Résumé des Caractéristiques du Produit

Chaque comprimé contient 100 mg de losartan potassique, équivalent à 92,52 mg de losartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide (HCTZ).

Losartan/Hydrochlorothiazide Liconsa est indiqué dans le traitement de l’hypertension essentielle chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par le losartan ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie.

L’association losartan/hydrochlorothiazide ne doit pas être administré en traitement initial, mais chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le losartan potassique ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie.

Il est recommandé d'augmenter progressivement la dose de chaque composant individuel (losartan et hydrochlorothiazide).

Si la clinique le justifie, le relais direct de la monothérapie à l’association fixe peut être envisagé chez les patients dont la pression artérielle n’est pas bien contrôlée.

La dose d'entretien habituelle est un comprimé de Losartan/Hydrochlorothiazide Liconsa 50 mg/12,5 mg (losartan 50 mg/HCTZ 12,5 mg) une fois par jour. Pour les patients qui ne répondent pas de manière adéquate à Losartan/Hydrochlorothiazide Liconsa 50 mg/12,5 mg, la posologie peut être augmentée à un comprimé de Losartan/Hydrochlorothiazide Liconsa 100 mg/25 mg (losartan 100 mg/ HCTZ 25 mg) une fois par jour. La dose maximale est d'un comprimé de Losartan/Hydrochlorothiazide Liconsa 100 mg/25 mg une fois par jour. En général, l'effet antihypertenseur est atteint dans les trois à quatre semaines suivant le début du traitement. Losartan 100 mg/ Hydrochlorothiazide 12,5 mg est disponible pour les patients titrés à 100 mg de losartan qui nécessitent un contrôle supplémentaire de la pression artérielle. Losartan 100 mg/Hydrochlorothiazide 12,5 mg n’est pas disponible pour Losartan/Hydrochlorothiazide Liconsa. Ce dosage est disponible pour d’autres produits..

Personnes âgées : Une adaptation de la posologie n'est généralement pas nécessaire pour les personnes âgées..

Utilisation chez les patients insuffisants rénaux et patients hémodialyses :

Aucun adaptation de la posologie initiale n’est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de créatinine 30-50 ml/min). L’association losartan potassique/hydrochlorothiazide est déconseillée chez les patients hémodialysés.

Les comprimés de losartan/hydrochlorothiazide ne doivent absolument pas être utilisés chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min) (voir rubrique 4.3).

L’hypovolémie et/ou l’hyponatrémie doivent être corrigées avant le début du traitement par losartan/hydrochlorothiazide sous forme de comprimés.

Losartan/hydrochlorothiazide est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Enfants et adolescents (<18 ans) : Il n'y a pas d'expérience chez les enfants et adolescents. Le losartan potassique/hydrochlorothiazide ne doit donc pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent.

Losartan/hydrochlorothiazide peut être administré avec d'autres agents antihypertenseurs (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Les comprimés doivent être avalés avec une quantité suffisante de liquide (p. ex. un verre d’eau).

· Insuffisance hépatique sévère, cholestase et troubles obstructifs biliaires

· Administration concomitante de Losartan/Hydrochlorothiazide Liconsa avec des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète ou d’une insuffisance rénale (DFG <60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Il convient de surveiller étroitement les patients ayant des antécédents d’angio-oedème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) (voir rubrique 4.8).

Il existe un risque d’hypotension symptomatique, particulièrement après la première dose, chez les patients qui présentent une hypovolémie et/ou une déplétion sodique, dues à un traitement diurétique intensif, un régime sans sel, des diarrhées ou des vomissements. Il convient de traiter ces pathologies avant l’administration de comprimes de Losartan/Hydrochlorothiazide Liconsa (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Les déséquilibres électrolytiques sont fréquents chez les patients présentant une insuffisance rénale, qu’ils soient diabétiques ou non, et doivent être pris en compte. Les concentrations plasmatiques de potassium ainsi que la clairance de la créatinine devront être étroitement surveillées, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque et ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min.

Les diurétiques épargneurs de potassium, les suppléments potassiques et les substituts de sel contenant du potassium ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le taux de potassium sérique (par exemple, les produits contenant du triméthoprime) ne doivent pas être utilisés en association avec losartan/hydrochlorothiazide (voir rubrique 4.5).

Compte tenu des données pharmacocinétiques mettant en évidence une augmentation significative des concentrations plasmatiques de losartan chez les patients cirrhotiques, Losartan/Hydrochlorothiazide Liconsa doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’insuffisance hépatique légère à modérée. Il n’y a pas d’expérience clinique du losartan chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Losartan/Hydrochlorothiazide Liconsa est contre-indique en cas d’insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Du fait de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, des modifications de la fonction rénale, incluant une insuffisance rénale, ont été rapportées (particulièrement chez les patients dont la fonction rénale dépend de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ou une dysfonction rénale préexistante).

