique du fulvestrant a été responsable de la plupart des effets observés, en particulier dans le système reproducteur féminin, mais aussi dans d'autres organes sensibles aux hormones chez les deux sexes. Une artérite impliquant une gamme de tissus différents a été observée chez certains chiens après une administration chronique (12 mois).

Dans des études chez le chien après administration orale et intraveineuse, des effets sur le système cardiovasculaire (légères élévations du segment S-T de l'ECG [oral] et arrêt des sinus chez un chien [intraveineux]) ont été observés. Ceux-ci se sont produits à des niveaux d'exposition plus élevés que chez les patients (C_max> 15 fois) et sont susceptibles d'avoir une importance limitée pour la sécurité humaine à la dose clinique.

Le fulvestrant a montré des effets sur la reproduction et le développement embryonnaire/fœtal compatibles avec son activité anti-œstrogénique, à des doses similaires à la dose clinique. Chez le rat, une réduction réversible de la fertilité des femelles et de la survie embryonnaire, une dystocie et une incidence accrue d'anomalies fœtales, y compris la flexion du tarse, ont été observées. Les lapines ayant reçu du fulvestrant n'ont pas réussi à maintenir leur grossesse. Des augmentations du poids du placenta et des pertes de fœtus après l'implantation ont été observées. Il y avait une incidence accrue de variations fœtales chez les lapins (déplacement vers l'arrière de la ceinture pelvienne et de 27 vertèbres pré-sacrées).

Une étude d'oncogénicité de deux ans chez le rat (administration intramusculaire de fulvestrant) a montré une augmentation de l'incidence des tumeurs bénignes des cellules de la granulosa ovarienne chez les rats femelles à la dose élevée, 10 mg/rat/15 jours, et une augmentation de l'incidence des tumeurs testiculaires des cellules de Leydig chez les mâles. Dans une étude d'oncogénicité de deux ans chez la souris (administration orale quotidienne), une incidence accrue de tumeurs stromales des cordons sexuels ovariens (bénignes et malignes) a été observée à des doses de 150 et 500 mg/kg/jour. Au niveau sans effet pour ces résultats, les niveaux d'exposition systémique (AUC) étaient, chez les rats, environ 1,5 fois les niveaux d'exposition humains attendus chez les femelles et 0,8 fois chez les mâles, et chez les souris, environ 0, 8 fois les niveaux d'exposition humaine attendus chez les hommes et les femmes. L'induction de telles tumeurs est cohérente avec les altérations de la rétroaction endocrinienne liées à la pharmacologie dans les niveaux de gonadotrophine causées par les anti-œstrogènes chez les animaux en cycle. Par conséquent, ces résultats ne sont pas considérés comme pertinents pour l'utilisation du fulvestrant chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé.

Des études d'évaluation des risques environnementaux ont montré que le fulvestrant peut avoir des effets néfastes sur l'environnement aquatique (voir rubrique 6.6).

Les écarts de température en dehors de 2 °C – 8 °C doivent être limités. Cela inclut d'éviter le stockage à des températures supérieures à 30 °C et de ne pas dépasser une période de 28 jours lorsque la température moyenne de stockage du produit est inférieure à 25 °C (mais supérieure à 2 °C - 8 °C). Après des écarts de température, le produit doit être remis immédiatement dans les conditions de conservation recommandées (conserver et transporter au réfrigérateur 2 °C – 8 °C). Les variations de température ont un effet cumulatif sur la qualité du produit et la période de 28 jours ne doit pas être dépassée pendant la durée de conservation de FULVESTRANT HIKMA (voir rubrique 6.3). L'exposition à des températures inférieures à 2 °C n'endommagera pas le produit tant qu'il n'est pas conservé en dessous de -20 °C.

Conserver la seringue pré-remplie dans son emballage d'origine à l'abri de la lumière.

BD SafetyGlide est une marque commerciale de Becton Dickinson and Company et porte le marquage CE : CE 0050.

