RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 06/03/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PANZYGA 100 mg/mL, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Immunoglobulines humaines polyvalentes (IgIV)

Un ml contient :

Immunoglobulines humaines normale................................................................................................ 100 mg

(Pureté : au moins 95 % d’IgG)

Chaque flacon de 10 mL contient : 1 g d’immunoglobuline humaine normale.

Chaque flacon de 25 mL contient : 2,5 g d’immunoglobuline humaine normale.

Chaque flacon de 50 mL contient : 5 g d’immunoglobuline humaine normale.

Chaque flacon de 60 mL contient : 6 g d’immunoglobuline humaine normale.

Chaque flacon de 100 mL contient : 10 g d’immunoglobuline humaine normale.

Chaque flacon de 200 mL contient : 20 g d’immunoglobuline humaine normale.

Chaque flacon de 300 mL contient : 30 g d’immunoglobuline humaine normale.

Distribution des sous‑classes d’IgG (valeurs approximatives) :

IgG₁ 65 %

IgG₂ 28 %

IgG₃ 3 %

IgG₄ 4 %

La teneur maximale en IgA est de 300 microgrammes/mL.

Produit à partir de dons de plasma humain.

Excipient(s) à effet notoire :

Ce médicament contient 69 mg de sodium par flacon de 100 ml, ce qui équivaut à 3,45% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion

La solution est d’aspect clair ou légèrement opalescent, incolore à jaune pale. Le pH de la solution est compris entre 4,5 et 5,0. L’osmolalité est ≥ 240 mosmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de substitution chez l’adulte, l’enfant et l’adolescent (0-18 ans) :

· Déficits immunitaires primitifs (DIP) avec altération de la production d’anticorps (voir rubrique 4.4).

· Déficits immunitaires secondaires (DIS) chez les patients présentant des infections sévères ou récurrentes, dont le traitement antimicrobien est inefficace et qui présentent une insuffisance prouvée en anticorps spécifiques (PSAF, proven specific antibody failure)* ou un taux d’IgG sérique <4 g/l.

*PSAF = incapacité à atteindre une augmentation d’au moins deux fois le titre d’anticorps IgG avec les vaccins à polysaccharides pneumococciques et antigènes polypeptidiques.

Effet immunomodulateur chez l’adulte, l’enfant et l’adolescent (0-18 ans) dans:

· Thrombocytopénie immunologique primaire (TIP) chez les patients à haut risque hémorragique, ou préalablement à une intervention chirurgicale pour normaliser le taux de plaquettes

· Syndrome de Guillain‑Barré.

· Maladie de Kawasaki (en association avec l’acide acétylsalicylique ; voir rubrique 4.2).

· Polyradiculoneuropathies inflammatoires démyélinisantes chroniques (PIDC)

· Neuropathie motrice multifocale (NMM).

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement de substitution doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement des déficits immunitaires.

Posologie

La dose et la posologie dépendent de l’indication.

La dose doit éventuellement être individualisée pour chaque patient, selon la réponse pharmacocinétique et clinique. Il peut être nécessaire d’adapter la dose basée sur le poids corporel chez les patients qui présentent une insuffisance pondérale ou qui sont en surpoids. Chez les personnes qui sont en surpoids, la dose doit être adaptée au poids corporel physiologique standard.

Les posologies suivantes sont fournies à titre indicatif :

Traitement de substitution des déficits immunitaires primitifs

Le schéma d’administration doit viser à maintenir un taux résiduel d’IgG (mesuré avant la perfusion suivante d’immunoglobuline humaine normale) d’au moins 6 g/l ou se situant dans la fourchette de référence normale pour l’âge de la population. Après l’instauration du traitement par les IgIV, l’équilibre s’effectue en 3 à 6 mois (taux d’IgG à l’état d’équilibre). La dose de charge recommandée est de 0,4 à 0,8 g/kg administrée en une fois, suivie d’une perfusion d’au moins 0,2 g/kg toutes les trois à quatre semaines.

La dose d’IgIV nécessaire pour atteindre un taux résiduel de 6 g/L est de l’ordre de 0,2 à 0,8 g/kg/mois.