Comme avec d'autres médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine-aldostérone, des augmentations de l’urémie et de la créatininémie ont également été rapportées chez des patients présentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose artérielle rénale sur rein unique ; ces modifications de la fonction rénale peuvent être réversibles a l’arrêt du traitement. Le losartan doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Il n’y a pas d’expérience clinique chez les patients ayant subi une transplantation rénale récente.

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne sont généralement pas répondeurs aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. Les comprimes de losartan potassique et hydrochlorothiazide ne devront donc pas être utilises.

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Comme avec d'autres traitements antihypertenseurs, une baisse trop importante de la pression artérielle chez les patients atteints de cardiopathie ischémique et de maladie vasculaire cérébrale pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Comme avec d'autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine, il existe un risque d’hypotension artérielle sévère et d’insuffisance rénale (souvent aigue) chez les patients insuffisants cardiaques avec ou sans insuffisance rénale.

Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophique obstructive

Comme avec d'autres vasodilatateurs, une attention particulière est requise chez les patients atteints d'une sténose aortique ou mitrale, ou d'une cardiomyopathie hypertrophique obstructive.

Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, le losartan et les autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine semblent être moins efficaces pour diminuer la pression artérielle chez les patients de race noire que chez les patients d'autres races, probablement en raison d'une prévalence plus élevée des concentrations en rénine basse dans la population hypertendue de race noire.

Il est déconseillé de débuter un traitement par ARAII pendant la grossesse. A moins que le traitement ARAII ne soit considéré comme essentiel, les patientes qui envisagent une grossesse devraient changer de traitement anti-hypertenseur afin d’en suivre un dont la sécurité pendant la grossesse soit établie. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Comme avec tous les traitements antihypertenseurs, une hypotension symptomatique peut survenir chez certains patients. Il convient de surveiller les signes cliniques de déséquilibre hydrique ou électrolytique, par exemple hypovolémie, hyponatrémie, alcalose hypochlorémique, hypomagnésémie ou hypokaliémie pouvant survenir en cas de diarrhée ou de vomissements intercurrents. Les électrolytes sériques doivent être contrôlés à intervalles réguliers chez ces patients. Il existe un risque d'hyponatrémie de dilution par temps chaud chez les patients œdémateux.

Les diurétiques thiazidiques peuvent altérer la tolérance au glucose. Il peut être nécessaire d’adapter la posologie des antidiabétiques, y compris de l’insuline (voir rubrique 4.5). Un diabète latent peut se manifester sous traitement thiazidique.

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l’excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie marquée peut être le signe d’une hyperparathyroïdie masquée. Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant d’explorer la fonction parathyroïdienne.

Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides.

Les diurétiques thiazidiques peuvent précipiter une hyperuricémie et/ou des crises de goutte chez certains patients. Le losartan induisant une diminution de l’acide urique, son association avec l’hydrochlorothiazide atténue l’hyperuricémie induite par le diurétique.

Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique ou une maladie hépatique évolutive, en raison du risque de cholestase intrahépatique et des modifications mineures de l’équilibre hydro-électrolytique pouvant provoquer un coma hépatique.

Losartan/Hydrochlorothiazide Liconsa est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une dose cumulative croissante d'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques basées sur le registre national du cancer danois. Les actions photosensibilisantes de l'HCTZ pourraient agir comme un mécanisme possible pour le CNSM.

Les patients prenant de l'HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et de signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Les patients devraient être informés des mesures préventives possibles, telles qu'une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate, afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être rapidement examinées, et pouvant inclure des examens histologiques de biopsies. L'utilisation de l'HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir également la section 4.8).

Les médicaments à base de sulfamide ou de dérivés de sulfamide peuvent provoquer une réaction idiosyncrasique entraînant un épanchement choroïdien avec défaut du champ visuel, une myopie transitoire et un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent une diminution aiguë de l'acuité visuelle ou des douleurs oculaires et surviennent généralement dans les heures ou les semaines qui suivent la prise du médicament.

Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut entraîner une perte de vision permanente. Le traitement principal consiste à arrêter la prise de médicaments aussi rapidement que possible. Il peut être nécessaire d'envisager des traitements médicaux ou chirurgicaux rapides si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque pour le développement d'un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure des antécédents d'allergie aux sulfamides ou à la pénicilline.

