Résumé des Caractéristiques du Produit

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 08/06/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TAMOXIFENE TILLOMED 10 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 10 mg de tamoxifène (sous forme de citrate de tamoxifène).

Excipient à effet notoire : Chaque comprimé contient 129,8 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimés

Comprimés blancs, ronds et convexes normaux de 8,0 mm (diamètre) portant l’inscription « T10 » sur un côté.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement adjuvant après le traitement primaire du cancer du sein.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Cancer du sein : Adultes (y compris les personnes âgées) : le dosage est compris entre 20 à 40 mgpar jour, administré en deux doses fractionnées ou en dose unique. Dans les cas de maladie précoce, une durée de traitement d’au moins 5 ans est actuellement recommandée.

La durée optimale du traitement par tamoxifène reste à déterminer.

Population pédiatrique :L’utilisation de TAMOXIFENE TILLOMEDTILLOMED n’est pas recommandée chez les enfants car la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies (voir rubriques 5.1 et 5.2 ).

Mode d’administration

Pour administration orale

TAMOXIFENE TILLOMED doit être avalé entier, non mâché, avec une quantité de liquide suffisante pendant les repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· TAMOXIFENE TILLOMED ne doit pas être administré pendant la grossesse et l’allaitement. Même si aucune relation de causalité avec le médicament n’a pu être établie, un petit nombre d’avortements spontanés, d’anomalies congénitales et de morts fœtales a été rapporté chez des femmes ayant pris du tamoxifène (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La suppression menstruelle a été observée chez certaines femmes pré-ménopausées recevant le TAMOXIFENE TILLOMED pour le traitement du cancer du sein.

Une incidence accrue du cancer de l’endomètre et du sarcome utérin (principalement des tumeurs müllériennes mixtes malignes) a été rapportée en association avec le traitement par tamoxifène. Le mécanisme sous-jacent est inconnu, mais il peut être associé aux effetsœstrogéniques du tamoxifène. Toutes les patientes recevant ou ayant reçu précédemment le tamoxifène et qui ont rapporté des symptômes gynécologiques anormaux, notamment des saignements vaginaux, doivent être examinées immédiatement. Toutefois, la possibilité que TAMOXIFENE TILLOMED puisse affecter le développement de la maladie endométriale, y compris le néoplasie, doit être prise en compte lors de l’élaboration des régimes de traitement.

Des recherches menées sur différents systèmes in vivo et in vitro ont montré que le tamoxifène dispose d’un potentiel génotoxique après l’activation hépatique. Des études à long terme ont montré des tumeurs hépatiques chez les rats et des tumeurs gonadiques chez les souris recevant le tamoxifène. L’importance clinique de ces résultats n’a pas été établie.

Un certain nombre de secondes tumeurs primitives survenant dans des zones autres que l’endomètre et l’autre sein ont été rapportées lors des essais cliniques, après le traitement par tamoxifène chez des patientes atteintes de cancer du sein. Aucune relation de causalité avec le tamoxifène n’a été établie et la signification clinique de ces observations demeure incertaine.

En cas de reconstruction mammaire micro-chirurgicale différée, le tamoxifène peut augmenter le risque de complications des lambeaux microvasculaires.

Dans le cadre d’un essai non contrôlé portant sur 28 filles âgées de 2 à 10 ans atteintes du syndrome de McCune-Albright (MAS), 20 mg de tamoxifène leur ont été administrés une fois par jour pendant un maximum de 12 mois. Le volume utérin moyen a augmenté après les 6 premiers mois de traitement et avait doublé à la fin de la période d’étude d’une année. Bien que ce résultat soit en adéquation avec les propriétés pharmacodynamiques du tamoxifène, aucune relation de causalité n’a été établie (voir rubrique 5.1).Dans la littérature, il a été démontré que les métaboliseurs lents du CYP2D6 ont un taux plasmatique plus faible en endoxifène, l’un des métabolites actifs les plus importants du tamoxifène (voir rubrique 5.2).

Les médicaments concomitants qui inhibent le CYP2D6 peuvent entraîner une baisse des concentration du métabolite actif, l’endoxifène. De ce fait,les inhibiteurs puissants du CYP2D6 (p. ex. la paroxétine, la fluoxétine, la quinidine, le cinacalcet ou le bupropion) doivent autant que possible être évités pendant le traitement par tamoxifène (voir rubriques 4.5 et 5.2).