Une ou deux seringues pré-remplies en verre transparent de type 1 avec un piston en polystyrène contenant chacune 5 mL de solution injectable de FULVESTRANT HIKMA. Des aiguilles sécurisées (BD SafetyGlide^TM) pour la connexion à chaque baril sont également fournies.

En plus des conditionnements individuels, FULVESTRANT HIKMA est également disponible en conditionnements de 4 (2x2) et 6 (3x2) seringues prêtes à l'emploi.

Administrer l'injection conformément aux directives locales pour effectuer des injections intramusculaires de grand volume.

REMARQUE : En raison de la proximité du nerf sciatique sous-jacent, des précautions doivent être prises lors de l'administration de FULVESTRANT HIKMA au site d'injection dorsoglutal (voir rubrique 4.4).

Avertissement - Ne pas autoclaver l'aiguille sécurisée (BD SafetyGlide™ Shielding Needle) avant utilisation. Les mains doivent rester derrière l'aiguille à tout moment pendant l'utilisation et l'élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales. (Voir section 5.3).

· 34009 302 471 7 4 : 5 mL en seringue préremplie (verre) avec aiguille. Boîte de 1.

· 34009 302 471 8 1 : 5 mL en seringue préremplie (verre) avec aiguille. Boîte de 2.

· 34009 302 471 9 8 : 5 mL en seringue préremplie (verre) avec aiguille. Boîte de 4 (2X2).

· 34009 550 873 9 7 : 5 mL en seringue préremplie (verre) avec aiguille. Boîte de 6 (3X2).

Effets indésirables par classe de système d'organe et fréquence
Infections et infestations	Fréquent	Infections des voies urinaires
Troubles du système sanguin et lymphatique	Fréquent	Numération plaquettaire réduite^e
Troubles du système immunitaire	Très fréquent	Réactions d'hypersensibilité^e
Troubles du système immunitaire	Peu fréquent	Réactions anaphylactiques
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Fréquent	Anorexie^a
Troubles du système nerveux	Fréquent	Mal de tête
Affections vasculaires	Très fréquent	Bouffées de chaleur^e
Affections vasculaires	Fréquent	Thromboembolie veineuse^a
Problèmes gastro-intestinaux	Très fréquent	Nausée
Problèmes gastro-intestinaux	Fréquent	Vomissements, diarrhée
Affections hépatobiliaires	Très fréquent	Enzymes hépatiques élevées (ALT, AST, ALP)^a
	Fréquent	Bilirubine élevée^a
	Peu fréquent	Insuffisance hépatique^c,f, hépatite^f, gamma-GT élevée^f
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Très fréquent	Éruption^e
Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif	Très fréquent	Douleurs articulaires et musculo-squelettiques^d
Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif	Fréquent	Mal au dos^a
Troubles de l'appareil reproducteur et des seins	Fréquent	Hémorragie vaginale^e
Troubles de l'appareil reproducteur et des seins	Peu fréquent	Candidose vaginale^f, leucorrhée^f
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Très fréquent	Asthénie^a, réactions au site d'injection^b
	Fréquent	Neuropathie périphérique^e, sciatique^e
	Peu fréquent	Hémorragie au site d'injection^f, hématome au site d'injection^f, névralgie^c,f