Very rare severe cases of acute respiratory toxicity, including acute respiratory distress syndrome (ARDS) have been reported after taking hydrochlorothiazide. Pulmonary oedema typically develops within minutes to hours after hydrochlorothiazide intake. At the onset, symptoms include dyspnoea, fever, pulmonary deterioration and hypotension. If diagnosis of ARDS is suspected, Losartan/Hydrochlorothiazide Liconsa should be withdrawn and appropriate treatment given. Hydrochlorothiazide should not be administered to patients who previously experienced ARDS following hydrochlorothiazide intake.

Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir chez les patients ayant ou non des antécédents d'allergies ou d'asthme bronchique et traites par diurétiques thiazidiques.

Une exacerbation ou une activation d'un lupus érythémateux aigu dissémine a été rapportée avec l'utilisation de thiazidiques.

Ce médicament contient du lactose. Les patients atteints des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Des diminutions des concentrations du métabolite actif ont été rapportées avec la rifampicine et le fluconazole. Les conséquences cliniques de ces interactions n'ont pas été évaluées.

Comme avec d'autres médicaments qui inhibent l’angiotensine II ou ses effets, l’administration concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple spironolactone, triamtérène, amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts de sel contenant du potassium ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le potassium sérique (par exemple les produits contenant du triméthoprime) peut entraîner une augmentation du potassium sérique. Une administration concomitante est déconseillée.

Comme avec d'autres médicaments qui agissent sur l'excrétion de sodium, il existe un risque de diminution de la quantité de lithium excrétée. La lithémie doit donc être surveillée attentivement en cas d'administration concomitante de sels de lithium et d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

L’effet antihypertenseur peut être diminué en cas d’administration concomitante d’antagonistes de l’angiotensine II et d'AINS (les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, l'acide acétylsalicylique utilisé à des doses anti-inflammatoires) et AINS non sélectifs. La co-administration d'antagonistes de l'angiotensine II ou de diurétiques et d’AINS peut entraîner une aggravation de la fonction rénale, avec possibilité d'insuffisance rénale aiguë et augmentation de la kaliémie, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante. L'association doit être administrée avec prudence, en particulier chez le sujet âgé. Les patients doivent être hydratés de façon adaptée et il convient de contrôler la fonction rénale en début de traitement et régulièrement ensuite.

Chez certains patients traités par AINS y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 et présentant une fonction rénale altérée, il existe un risque de détérioration de la fonction rénale en cas d'administration concomitante d'antagonistes de l'angiotensine II. Ces effets sont généralement réversibles.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Autres substances entraînant une hypotension comme les antidépresseurs tricycliques, les antipsychotiques, le baclofène, l'amifostine : le risque d'hypotension peut être majoré lors de l'administration concomitante avec ces médicaments qui baissent la pression artérielle, que ce soit leur effet principal attendu ou un effet secondaire.

Les produits ci-dessous peuvent interagir avec les diurétiques thiazidiques en cas de prise concomitante.

Le traitement par thiazidique peut modifier la tolérance au glucose. Une adaptation de la posologie de l’antidiabétique peut être nécessaire. La metformine devra être utilisée avec prudence en raison du risque d'acidose lactique induite par une possible insuffisance rénale fonctionnelle liée a l'hydrochlorothiazide.

L’absorption de l’hydrochlorothiazide est diminuée en présence de résines échangeuses d’anions. Des doses uniques de cholestyramine ou de colestipol lient l’hydrochlorothiazide et réduisent son absorption dans les voies digestives de respectivement 85% et 43%.

Aggravation de la déplétion électrolytique, en particulier l’hypokaliémie.

Risque de diminution de la réponse aux amines pressives, mais insuffisant pour exclure leur utilisation.

Les diurétiques diminuent la clairance rénale du lithium, ce qui entraîne un risque élevé de toxicité du lithium ; l’administration concomitante est déconseillée.

Médicaments utilisés dans le traitement de la goutte (probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol)

Un ajustement posologique des médicaments uricosuriques peut être nécessaire en raison du risque d'élévation du taux d'acide urique dans le sang dû à l'hydrochlorothiazide. Une augmentation de la posologie du probénicide ou du sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administration concomitante d'un thiazidique peut augmenter l'incidence des réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.

Augmentation de la biodisponibilité des diurétiques de type thiazidiques par diminution de la motilité gastro-intestinale et du taux de vidange gastrique.

Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale de médicaments cytotoxiques et majorer leur effet myélosuppresseur.

En cas d'administration de salicylés à hautes doses, l'hydrochlorothiazide peut favoriser leur toxicité sur le système nerveux central.

Une anémie hémolytique a été rapportée dans de rares cas après administration concomitante d'hydrochlorothiazide et de méthyldopa.