A l’équilibre, l’intervalle entre les administrations varie de 3 à 4 semaines.

Les concentrations résiduelles d’IgG doivent être mesurées et évaluées en fonction de la fréquence des infections. Pour réduire la fréquence de survenue des infections bactériennes, il peut être nécessaire d’augmenter la posologie afin d’augmenter le taux résiduel d’IgG.

Déficits immunitaires secondaires (tels que définis dans la rubrique 4.1)

La dose recommandée est de 0,2 à 0,4 g/kg toutes les 3 à 4 semaines.

Les concentrations résiduelles d’IgG doivent être mesurées et évaluées en fonction de la fréquence des infections. La dose doit être ajustée autant que nécessaire pour obtenir une protection optimale contre les infections. Une augmentation de la dose peut être nécessaire chez les patients qui présentent des infections persistantes et une diminution de la dose peut être envisagée lorsque le patient ne présente plus d’infections.

Thrombocytopénie immunologique primaire

Il existe deux schémas d’administration :

· 0,8‑1 g/kg administré au jour 1; cette dose peut éventuellement être renouvelée une fois au cours des 3 jours suivants.

· 0,4g/kg administré quotidiennement pendant 2 à 5 jours.

Le traitement peut être renouvelé en cas de rechute.

Syndrome de Guillain‑Barré

0,4 g/kg/jour pendant 5 jours (possibilité de renouveler la dose en cas de rechute).

Maladie de Kawasaki

Une posologie de 2,0 g/kg doit être administrée en dose unique. Les patients doivent être parallèlement traités avec l’acide acétylsalicylique.

Polyradiculoneuropathies inflammatoires démyélinisantes chroniques (PIDC) :

Dose initiale : 2 g/kg répartis sur 2 à 5 jours consécutifs.

Dose d’entretien : 1 g/kg réparti sur 1 à 2 jours consécutifs toutes les 3 semaines.

L’effet du traitement doit être évalué après chaque cycle. Si aucun effet n’est observé après 6 mois, le traitement doit être arrêté.

Si le traitement est efficace, il sera maintenu à long terme à la discrétion du médecin qui se basera

sur la réponse du patient et du traitement d’entretien. Il est possible que l’administration et les intervalles soient adaptés à l’évolution de la maladie de chaque patient.

Neuropathie motrice multifocale (NMM)

Dose initiale : 2 g/kg répartis sur 2 à 5 jours consécutifs.

Dose d’entretien : 1 g/kg toutes les 2 à 4 semaines ou 2 g/kg toutes les 4 à 8 semaines.

L’effet du traitement doit être évalué après chaque cycle de traitement. Si aucun effet n’est observé après 6 mois, le traitement doit être arrêté.

Si le patient répond au traitement d’entretien, il est possible que l’administration et les intervalles soient adaptés à l’évolution de la maladie de chaque patient.

Les posologies recommandées sont résumées dans le tableau suivant:

Population pédiatrique

La posologie chez les enfants et les adolescents (0‑18 ans) ne diffère pas de celle des adultes car pour chaque indication, la posologie est donnée en fonction du poids corporel et ajustée selon l’évolution clinique des affections susmentionnées.

Insuffisance hépatique

La nécessité d’ajuster la dose n’a pas été démontrée.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire sauf s’il est justifié sur le plan clinique, voir rubrique 4.4.

Patients âgés

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire sauf s’il est justifié sur le plan clinique, voir rubrique 4.4.

Mode d’administration

Par voie intraveineuse.

Les immunoglobulines humaines polyvalentes doivent être injectées par voie intraveineuse à une vitesse initiale de 0,6 mL/kg/h pendant 30 minutes. Voir rubrique 4.4. En cas de réaction indésirable, il convient soit de réduire la vitesse d’administration, soit d’arrêter la perfusion. Si la vitesse est bien tolérée, elle peut être progressivement augmentée jusqu’à un maximum de 4,8 mL/kg/h.

Chez les patients atteints de DIP ayant bien toléré la vitesse d’injection de 4,8 mL/kg/h, cette vitesse peut encore être progressivement augmentée jusqu’à 8,4 mL/kg/h.