Des réactions indésirables cutanées graves (SCAR) notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), qui peuvent être mortelles ou fatales, ont été rapportées en association avec le traitement par tamoxifène. Lors de la prescription, les patientes doivent être informées des signes et des symptômes et doivent être surveillées de près en cas de réactions cutanées. Si les signes et les symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, le tamoxifène doit être arrêté immédiatement et un traitement alternatif doit être envisagé (le cas échéant). Si la patiente a développé une réaction grave telle que le SSJ ou la NET avec l’utilisation du TAMOXIFENE TILLOMED, le traitement par tamoxifène doit être exclu définitivement chez cette patiente.

Chez les patientes atteintes d’angioœdème héréditaire, le tamoxifène peut provoquer ou aggraver les symptômes de l’angioœdème.

Excipient

Il n'est pas recommandé pour les patientes souffrant de problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de syndrome de malabsorption du glucose-galactose.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Lorsque tamoxifène est utilisé en association avec des anticoagulants de type coumarine, une augmentation significative de l’effet anticoagulant peut survenir. En cas d’administration simultanée de ces deux médicaments, une étroite surveillance de la patiente est recommandée.

Lorsque tamoxifène est utilisé en association avec des agents cytotoxiques, il existe un risque plus élevé d’apparition d’ événements thromboemboliques (voir rubrique 4.8).

L’utilisation de tamoxifène en association avec l’anastrozole comme traitement adjuvant n’a pas démontré d’amélioration de l’efficacité par rapport au tamoxifène seul.

La principale voie connue pour le métabolisme du tamoxifène chez les humains est la déméthylation, qui est catalysée par les enzymes CYP3A4. L’interaction pharmacocinétique avec la rifampicine, qui est un agent induisant CYP3A4, montrant une réduction des concentrations plasmatiques de tamoxifène a été rapportée dans la littérature. La pertinence de ce résultatn’est pasconnue.

L’interaction pharmacocinétique avec des inhibiteurs du CYP2D6 montrant une réduction des concentrations plasmatiques de 65-75 % de l’une des formes de tamoxifène les plus actives p. ex. l’endoxifène, a été rapportée dans la littérature.

Dans certaines études, l’efficacité réduite du tamoxifène a été rapportée lorsqu’il est utilisé en association avec certains antidépresseurs ISRS (p. ex. la paroxétine). Comme une baisse de l’effet du tamoxifène ne peut être exclue, l’administration concomitante avec de puissants inhibiteurs du CYP2D6 (p. ex. la paroxétine, la fluoxétine, la quinidine, le cinacalcet ou le bupropion) doit dans la mesure du possible être évitée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

TAMOXIFENE TILLOMED ne doit pas être administré pendant la grossesse .

Un petit nombre d’avortements spontanés, d’anomalies congénitales et de morts fœtales a été rapporté chez des patientes ayant pris le tamoxifène, même si aucune relation de causalité n’a pu être établie.

Des études de toxicité pour la reproduction menées sur des rats, des lapins et des singes n’ont révélé aucun potentiel tératogène. Dans des modèles rongeurs de développement fœtal des organes reproducteurs, le tamoxifène a été associé à des changements similaires à ceux causés par l’œstradiol, l’éthinylestradiol, le clomiphène et le diéthylstilbestrol (DES). Même si la pertinence clinique de ces changements est inconnue, certains d'entre eux, en particulier l’adénose vaginale, sont similaires à ceux observés sur des jeunes femmes exposées au DES in utero et qui ont 1 risque sur 1 000 de développer un carcinome à cellules claires du vagin ou du col de l’utérus.

Seul un petit nombre de femmes enceintes a été exposé au tamoxifène. Cette exposition ne semblerait pas avoir provoqué d’adénose vaginale ou de carcinome à cellules claires du vagin ou du col de l’utérus chez les jeunes femmes exposées in utero au tamoxifène.

Il est conseillé aux patientes de ne pas tomber enceinte pendant le traitement par tamoxifène et neuf mois après l’arrêt du traitement, et d’utiliser une méthode barrière de contraception ou une autre méthode contraceptive non hormonale si elles sont sexuellement actives.

Les patientes pré-ménopausées doivent être examinées attentivement avant le traitement afin d’exclure la possibilité d’une grossesse.