L'administration concomitante avec la ciclosporine peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications à type de goutte.

Une hypokaliémie et une hypomagnésémie induites par les diurétiques thiazidiques peut favoriser l'apparition d'une arythmie cardiaque liée aux digitaliques.

Un contrôle périodique de la kaliémie et de l'ECG est recommandé lorsque le losartan/HCTZ est administré avec des médicaments dont les effets sont affectés par des troubles de la kaliémie (par exemple, les digitaliques et les antiarythmiques) et avec les médicaments suivants pouvant provoquer des torsades de pointe (tachycardie ventriculaire), y compris certains anti(arythmiques, l'hypokaliémie étant un facteur prédisposant aux torsades de pointe (tachycardie ventriculaire) :

· Antiarythmiques de classe Ia (par exemple quinidine, hydroquinidine, disopyramide).

· Antiarythmiques de classe III (par exemple amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide).

· Certains neuroleptiques : (par exemple thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémézine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol).

· Autres (par exemple bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, terfénadine, vincamine IV).

Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie en raison d'une diminution de l'excrétion urinaire du calcium. Si des suppléments calciques doivent être prescrits, la calcémie sera contrôlée et la posologie du calcium devra être ajustée en conséquence.

Du fait de l'effet sur le métabolisme du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent influer sur les tests de la fonction parathyroïdienne (voir rubrique 4.4).

Risque d'hyponatrémie symptomatique. Il convient d'effectuer un contrôle clinique et biologique.

En cas de déshydratation liée aux diurétiques, il existe un risque accru d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de produits de contrastes iodés à hautes doses. Le patient devra être réhydraté avant leur administration.

Amphotéricine B (parentérale), corticoïdes, ACTH ou laxatifs stimulants ou glycyrrhizine (présente dans la réglisse)

L'hydrochlorothiazide peut majorer les déséquilibres électrolytiques, en particulier l'hypokaliémie.

L’utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de grossesse (voir rubrique 4.4), et contre-indiquée pendant les 2^ème et 3^ème (voir rubriques 4.3 et 4.4.).

L'exposition à un traitement par ARA II pendant les 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d'exposition aux ARA II à partir du 2^ème trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par ARA II doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1^er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.

L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu du mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse peut diminuer la perfusion fœtoplacentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu'un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdème gestationnel, l'hypertension gestationnelle ou la prééclampsie, en raison du risque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes, sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n'est possible.

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation de Losartan/Hydrochlorothiazide Liconsa au cours de l'allaitement, Losartan/Hydrochlorothiazide Liconsa est déconseillé et il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

L'hydrochlorothiazide est excrété dans le lait humain en petites quantités. Les diurétiques thiazidiques à fortes doses provoquant une diurèse intense peuvent empêcher la sécrétion lactée. L'utilisation de Losartan/Hydrochlorothiazide Liconsa pendant l'allaitement est déconseillée. Si Losartan/Hydrochlorothiazide Liconsa est utilisé pendant l'allaitement, les doses doivent être les plus faibles possible.

Les effets indésirables ci-dessous sont répertoriés, si approprié, par classe d'organe et fréquence selon la convention suivante :

Fréquence indéterminé : ne peut être estimé sur la base des données disponibles.

Dans les essais cliniques menés avec le losartan potassique et l'hydrochlorothiazide, aucun effet indésirable spécifique à cette association n'a été observé. Les effets indésirables ont été limités à ceux décrits précédemment avec le losartan potassique et/ou l’hydrochlorothiazide.

Dans les études cliniques contrôlées menées dans l'hypertension essentielle, les étourdissements ont été le seul effet indésirable lié au médicament et rapporté avec une fréquence supérieure au placebo chez au moins 1 % des patients traités par losartan potassique et hydrochlorothiazide.

En plus de ces effets, les effets indésirables rapportés depuis la mise sur le marché du médicament sont les suivants :

Les effets indésirables rapportés avec l'un des composants individuels pourraient être des effets indésirables observés avec l'association losartan potassique/hydrochlorothiazide. Ce sont les suivants:

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le losartan dans les études cliniques et depuis la mise sur le marché :

Rare : Hypersensibilité : réactions anaphylactiques, angio-œdème avec gonflement du larynx et de la glotte entraînant une obstruction des voies aériennes et/ou un œdème du visage, des lèvres, du pharynx et/ou de la langue ; certains de ces patients avaient des antécédents d'angio-œdème lié à l'administration d'autres médicaments, y compris les IEC.

Peu fréquent : anxiété, troubles de l’anxiété, panique, confusion, dépression, rêves anormaux, troubles du sommeil, somnolence, troubles de la mémoire.

Peu fréquent : nervosité, paresthésie, neuropathie périphérique, tremblements, migraine, syncope.

Peu fréquent : vision trouble, sensation de brûlure ou de piqûre dans les yeux, conjonctivite, baisse de l’acuité visuelle.

Peu fréquent : hypotension, hypotension orthostatique, sternalgie, angine de poitrine, blocage AV de degré II, événement cérébro-vasculaire, infarctus du myocarde, palpitations, arythmie (fibrillation auriculaire, bradycardie sinusale, tachycardie, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire).

Fréquent : toux, infection des voies respiratoires supérieures, congestion nasale, sinusite, affections des sinus.

Peu fréquent : gêne pharyngée, pharyngite, laryngite, dyspnée, bronchite, épistaxis, rhinite, congestion respiratoire.

Peu fréquent : constipation, douleurs dentaires, sécheresse buccale, flatulence, gastrite, vomissements, constipation opiniâtre.

Peu fréquent : Alopécie, dermatite, sécheresse cutanée, érythème, rougeurs, photosensibilité, prurit, éruption, urticaire, transpiration.

Peu fréquent : douleurs aux bras, gonflement des articulations, douleurs aux genoux, douleur musculo-squelettique, douleur aux épaules, raideur, arthralgie, arthrite, coxalgie, fibromyalgie, faiblesse musculaire.

Fréquent : hyperkaliémie, légère réduction des hématocrites et de l’hémoglobine, hypoglycémie.

Peu fréquent : agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique, leucopénie, purpura, thrombocytopénie.

Peu fréquent : anorexie, hyperglycémie, hyperuricémie, hypokaliémie, hyponatrémie.

Fréquence indéterminée: Épanchement choroïdien, myopie aiguë, glaucome aigu à angle fermé.

Peu fréquent : sialadénite, spasmes, irritation de l’estomac, nausées, vomissements, diarrhée, constipation.

Très rare : syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voir rubrique 4.4).

Peu fréquent : glycosurie, néphrite interstitielle, troubles rénaux, insuffisance rénale.

Fréquence indéterminée: Cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde)

Cancer de la peau non mélanome : d'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’hydrochlorothiazide et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

Aucune information spécifique sur le traitement d’un surdosage par Losartan/Hydrochlorothiazide Liconsa n’est disponible. Le traitement est symptomatique. Le traitement par Losartan/Hydrochlorothiazide Liconsa doit être interrompu et le patient doit être placé sous surveillance étroite. Les mesures suggérées comprennent l’induction de vomissements si l’ingestion est récente et la correction de la déshydratation, du déséquilibre électrolytique, du coma hépatique et de l’hypotension à l’aide des procédures établies.

Les données relatives à un surdosage chez l’homme sont limitées. Les symptômes les plus probables d’un surdosage, sont une hypotension et une tachycardie. Une bradycardie peut survenir en réponse à une stimulation du système nerveux parasympathique (vagal). Si une hypotension symptomatique apparaît, un traitement approprié sera initié.

Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

Les signes et symptômes les plus fréquents sont ceux causes par la déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et la déshydratation dues à une diurèse excessive. Si le patient a également pris des digitaliques, l’hypokaliémie peut accentuer les arythmies cardiaques.

Le degré d’élimination de l'hydrochlorothiazide par hémodialyse n’a pas été établi.

Losartan potassique/hydrochlorothiazide est l’association d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II, le losartan potassique, et d’un diurétique thiazide, l’hydrochlorothiazide. L’association de ces composants a montré un effet additif sur la réduction de la pression artérielle, réduisant celle-ci plus fortement que lorsque les composants sont pris isolément. Cet effet est probablement dû aux actions complémentaires des deux composants. De plus, du fait de son effet diurétique, l'hydrochlorothiazide augmente l'activité rénine plasmatique et la sécrétion d'aldostérone, diminue le taux de potassium sérique et augmente le taux d'angiotensine II. Le losartan inhibe tous les effets physiologiquement pertinents de l'angiotensine II et, par l'inhibition de l'aldostérone, pourrait avoir tendance à atténuer la perte de potassium associée au diurétique.

Le losartan possède un effet uricosurique léger et transitoire. L'hydrochlorothiazide induit des augmentations légères de l'acide urique ; l'association de losartan et d'hydrochlorothiazide tend à atténuer l'hyperuricémie induite par les diurétiques.

L’effet antihypertenseur de l’association losartan/hydrochlorothiazide se maintient sur une durée de 24 heures. Dans les études cliniques d'une durée d'au moins un an, l'effet antihypertenseur a été maintenu tout au long du traitement. Malgré la diminution marquée de la pression artérielle, l'administration d'une combinaison de losartan/hydrochlorothiazide n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque. Dans les études cliniques, l'association losartan 50 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg a entraîné une baisse de la pression artérielle diastolique au creux de l'effet en position assise de 13,2 mmHg en moyenne après 12 semaines de traitement.

La combinaison 'losartan /hydrochlorothiazide est efficace pour faire baisser la pression artérielle chez les hommes et les femmes, chez les patients noirs et chez les autres patients et chez les patients jeunes (moins de 65 ans) et plus âgés (plus de 65 ans), et est efficace à tous les niveaux d'hypertension.

Losartan potassique est un antagoniste synthétique des récepteurs (type AT₁) de l’angiotensine II. L’angiotensine II, un vasoconstricteur puissant, est l’hormone primaire active du système rénine-angiotensine et un agent déterminant de la pathophysiologie de l’hypertension. L’angiotensine II se fixe sur les récepteur AT₁ présents dans de nombreux tissus (par ex. muscle lisse vasculaire, glande surrénale, reins et cœur). Il est responsable de plusieurs actions biologiques importantes notamment la vasoconstriction et la sécrétion de l’aldostérone. L’angiotensine II stimule également la prolifération des cellules des muscles lisses.

Le losartan potassique inhibe sélectivement les récepteurs AT₁. In vitro et in vivo, le losartan potassique et son métabolite d’acide carboxylique actif pharmacologiquement E3174 inhibe toutes les effets physiologiquement importantes de l’angiotensine II, quelles que soient les sources ou les voies de synthèse.

Le losartan potassique n’a aucun effet agoniste, pas plus qu’il ne bloque un autre récepteur hormonal ou une autre chaîne d’ion intervenant dans la régulation cardiovasculaire. De plus, le losartan potassique n’inhibe pas l’ECA (kininase II), l’enzyme responsable de la dégradation de la bradykinine. Par conséquent, il n’existe pas d’augmentation des effets indésirables liés à la bradykinine.

Lors de l’administration de losartan, la suppression du rétrocontrôle négatif de l’angiotensine II sur la sécrétion de rénine induit une augmentation de l’activité rénine plasmatique (ARP). L’augmentation de l’APR entraîne une augmentation de l’angiotensine II plasmatique. Malgré ces augmentations, l’action antihypertensive et la diminution de l’aldostérone plasmatique sont maintenues, ce qui prouve l’efficacité du blocage du récepteur de l’angiotensine II. Après arrêt du traitement au losartan potassique, l’APR et les taux d’angiotensine II retournent à des valeurs de base en trois jours.

Le losartan potassique et son principal métabolite actif ont une plus grande affinité pour les récepteurs AT₁ qu’envers les AT₂. Le métabolite actif est 10 à 40 fois plus actif que le losartan à poids égal.

Dans une étude destinée à évaluer spécifiquement l'incidence de la toux chez les patients traités par losartan et chez ceux traités par IEC, celle-ci était comparable chez les patients traités par losartan ou hydrochlorothiazide et était significativement inférieure à celle des patients traités par IEC. De plus, dans une analyse globale de 16 essais cliniques en double aveugle chez 4131 patients, l'incidence de la toux rapportée spontanément était comparable chez les patients traités par le losartan (3,1 %) et chez ceux traités par placebo (2,6 %) ou hydrochlorothiazide (4,1 %), alors que l'incidence de la toux chez les patients traités par IEC était de 8,8 %.

Chez les patients hypertendus non diabétiques présentant une protéinurie, l'administration de losartan potassique réduit significativement la protéinurie et la fraction excrétée d'albumine et d'IgG. Le losartan maintient le débit de filtration glomérulaire et réduit la fraction de filtration. En général, le losartan induit une diminution de l'uricémie (habituellement < 0,4 mg/dl) qui se maintient en cas de traitement au long cours.

Le losartan n'a pas d'effet sur les réflexes automatiques et n'a pas d'effet prolongé sur la noradrénaline plasmatique.

Chez les patients présentant une insuffisance ventriculaire gauche, des doses de 25 mg et 50 mg de losartan ont eu des effets hémodynamiques et neurohormonaux positifs caractérisés par une augmentation de l'indice cardiaque et des diminutions de la pression capillaire pulmonaire, de la résistance vasculaire systémique, de la pression artérielle systémique moyenne et de la fréquence cardiaque et par une réduction des taux plasmatiques d'aldostérone et de noradrénaline respectivement. La survenue d'hypotension a été dose-dépendante chez ces patients insuffisants cardiaques.

Dans les études cliniques contrôlées, le losartan administré en une prise par jour chez des patients présentant une hypertension essentielle légère à modérée a induit des réductions statistiquement significatives de la pression artérielle systolique et diastolique. Les mesures tensionnelles effectuées 24 heures après la prise versus 5 à 6 heures après la prise ont montré une diminution de la pression artérielle sur 24 heures ; le rythme diurne naturel a été maintenu. La diminution de la pression artérielle à la fin de l’intervalle séparant deux prises a été de 70 % à 80 % de l’effet observé 5 à 6 heures après la prise.

Chez les patients hypertendus, l’arrêt du losartan n’a pas entraîné d’augmentation subite de la pression artérielle (effet rebond). Malgré la diminution marquée de la pression artérielle, le losartan n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque.

L’efficacité du losartan est comparable chez l’homme et la femme ainsi que chez les patients hypertendus jeunes (moins de 65 ans) et âgés.

L'étude LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) était une étude randomisée en triple aveugle, contrôlée contre comparateur actif, menée chez 9 193 patients hypertendus âgés de 55 à 80 ans et présentant une hypertrophie ventriculaire gauche électrocardiographique. Les patients ont été randomisés pour recevoir 50 mg de losartan ou 50 mg d'aténolol une fois par jour.

Si l'objectif de pression artérielle (< 140/90 mmHg) n'était pas atteint, l'hydrochlorothiazide (12,5 mg) était ajouté en premier lieu puis, si besoin, la dose de losartan ou d'aténolol était ensuite augmentée à 100 mg une fois par jour.

D'autres antihypertenseurs, à l'exception des IEC, des antagonistes de l'angiotensine II ou des bêtabloquants ont été ajoutés, si nécessaire, pour atteindre l'objectif tensionnel.

Le critère d'évaluation principal était un critère composite de morbi-mortalité cardiovasculaire, mesuré par la réduction de l'incidence combinée de décès cardiovasculaires, d'accidents vasculaires cérébraux et d'infarctus du myocarde. La pression artérielle a été abaissée significativement à des niveaux similaires dans les 2 groupes. Le traitement par le losartan a induit une réduction du risque de 13,0 % (p = 0,021, intervalle de confiance à 95 % 0,77-0,98) par rapport à l'aténolol pour le critère composite principal. Cette réduction a été due essentiellement à une diminution de l'incidence des AVC. Le losartan a réduit le risque d'AVC de 25 % par rapport à l'aténolol (p = 0,001, intervalle de confiance à 95 % 0,63-0,89). L'incidence des décès cardiovasculaires et des infarctus du myocarde n'a pas été significativement différente entre les 2 groupes.

Deux larges essais randomisés et contrôlés [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] ont permis d’évaluer l'utilisation concomitante d'un IEC avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

Ces études n'ont montré aucun effet bénéfique significatif sur les résultats rénaux et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'un risque accru d'hyperkaliémie, d’atteinte rénale aiguë et/ou d’une hypotension a été observé par rapport à la monothérapie. Compte tenu de leurs propriétés pharmacodynamiques semblables, ces résultats sont également pertinents pour d'autres IEC et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires.

Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

L’hydrochlorothiazide est un diurétique de la famille des thiazides. Le mécanisme de l’effet antihypertenseur des diurétiques thiazides n’est pas complètement élucidé. Les thiazides ont une action sur les mécanismes tubulaires rénaux de réabsorption électrolytique en augmentant directement l’excrétion de sodium et de chlorure dans des quantités à peu près équivalentes.

L’action diurétique de l’hydrochlorothiazide diminue le volume plasmatique, augmente l’activité plasmatique de la rénine et la sécrétion d’aldostérone, ce qui provoque une augmentation de la perte urinaire en potassium et bicarbonate, ainsi qu’une diminution du potassium sérique. Le lien rénine-aldostérone est assuré par l’angiotensine II et par conséquent l’administration concomitante d’un antagoniste du récepteur de l’angiotensine II inverse l’effet de perte de potassium associé aux diurétiques thiazides.

Après administration orale, la diurèse commence dans les 2 heures suivant la prise, elle est maximale après 4 heures environ et elle dure de 6 à 12 heures. L’effet antihypertenseur dure jusqu’à 24 heures.

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulée dose-dépendante entre HCTZ et CPNM a été observée. Une étude a porté sur une population composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE correspondant à 1 430 833 et 172 462 témoins, respectivement. Une forte utilisation d'HCTZ (≥50,000 mg cumulés) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (IC 95% : 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (IC 95% : 3,68-4,31) pour la CE. Une relation dose-réponse cumulative claire a été observée pour le CB et la CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l'HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ont été comparés à 63 067 témoins de la population, en utilisant une stratégie d'échantillonnage basée sur le risque. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (IC à 95 % : 1,7-2,6) passant à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une forte utilisation (~25 000 mg) et à un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir également la section 4.4).