Afin de perfuser l’intégralité de produit encore présent dans la tubulure en fin de la perfusion, il est nécessaire de rincer la tubulure à l’aide d’une solution saline à 0,9 % ou d’une solution de dextrose à 5 %.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active (immunoglobulines humaines) ou à l’un des excipients mentionnés aux rubriques 4.4 et 6.1.

Patients présentant un déficit sélectif en IgA qui ont développé des anticorps aux IgA, car l’administration d’un produit contenant des IgA peut entraîner une anaphylaxie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Traçabilité

Dans le but d’améliorer la traçabilité des produits biologiques, le nom et le numéro du lot du produit administré doivent être clairement notés.

Précautions d’utilisation

Les éventuelles complications peuvent souvent être évitées en s’assurant que les patients :

· ne présentent pas d’hypersensibilité aux immunoglobulines humaines polyvalentes, en injectant initialement le produit à vitesse lente (0,6‑1,2 mL/kg/h).

· font l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter tout symptôme pouvant apparaître pendant toute la durée de la perfusion ; en particulier lors d’un premier traitement par des immunoglobulines humaines polyvalentes, chez les patients recevant précédemment un autre produit à base d’IgIV ou lorsqu’il s’est écoulé une longue période depuis la précédente administration du produit, les patients doivent être surveillés pendant la première perfusion ainsi que pendant la première heure suivant cette perfusion afin de détecter d’éventuels signes d’intolérance. Tous les autres patients doivent être surveillés pendant au moins 20 minutes après l’administration.

Pour tous les patients, l’administration d’IgIV nécessite :

· une hydratation adéquate avant le début de la perfusion d’IgIV,

· une surveillance de la diurèse,

· une surveillance des taux sériques de créatinine,

· d’éviter l’utilisation concomitante de diurétiques de l’anse (voir rubrique 4.5).

En cas d’effet indésirable, il convient de réduire la vitesse d’administration ou d’arrêter la perfusion. Le traitement requis dépend de la nature et de la sévérité de l’effet indésirable.

Réaction à la perfusion

Certains effets indésirables (p. ex., maux de tête, rougeur du visage, frissons, myalgie, respiration sifflante, tachycardie, douleurs lombaires, nausées et hypotension) peuvent être liés à la vitesse de perfusion. La vitesse de perfusion recommandée (voir rubrique 4.2) doit être scrupuleusement respectée. Les patients doivent rester sous surveillance étroite pendant toute la durée de la perfusion afin de détecter d’éventuels signes d’intolérance.

Certains effets indésirables peuvent survenir plus fréquemment :

· chez les patients recevant des immunoglobulines humaines polyvalentes pour la première fois ou, dans de rares cas, lors de changement de spécialité ou lorsqu’il s’est écoulé une longue période depuis la précédente administration du produit.

· chez les patients qui présentent une infection non traitée ou une inflammation chronique sous-jacente.

Hypersensibilité

Les réactions d’hypersensibilité sont rares.

Un choc anaphylactique peut se produire chez les patients

· dont le taux d’IgA est indétectable et qui présentent des anticorps anti-IgA.

· qui avaient déjà toléré le traitement par immunoglobuline humaine normale.

En cas de choc, le traitement médical standard approprié doit être instauré.

Evènements thromboemboliques

Il existe des preuves cliniques d’une corrélation entre l’administration d’IgIV et la survenue de manifestations thromboemboliques notamment infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral (y compris l’ictus), embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde. Ces manifestations pourraient provenir d’une augmentation relative de la viscosité du sang due à un apport important d’immunoglobulines chez les patients à risques. Il convient d’apporter une attention particulière à la prescription et à la perfusion d’IgIV chez les patients obèses et chez les patients présentant des facteurs de risque préexistants d’événements thrombotiques (tels que les patients âgés, une hypertension, un diabète, des antécédents d’affections vasculaires ou d’épisodes thrombotiques, les patients atteints de troubles thrombophiliques acquis ou héréditaires, les patients immobilisés sur des périodes prolongées, les patients présentant une hypovolémie sévère, les patients atteints de maladies augmentant la viscosité sanguine).