Les patientes doivent être examinées pour déterminer les risques potentiels pour le fœtus, si elles apprennent qu’elles sont enceintes pendant le traitement par tamoxifène ou dans les neuf mois après l’arrêt du traitement.

Allaitement

Des données limitées révèlent que le tamoxifène et ses métabolites actifs sont excrétés et s’accumulent dans le lait maternel avec le temps, par conséquent le médicament n’est pas recommandé pendant l’allaitement. La décision d’arrêter soit l’allaitement ou le TAMOXIFENE TILLOMED doit être prise en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

TAMOXIFENE TILLOMED n’est pas susceptible d’affecter l’aptitude des patientes à conduire ou à utiliser des machines. Des cas de fatigue ont cependant été rapportés avec l’utilisation du tamoxifène et si ces symptômes persistent, les patientes doivent être prudentes lorsqu’elles conduisent ou utilisent des machines.

4.8. Effets indésirables

Tableau des effets indésirables

Les définitions suivantes s’appliquent à l’incidence des effets indésirables. Les fréquences sont définies comme :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Sauf mention contraire, les catégories de fréquences suivantes ont été calculées à partir du nombre d’évènements indésirables rapportés dans une grande étude de phase III menée sur 9 366 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein opérable, traitées pendant 5 ans, et sauf mention contraire, la fréquence n’a pas été répertoriée dans le groupe de traitement comparatif, ni le fait de savoir si l’expert clinique l’a envisagée ou non comme étant liée au médicament à l’étude.

Les effets indésirables du médicament (EIM) peuvent être classés soit par le mode d’action pharmacologique du médicament, par exemple, les bouffées de chaleur, les saignements vaginaux, les écoulements vaginaux et le prurit vulvaire ou par la nature générale, par exemple, la nausée, la rétention d’eau et les éruptions cutanées.

Lorsque ces effets indésirables sont graves, il est possible de les gérer par une simple réduction de la dose (compris dans la plage de dose recommandée) sans perdre le contrôle de la maladie.

Tableau 1 Effets indésirables du médicament (EIM) par classe de système d’organe (CSO) et par fréquence.

Classes de systèmes d’organes MedDRA (CSO)	Fréquence	Effet indésirable du médicament
Néoplasmes bénins, malins et non précisés (notamment des kystes et polypes)	Fréquent	Fibromes utérins
	Peu fréquent	Cancer de l’endomètre
	Rare	Sarcomes utérins (principalement des tumeurs müllériennes mixtes malignes)^a, Flambée tumorale^a
Affections hématologiques et du système lymphatique	Fréquent	Anémie
	Peu fréquent	Leucopénie Thrombocytopénie
	Rare	Agranulocytose^a, Neutropénie^a
	Très rare	Neutropénie sévère, pancytopénie³
Affections du système immunitaire	Fréquent	Réactions d’hypersensibilité
Affections du système immunitaire	Rare	Œdème de Quincke
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Très fréquent	Rétention d’eau
	Fréquent	Augmentation des triglycérides sériques
	Peu fréquent	Hypercalcémie (chez les patients présentant des métastases osseuses)
	Très rare	Hypertriglycéridémie sévère, parfois associée à une pancréatite
Affections du système nerveux	Fréquent	Événements cérébrovasculaires ischémiques, Étourdissements légers, maux de tête, troubles sensoriels (notamment paresthésie et dysgueusie)
Affections du système nerveux	Rare	Névrite optique
Affections oculaires	Fréquent	Cataractes, Rétinopathie
	Peu fréquent	Troubles de la vision
	Rare	Neuropathie optique^aModifications cornéennes
Affections vasculaires	Très fréquent	Bouffées de chaleur
	Fréquent	Événements thromboemboliques, notamment thrombose veineuse profonde de la jambe, thrombose micro-vasculaire et embolie pulmonaire
	Peu fréquent	Accident vasculaire cérébral²
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Peu fréquent	Pneumonie interstitielle
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Nausées
	Fréquent	Vomissements, Diarrhées, Constipation
	Peu fréquent	Pancréatite
Affections hépatobiliaires	Fréquent	Modification des enzymes hépatiques, Foie gras
	Peu fréquent	Cirrhose hépatique
	Rare	Cholestase^a, Hépatite, Nécrose hépatiques^a, Lésions hépatocellulaires^a, Insuffisance hépatique^a
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Très fréquent	Éruptions cutanées
	Fréquent	Alopécie
	Rare	Angioœdème, Érythème polymorphe^a, syndrome de Stevens-Johnson^aPemphigoïde bulleuse^a , Vascularite cutanée^a,Syndrome de Lyell^a
	Rare	Vascularite cutanée¹
	Très rare	Lupus érythémateux cutané^b
	Inconnu	Exacerbation de l’angioœdème héréditaire
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif	Fréquent	Myalgie, Crampes dans les jambes
Affections des organes reproducteurs et du sein	Très fréquent	Écoulements vaginaux, Saignements vaginaux
Affections des organes reproducteurs et du sein	Fréquent	Prurit vulvaire, Changements de l’endomètre (y compris hyperplasie et polypes)
	Rare	Endométriose^a Masse kystique ovarienne^a Polypes vaginaux
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Très fréquent	Fatigue
Anomalies congénitales, familiales et génétiques	Très rare	Porphyrie cutanée tardive^b
Examens	Fréquent	Triglycérides élevés
Blessure, empoisonnement et complications chirurgicales	Très rare	« Résurgence des réactions radiques »^b