Après administration orale, le losartan est bien absorbé et subit un métabolisme de premier passage en formant un métabolite acide carboxylique actif et d’autres métabolites inactifs.

La biodisponibilité systémique des comprimés de losartan est d'environ 33 %. Les concentrations moyennes de losartan et de son métabolite actif au pic de l'effet sont atteintes en 1 heure et 3 à 4 heures respectivement.

La courbe des concentrations plasmatiques du losartan n'est pas modifiée de façon cliniquement significative lorsque le médicament est administré avec un repas normal.

Losartan et son métabolite actif sont liés à 99% au moins aux protéines plasmatiques, principalement l’albumine. Le volume de distribution de losartan potassique est de 34 litres. Les études chez le rat indiquent que le losartan ne traverse que peu ou pas la barrière hémato-encéphalique.

L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire mais pas la barrière hémato-encéphalique ; il est excrété dans le lait maternel.

A propos 14% d’une dose intraveineuse ou orale de losartan se transforme en métabolite actif. Après administration orale ou intraveineuse de losartan potassique ¹⁴C, la radioactivité plasmatique en circulation est attribuée d’abord au losartan et à son métabolite actif. Une minimale transformation de losartan potassique en métabolite actif a été constatée chez environ 1% des sujets.

En plus du métabolite actif, des métabolites inactifs sont formés, notamment deux métabolites majeurs résultant de l'hydroxylation de la chaîne latérale butyle et un métabolite mineur, un N-2 tétrazole-glucuronide.

Les clairances plasmatiques de losartan et de son métabolite actif sont respectivement d’environ 600 ml/minute et 50 ml/minute, respectivement. Les clairances rénales de losartan potassique et de son métabolite actif sont respectivement d’environ 74 ml/minute et 26 ml/minute, respectivement. Après administration orale, environ 4% de la dose est excrétée intacte, et 6% en métabolite actif dans l’urine. La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif est linéaire pour des doses orales de losartan potassique allant jusqu'à 200 mg.

Après administration orale, les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif diminuent de façon poly-exponentielle avec une demi-vie terminale de l’ordre de 2 heures et de 6 à 9 heures, respectivement. En cas d'administration d'une dose de 100 mg en une prise par jour, ni le losartan ni son métabolite actif ne s'accumulent de façon significative dans le plasma.

Le losartan et ses métabolites sont éliminés par voies biliaire et urinaire. Chez l’homme, après une dose orale de losartan marqué au ¹⁴C, environ 35% de la radioactivité est retrouvée dans l’urine et 58% dans les selles.

L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé mais est éliminé rapidement par voie rénale. Le suivi des concentrations plasmatiques pendant au moins 24 heures montre que la demi-vie plasmatique varie de 5,6 heures à 14,8 heures. Au moins 61 % de la dose orale sont éliminés sous forme inchangée dans les 24 heures.

Les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif et l'absorption de l'hydrochlorothiazide chez les patients hypertendus âgés ne sont pas significativement différentes de celles observées chez des patients hypertendus plus jeunes.

Après administration orale chez des patients présentant une cirrhose alcoolique légère à modérée, les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif ont été 5 et 1,7 fois plus élevées respectivement que chez le jeune volontaire de sexe masculin.

Des études pharmacocinétiques ont montré que l'ASC du losartan chez les sujets sains de sexe masculin n'est pas différente qu'ils soient japonais ou non. Cependant, l'ASC du métabolite acide carboxylique (E-3174) semble être différente entre les deux groupes, avec une exposition 1,5 fois environ plus élevée chez les sujets japonais comparés aux non-japonais. La significativité clinique de ces résultats n'est pas connue.

Il n'y a pas de preuve de la tératogénicité chez le rat ou le lapin traité par l'association losartan/hydrochlorothiazide. Chez les rats, une toxicité fœtale se manifestant par une légère hausse des côtes surnuméraires à la génération F₁, a été constatée chez les femelles traitées avant et pendant la gestation. Les études sur losartan montrent que les effets défavorables fœtaux et néonataux, y compris la toxicité rénale et la mort fœtale, surviennent lorsque les rates pleines ont été traitées avec l’association losartan/hydrochlorothiazide à la fin de la gestation et/ou pendant l’allaitement.

Boîtes de 14, 28, 30, 56 et 98 (conditionnement hospitalier) comprimés pelliculés.