Chez les patients présentant un risque de réaction thromboembolique, les produits à base d’IgIV doivent être administrés avec le débit de perfusion et la dose les plus faibles possibles.

Insuffisance rénale aiguë

Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients traités par IgIV. Dans la plupart des cas, des facteurs de risque ont été identifiés, tels qu’une insuffisance rénale pré-existante, un diabète, une hypovolémie, une surcharge pondérale, une prise concomitante de médicaments néphrotoxiques ou un âge supérieur à 65 ans.

Les paramètres rénaux doivent être évalués avant la perfusion d’IgIV, en particulier chez les patients qui présentent un risque potentiel accru de développer une insuffisance rénale aiguë, et ensuite évalués à des intervalles appropriés. Chez les patients présentant des risques d’insuffisance rénale aiguë, les produits à base d’IgIV doivent être administrés à plus faible débit de perfusion et à la plus faible dose possibles. En cas d’atteinte avérée de la fonction rénale, il est recommandé d’envisager l’interruption du traitement par les IgIV. Bien que les cas de dysfonctionnements rénaux et d’insuffisance rénale aiguë aient été rapportées lors de l’utilisation d’un grand nombre de spécialités d’IgIV autorisées contenant divers excipients tels que le saccharose, le glucose et le maltose; les spécialités contenant du saccharose comme stabilisant représenteraient une part très importante du nombre total de produit. Chez les patients à risque, l’utilisation de produits à base d’IgIV ne contenant pas de tels excipients peut être envisagée. PANZYGA ne contient ni saccharose, ni maltose, ni glucose.

Syndrome de méningite aseptique (SMA)

Des cas de syndrome de méningite aseptique ont été rapportés en association avec un traitement par IgIV. Le syndrome apparaît généralement entre quelques heures à 2 jours après le traitement par IgIV. Les analyses du liquide céphalo-rachidien sont souvent positives, avec une pléïocytose pouvant atteindre plusieurs milliers de cellules par mm³, essentiellement de type granulocytaire, et une hausse du taux de protéines jusqu’à plusieurs centaines de mg/dL.

Le SMA pourrait survenir plus fréquemment en association avec un traitement par IgIV à forte dose (2 g/kg).

Les patients qui présentent ces signes et symptômes doivent faire l’objet d’un examen neurologique approfondi incluant une analyse du LCR afin d’exclure toutes autres causes de méningite.

L’arrêt du traitement par IgIV a entraîné une rémission du SMA en plusieurs jours, sans séquelles.

Anémie hémolytique

Les produits à base d’IgIV peuvent contenir des anticorps de groupe sanguin susceptibles d’agir comme des hémolysines et d’induire le recouvrement in vivo des érythrocytes par les immunoglobulines, provoquant ainsi une réaction antiglobuline directe positive (test de Coombs) et, dans de rares cas, une hémolyse. Une anémie hémolytique peut survenir à la suite d’un traitement par IgIV en raison de l’augmentation de la séquestration des érythrocytes. Les patients traités par IgIV doivent être surveillés afin de détecter tous signes cliniques et symptômes d’hémolyse (voir rubrique 4.8).

Neutropénie/Leucopénie

Une diminution passagère du taux de neutrophiles et/ou des épisodes de neutropénie, parfois sévères, ont été rapportés après un traitement par IgIV. Ils se sont produits de manière typique dans les quelques heures ou jours qui ont suivi l’administration des IgIV et se sont résolus sur une période allant de 7 à 14 jours.

Syndrome respiratoire aigu post-transfusionnel (TRALI)

Chez les patients qui reçoivent des IgIV, un œdème pulmonaire non cardiogénique [syndrome respiratoire aigu post-transfusionnel (TRALI)] a été rapporté. Le TRALI se caractérise par une hypoxie sévère, une dyspnée, une tachypnée, une cyanose, une fièvre et une hypotension. Les symptômes d’un TRALI apparaissent de manière typique au cours des 6 heures ou dans les 6 heures suivant une transfusion, souvent dans les 1 à 2 heures. Les personnes recevant des IgIV doivent dès lors être surveillés et la perfusion doit être immédiatement arrêtée en cas de réactions pulmonaires indésirables. Le TRALI est une affection qui peut menacer le pronostic vital et qui doit être traitée dans une unité de soins intensifs.