^a Cet effet indésirable du médicament n’a pas été rapporté dans le groupe du tamoxifène (n = 3 094) de l’étude ci-dessus. L’effet indésirable a cependant été rapporté dans d’autres essais ou provenant d’autres sources. La fréquence a été calculée en utilisant la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % comme estimation ponctuelle (basée sur 3/x, où x correspond la taille totale de l’échantillon, p. ex. 3 094). Cela donne le calcul 3/3 094, qui équivaut correspond à la fréquence « rare ».

^b Cet événement n’a pas été observé dans d’autres grandes études cliniques. La fréquence a été calculée en utilisantla limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % comme estimation ponctuelle (basée sur 3/x, où x correspond à la taille totale de l’échantillon de 13 357 patients dans les grandes étudescliniques). Cela donne le calcul de 3/13 357, qui équivaut à la fréquence « très rare ».

Des cas de neuropathie optique et de névrite optique ont été rapportés chez des patientes recevant le tamoxifène et, chez un petit nombre de patientes, une cécité est survenue.

Des baisses de la numération plaquettaire qui, généralement, se limitent à 80 000 - 90 000 par mm³, bien que parfois plus faible, ont été rapportées chez des patientes recevant le tamoxifène pour le traitement du cancer du sein.

Lorsque le tamoxifène est utilisé en association avec les agents cytotoxiques, il existe un risque élevé de la survenue d’évènements thromboemboliques.Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

En théorie, le surdosage est censé provoquer une aggravation des effets indésirables anti-œstrogéniques susmentionnés. Les observations chez les animaux ont montré que des des surdosages extrêmes (100 à 200 fois la dose recommandée par jour) peuvent entrainer des effets œstrogéniques.

Des rapports dans la littérature mentionnent que le tamoxifène, administré à une dose plusieurs fois supérieure à la dose standard, peut être associé à une augmentation de l’intervalle QT lors de l’ECG.

Il n’existe aucun antidote spécifique pour le surdosage et le traitement doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Anti-œstrogènes, Code ATC: L02BA01.

Le tamoxifène est un médicament non stéroïdien à base de triphényléthylène, qui affiche un spectre complexe d’effets pharmacologiques de type antagoniste et agoniste des récepteurs d’œstrogènes dans différents tissus.

Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein, le tamoxifène agit au niveau de la tumeur principalement comme un anti-œstrogène, empêchant la liaison de l’œstrogène au récepteur.

Chez les femmes atteintes de tumeurs du sein positives/inconnues aux récepteurs des œstrogènes, le tamoxifène adjuvant a permis de réduire de manière significative le nombre de récidives de la maladie et d’améliorer la survie à 10 ans, permettant d’obtenir un effet bien supérieur avec un traitement de 5 ans par rapport à un traitement sur 1 ou 2 ans. Ces bénéfices semblent être largement indépendants de l’âge, du statut ménopausique, de la dose de tamoxifène et d'une chimiothérapie additionnelle.