Classe de système d'organes Fréquence Termes préférentiels^a	Fulvestrant+ Palbociclib (N=345)		Fulvestrant+ placebo (N=172)
	Tous les grades n (%)	Grade ≥ 3 n (%)	Tous les grades n (%)	Grade ≥ 3 n (%)
Infections et infestations
Très fréquent
infections^b	188 (54.5)	19 (5.5)	60 (34.9)	6 (3.5)
Troubles du système sanguin et lymphatique
Très fréquent
Neutropénie^c	290 (84.1)	240 (69.6)	6 (3.5)	0
Leucopénie^d	207 (60.0)	132 (38.3)	9 (5.2)	1 (0.6)
Anémie^e	109 (31.6)	15 (4.3)	24 (14.0)	4 (2.3)
Thrombocytopénie^f	88 (25.5)	10 (2.9) 0	0	0
Peu fréquent
Neutropénie fébrile	3 (0.9)	3 (0.9)	0	0
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
Diminution de l'appétit	60 (17.4)	4 (1.2)	18 (10.5)	1 (0.6)
Troubles du système nerveux
Fréquent
Dysgueusie	27 (7.8)	0	6 (3.5)	0
Troubles oculaires
Fréquent
Larmoiement augmenté	25 (7.2)	0	2 (1.2)	0
Vision floue	24 (7.0)	0	3 (1.7)	0
Œil sec	15 (4.3)	0	3 (1.7)	0
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Fréquent
Epistaxis	25 (7.2)	0	4 (2.3)	0
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent
Nausée	124 (35.9)	2 (0.6)	53 (30.8)	1 (0.6)
Stomatite^g	104 (30.1)	3 (0.9)	24 (14.0)	0
Diarrhée	94 (27.2)	0	35 (20.3)	2 (1.2)
Vomissement	75 (21.7)	2 (0.6)	28 (16.3)	1 (0.6)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
Alopécie	67 (19.4)	NA	11 (6.4)	NA
Éruption^h	63 (18.3)	3 (0.9)	10 (5.8)	0
Fréquent
Peau sèche	28 (8.1)	0	3 (1.7)	0
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
Fatigue	152 (44.1)	9 (2.6)	54 (31.4)	2 (1.2)
Pyrexie	47 (13.6)	1 (0.3)	10 (5.8)	0
Fréquent
Asthénie	27 (7.8)	1 (0.3)	13 (7.6)	2 (1.2)
Investigations
Très fréquent
ASAT augmentée	40 (11.6)	11 (3.2)	13 (7.6)	4 (2.3)
Fréquent
ALAT augmentée	30 (8.7)	7 (2.0)	10 (5.8)	1 (0.6)

	Analyse actualisée (date limite du 23 octobre 2015)
	Fulvestrant plus palbociclib (N=347)	Fulvestrant plus placebo (N=174)
Survie sans progression
Médiane [mois (IC à 95 %)]	11.2 (9.5, 12.9)	4.6 (3.5, 5.6)
Hazard ratio (IC à 95 %) et valeur p	0.497 (0.398, 0.620), p <0.000001
Critères secondaires
TRO [% (IC à 95 %)]	26.2 (21.7, 31.2)	13.8 (9.0, 19.8)
TRO (maladie mesurable) [% (IC à 95 %)]	33.7 (28.1, 39.7)	17.4 (11.5, 24.8)
RBC [% (IC à 95 %)]	68.0 (62.8, 72.9)	39.7 (32.3, 47.3)
Survie globale finale (SG) (date limite du 13 avril 2018)
Nombre d'événements (%)	201 (57.9)	109 (62.6)
Médiane [mois (IC à 95 %)]	34.9 (28.8, 40.0)	28.0 (23.6, 34.6)
Risque relatif (IC à 95 %) et valeur de p^†	0.814 (0.644, 1.029) p=0.0429^†*

	Maladie viscérale		Maladie non viscérale
	Fulvestrant plus palbociclib (N=206)	Fulvestrant plus placebo (N=105)	Fulvestrant plus palbociclib (N=141)	Fulvestrant plus placebo (N=69)
TRO [% (95% IC)]	35.0 (28.5, 41.9)	13.3 (7.5, 21.4)	13.5 (8.3, 20.2)	14.5 (7.2, 25.0)
TRT*, Médiane [mois (intervalle)]	3.8 (3.5, 16.7)	5.4 (3.5, 16.7)	3.7 (1.9, 13.7)	3.6 (3.4, 3.7)