Interférences avec des tests sérologiques

Après l’administration d’immunoglobulines, l’élévation transitoire du taux des divers anticorps passivement transférés dans le sang du patient peut être à l’origine de résultats sérologiques faussement positifs.

La transmission passive d’anticorps anti-érythrocytaires, tels que les anticorps anti-A, anti-B ou anti-D peut interférer avec certains tests sérologiques portant sur les anticorps antiglobulaires, par exemple le test direct à l’antiglobuline (DAT, test de Coombs direct).

Agents transmissibles

Les mesures standard visant à prévenir les infections résultant de l’utilisation de spécialités médicamenteuses préparées à partir de sang ou de plasma humain incluent la sélection des donneurs, la recherche de marqueurs spécifiques d’infection sur les dons individuels et les mélanges de plasma et l’inclusion d’étapes de fabrication efficaces pour l’inactivation ou l’élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, la possibilité de transmettre des agents infectieux ne peut être totalement exclue. Ceci s’applique également aux virus inconnus ou émergents, et aux autres agents pathogènes.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis à vis des virus enveloppés, tels que le VIH, le VHB et le VHC, et contre les virus non-enveloppés tels que le VHA et le parvovirus B19.

Des données cliniques rassurantes révèlent l’absence de transmission de l’hépatite A ou du parvovirus B19 avec les immunoglobulines, et il est également considéré que le taux d’anticorps contribue de façon importante à la sécurité virale.

Informations importantes concernant certains ingrédients de Panzyga

Ce médicament contient 69 mg de sodium par flacon de 100 ml, ce qui équivaut à 3,45% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Population pédiatrique

Les avertissements et précautions énoncés s’appliquent aussi bien aux adultes qu’aux enfants.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Population pédiatrique

Les interactions énoncées s’appliquent aussi bien aux adultes qu’aux enfants.

Associations à prendre en compte

Vaccins vivants atténués

L’administration d’immunoglobulines peut altérer l’efficacité des vaccins vivants atténués tels que le vaccin contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle, pendant une période allant de 6 semaines à 3 mois. Après l’administration de ce médicament, un intervalle de 3 mois doit être respecté avant toute vaccination par des vaccins vivants atténués.

Concernant la rougeole, l’efficacité du vaccin peut être réduite pendant 1 an. Par conséquent, les patients se faisant vacciner contre la rougeole doivent au préalable faire vérifier leur taux d’anticorps.

Diurétiques de l’anse

Il convient d’éviter l’utilisation concomitante de diurétiques de l’anse.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune étude clinique contrôlée n’a permis d’établir la sécurité de l’administration de ce médicament au cours de la grossesse, c’est pourquoi son éventuelle administration chez la femme enceinte ou au cours de l’allaitement doit être faite avec prudence. Le passage des immunoglobulines à travers le placenta, en particulier lors du troisième trimestre de grossesse a été démontré. L‘expérience clinique avec les immunoglobulines qu’il n’existe pas d’effet nocif sur le déroulement de la grossesse ou sur le développement du fœtus et du nouveau‑né.

Allaitement

Il existe un passage des immunoglobulines dans le lait maternel. Aucun effet négatif n’est attendu chez les nouveau-nés/nourrissons.

Fertilité

L’expérience clinique avec les immunoglobulines ne suggère aucun effet nocif sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

PANZYGA n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines. Toutefois, les patients qui présentent des effets indésirables pendant le traitement doivent attendre que ceux-ci soient résolus avant de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables provoqués par les immunoglobulines humaines normales (par ordre de fréquence décroissante) incluent (voir également la rubrique 4.4) :

· frissons, céphalées, vertiges, fièvre, vomissements, réactions allergiques, nausées, arthralgie, hypotension artérielle et douleurs lombaires

· des réactions hémolytiques réversibles, en particulier chez les patients de groupe sanguin A, B et AB, et (rarement) une anémie hémolytique nécessitant une transfusion.

· (rarement) une baisse brutale de la pression artérielle et, dans des cas isolés, un choc anaphylactique, même lorsque le patient n’a pas révélé hypersensibilité lors des précédentes administrations.

· (rarement) des réactions cutanées passagères (y compris un lupus érythémateux cutané – fréquence indéterminée).

· (très rarement) des réactions thromboemboliques telles qu’un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral, une embolie pulmonaire, une thrombose veineuse profonde.

· des cas de méningites aseptiques réversibles

· des augmentations du taux sérique de créatinine et/ou l’apparition d’une insuffisance rénale aiguë

· des cas de syndrome respiratoire aigu post-transfusionnel (TRALI).

Tableau des effets indésirables

Le tableau ci‑dessous est présenté conformément à la classification selon des systèmes d’organes MedDRA (SOC et terme préconisé).

Les fréquences ont été évaluées à l’aide des critères suivants : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Fréquence des effets indésirables médicamenteux dans les études cliniques sur PANZYGA :

† cas infraclinique

Les réactions suivantes ont été signalées après la mise sur le marché de Panzyga.

La fréquence des réactions rapportées après la commercialisation ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

Les réactions suivantes ont été signalées en lien avec le traitement par IgIV et peuvent également survenir après l’administration de PANZYGA :

Description de certains effets indésirables

Pour obtenir la description de certains événements indésirables, tels que les réactions d’hypersensibilité, évènement thromboembolique, insuffisance rénale aiguë, le syndrome de méningite aseptique et l’anémie hémolytique, voir rubrique 4.4.

Population pédiatrique

Chez l’enfant, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables étaient identiques à ceux de l’adulte.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

Le surdosage peut conduire à une surcharge hydrique et à une hyperviscosité, en particulier chez les patients à risque, notamment les patients âgés et les insuffisants cardiaques ou rénaux (voir rubrique 4.4).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Immunsérums et immunoglobulines : Immunoglobulines humaines polyvalentes, pour administration intravasculaire, Code ATC : J06BA02.

Les immunoglobulines humaines polyvalentes contiennent principalement des immunoglobulines G (IgG), avec un large spectre d’anticorps contre les agents infectieux.

Les immunoglobulines humaines polyvalentes contiennent les anticorps IgG présents dans la population saine. Elles sont généralement préparées à partir de pools de plasma provenant d’au moins 1 000 donneurs. La distribution des sous‑classes d’immunoglobulines G est proche de celle du plasma humain normal. L’administration de doses appropriées de ce médicament peut normaliser un taux anormalement bas d’IgG.

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action dans les indications autres que le traitement de substitution n’est pas encore entièrement élucidé

Efficacité et sécurité clinique

Études cliniques

Une étude prospective, ouverte, non contrôlée, a été menée chez 51 patients atteints de déficits immunitaires primaires. Les patients ont été recrutés dans 3 tranches d’âge (³ 2 ans et < 12 ans, ³ 12 ans et < 16 ans, ³ 16 ans et £ 75 ans). Le critère d’évaluation principal de l’étude était le taux d’infections bactériennes graves (IBG) par personne‑année de traitement. Les patients ont reçu 17 ou 13 perfusions de PANZYGA au total pendant toute la durée de l’étude, selon que leur traitement était administré toutes les 3 ou 4 semaines, respectivement. La dose à perfuser était de 0,2‑0,8 g/kg à débit croissant, jusqu’à 0,08 mL/kg/min au maximum. Deux patients ont contracté 4 IBG. Avec 50,2 années d’exposition patient au total, le résultat de ce critère d’évaluation principal était de 0,08 IBG/année d’exposition patient, avec une limite supérieure de l’intervalle de confiance à 99 % de 0,5. Par ailleurs, les autres paramètres d’efficacité calculés par année d’exposition patient, tels que les autres infections et les jours d’utilisation d’antibiotiques, les jours d’absentéisme de l’école ou du travail et les journées d’hospitalisation dues à une infection, concordaient avec les données publiées pour d’autres IgIV précédemment développées.

Cette étude a été suivie d’une étude d’extension menée afin d’évaluer la tolérance de PANZYGA lorsqu’il est administré à des débits de perfusion supérieurs (de 0,08 mL/kg/min à 0,14 mL/kg/min). Au total, 21 patients ont été inclus. Le produit a été bien toléré et tous les patients ont mené l’étude à terme conformément au protocole. Des effets indésirables liés au médicament étudié ont été signalés chez 2 enfants et 2 adultes ; les effets indésirables les plus fréquemment signalés étaient les nausées et la céphalée.

Une autre étude prospective, ouverte, non contrôlée, a été menée chez 40 patients atteints de thrombocytopénie immune primaire depuis au moins 12 mois. Les patients ont reçu une dose quotidienne de 1 g/kg pendant 2 jours consécutifs. Conformément aux recommandations de l’EMA, la réponse alternative (RA) était définie comme une augmentation de la numération plaquettaire à ≥ 30 x 10⁹/L et doublant au moins la numération initiale, confirmée en au moins 2 occasions différentes espacées d’au moins 7 jours, et une absence de saignement. Une RA a été observée chez 24 patients (66,7 %).

Conformément aux recommandations de l’EMA, la réponse complète (RC) était définie par l’obtention d’une numération plaquettaire ≥ 100 x 10⁹/l lors d’au moins 2 visites distinctes espacées d’au moins 7 jours, sans nouveau saignement. Une RC a été observée chez 18 patients (50,0 %).

Une perte de RA/RC a été enregistrée si les critères de RA/RC étaient remplis, mais se sont ensuite détériorés avec une baisse de la numération plaquettaire à < 30 x 10⁹/l (RA) ou < 100 x 10⁹/L (RC), ou avec une baisse de la numération plaquettaire à moins du double de la numération initiale, ou avec l’occurrence d’un saignement. Concernant la perte de RA, 11 des 24 patients (45,8 %) ayant rempli les critères de RA ont connu une perte de réponse. Une perte de RC a été observée chez 14 des 18 patients (77,8 %) ayant rempli les critères de RC.

Pour les informations de sécurité issues des études cliniques, voir rubrique 4.8.

Population pédiatrique

Aucune différence majeure n’a été observée dans la proportion d’enfants et d’adolescents connaissant des effets indésirables par rapport à celle des adultes. Les effets indésirables liés à la classe de systèmes d’organes « Infections et infestations » étaient les plus fréquents dans toutes les tranches d’âge. Cependant, ils ont été signalés à un pourcentage plus élevé chez les enfants et les adolescents. La même différence a été observée pour les effets indésirables de la classe des affections gastro‑intestinales. Un pourcentage plus élevé d’effets indésirables appartenant à la classe de systèmes d’organes « Affections de la peau et du tissu sous‑cutané » ont également été observés chez les patients des tranches d’âge pédiatriques.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration intraveineuse, les immunoglobulines humaines polyvalentes sont immédiatement et entièrement disponibles dans le sang du patient.

Distribution

Elles se répartissent relativement rapidement entre le plasma et le compartiment extravasculaire. Après environ 3‑5 jours, l’équilibre est atteint entre les compartiments intra et extravasculaires.

Biotransformation

La demi‑vie moyenne de PANZYGA est d’environ 26‑39 jours. Cette demi‑vie peut varier d’un patient à l’autre, en particulier en cas de déficit immunitaire primitif.

Élimination

Les IgG et les complexes IgG sont dégradés dans les cellules du système réticulo-endothélial.

Population pédiatrique

Les résultats des études pharmacocinétiques dans les différentes tranches d’âge pédiatriques sont récapitulés dans le tableau suivant, par comparaison aux adultes.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Présentation des caractéristiques pharmacocinétiques des IgG totales pour PANZYGA, selon les différentes tranches d’âge (valeurs médianes)

5.3. Données de sécurité préclinique

Les immunoglobulines sont des constituants normaux du corps humain.

La sécurité de PANZYGA a été démontrée dans plusieurs études pharmacologiques non-cliniques de sécurité (effets cardiovasculaires, respiratoires et bronchospastiques, potentiel thrombogène) et de toxicité (toxicité aiguë, tolérance locale). Les données précliniques n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme sur la base de ces études pharmacologiques de sécurité et de toxicité.

Les études de toxicité en doses répétées, de génotoxicité et de toxicité sur la reproduction animale ne sont pas envisageables en raison du développement d’anticorps dirigés contre les protéines hétérologues et de l’interface que cela peut provoquer. L’expérience clinique ne mettant en évidence aucun potentiel carcinogène des immunoglobulines, aucune étude de génotoxicité/cancérogénèse expérimentale n’a été réalisée avec des espèces hétérologues.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glycine, eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments ni avec d’autres produits contenant des IgIV.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Le produit peut être conservé à des températures supérieures à +8°C et inférieures à +25°C pendant 12 mois maximum. Il ne doit pas être à nouveau placé au réfrigérateur au cours de cette période et il doit être éliminé s’il n’est pas utilisé passé ce délai.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Présentations :

1 g dans 10 mL en flacon de 20 mL

2,5 g dans 25 mL en flacon de 30 mL

5 g dans 50 mL en flacon de 70 mL

6 g dans 60 mL en flacon de 70 mL

10 g dans 100 mL en flacon de 100 mL

3 x 10 g dans 3 x 100 mL en flacon de 100 mL

20 g dans 200 mL en flacon de 250 mL

3 x 20 g dans 3 x 200 mL en flacon de 250 mL

30 g dans 300 mL en flacon de 300 mL

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Les flacons sont constitués de verre de type II, fermés par des bouchons en caoutchouc bromobutyl et sertis par des opercules amovibles en aluminium.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Le produit doit être amené à température ambiante ou corporelle avant utilisation.

La solution doit être transparente ou légèrement opalescente et incolore à jaune pâle.

Les solutions troubles ou présentant des dépôts ne doivent pas être utilisées.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

En raison du risque de contamination bactérienne, tout produit résiduel doit être éliminé.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

OCTAPHARMA FRANCE

62 BIS AVENUE ANDRE MORIZET

92100 BOULOGNE BILLANCOURT

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 214 9 0 : 10 mL de solution en flacon (verre de type II) muni d’un bouchon (bromobutyle) serti par un opercule amovible (aluminium) – Boîte de 1

· 34009 550 215 0 6 : 25 mL de solution en flacon (verre de type II) muni d’un bouchon (bromobutyle) serti par un opercule amovible (aluminium) – Boîte de 1

· 34009 550 215 1 3 : 50 mL de solution en flacon (verre de type II) muni d’un bouchon (bromobutyle) serti par un opercule amovible (aluminium) – Boîte de 1

· 34009 550 215 2 0 : 60 mL de solution en flacon (verre de type II) muni d’un bouchon (bromobutyle) serti par un opercule amovible (aluminium) – Boîte de 1

· 34009 550 215 3 7 : 100 mL de solution en flacon (verre de type II) muni d’un bouchon (bromobutyle) serti par un opercule amovible (aluminium) – Boîte de 1

· 34009 550 215 4 4 : 100 mL de solution en flacon (verre de type II) muni d’un bouchon (bromobutyle) serti par un opercule amovible (aluminium) – Boîte de 3

· 34009 550 215 5 1 : 200 mL de solution en flacon (verre de type II) muni d’un bouchon (bromobutyle) serti par un opercule amovible (aluminium) – Boîte de 1

· 34009 550 215 6 8 : 200 mL de solution en flacon (verre de type II) muni d’un bouchon (bromobutyle) serti par un opercule amovible (aluminium) – Boîte de 3

· 34009 550 215 7 5 : 300 mL de solution en flacon (verre de type II) muni d’un bouchon (bromobutyle) serti par un opercule amovible (aluminium) – Boîte de 1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

La prescription par un médecin exerçant dans un établissement dans un établissement de transfusion sanguine, autorisé à dispenser des médicaments aux malades qui y sont traités, est également autorisée.