En situation clinique, il est établi que le tamoxifène entraînait la baisse des taux du cholestérol total dans le sang et du cholestérol de lipoprotéines de basse densité (LDL) chez les femmes ménopausées dans la plage de 10-20 %. Par ailleurs, une préservation de la densité minérale osseuse due à l’action du tamoxifène a été rapportée chez les femmes ménopausées.

Dans le cadre d’un essai non contrôlé dans un groupe hétérogène portant sur 28 filles âgées de 2 à 10 ans atteintes du syndrome de McCune-Albright, 20 mg de tamoxifène ont été administrés une fois par jour pendant un maximum de 12 mois. Parmi les patientes qui ont rapporté des saignements vaginaux avant l’étude, 62 % (13 sur 21) n’ont rapporté aucun saignement pendant une période de 6 mois, et 33 % (7 sur 21) n’ont rapporté aucun saignement vaginal pendant toute la durée de l’essai. Le volume utérin moyen a augmenté après les 6 premiers mois de traitement et avait doublé à la fin de la période d’étude d’une année. Même si ce résultat est en adéquation avec les propriétés pharmacodynamiques du tamoxifène, aucune relation de causalité n’a été établie (voir rubrique 4.4). Il n’y a pas de données de sécurité à long terme sur l’usage pédiatrique. En particulier, les effets à long terme du tamoxifène sur la croissance, la puberté et le développement général n’ont pas été étudiés.

Le statut du polymorphisme du CYP2D6 peut être associé à la variabilité de la réponse clinique au tamoxifène. Le « statut de métaboliseur lent » peut être associé à une réponse réduite. Les conséquences des résultats sur le traitement des métaboliseurs lents du CYP2D6 n’ont pas été complètement élucidées (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).

Génotype du CYP2D6

Les données cliniques disponibles indiquent que, chez les patientes homozygotes pour les allèles CYP2D6 non fonctionnels, l’effet du tamoxifène peut être réduite dans le traitement du cancer du sein. Les études disponibles ont été menées principalement chez les femmes ménopausées (voir rubriques 4.4 et 5.2).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après l’administration orale, le tamoxifène est rapidementabsorbé et les concentrationssériques maximales sont atteintes entre 4 et 7 heures. Les concentrations à l’état d’équilibre (environ 300 mg/ml) sont atteintes après quatre semaines de traitement avec 40 mg par jour.

Distribution

Le médicament est fortement lié aux protéines de sérum-albumine (> 99 %).

Biotransformation

Le métabolisme se fait par hydroxylation, déméthylation et conjugaison, déclenchant la production de plusieurs métabolites, qui ont un profil pharmacologique similaire au composé d’origine et contribuent ainsi à l’effet thérapeutique.

L’excrétion de tamoxifène se produit principalement dans les selles et une demi-vie d’élimination d’environ sept jours a été calculée pour le médicament lui-même, alors que celle du N-desméthyltamoxifène, le principal métabolite circulant, est égale à 14 jours.

Dans le cadre d’une étude clinique dans laquelle 28 filles âgées de 2 à 10 ans atteintes du syndrome de McCune-Albright ont reçu 20 mg de tamoxifène une fois par jour pendant un maximum de 12 mois, une baisse de la clairance liée à l’âge a été observée ainsi qu’une augmentation de l’exposition (ASC) (à des niveaux qui étaient jusqu’à 50 % supérieurs chez les patientes les plus jeunes) par rapport aux adultes.

Le tamoxifène se métabolise principalement par l’intermédiaire du CYP3A4 en N-déméthyltamoxifène, qui est ensuite métabolisé par le CYP2D6 en 4- endoxifène considéré comme un autre métabolite actif. Chez les patients sans enzyme CYP2D6, les concentrations d’endoxifène sont d’environ 75 % inférieures à celles des patients ayant une activité CYP2D6 normale.

L’administration d’inhibiteurs puissants du CYP2D6 réduit les taux d’endoxifène circulant à un degré similaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des recherches menées sur différents systèmes in vivo et in vitro ont montré que le tamoxifène dispose d’un potentiel génotoxique après l’activation hépatique.

Des tumeurs gonadiques chez les souris et tumeurs hépatiques chez les rats recevant le tamoxifène ont été rapportées dans des études à long terme.

L’importance clinique de ces résultats n’a pas été établie.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté

Cellulose microcristalline

Povidone K30

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium.