RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 15/06/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AMIKACINE KABI 5 mg/mL, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Amikacine (sous forme de sulfate d’amikacine)......................................................................... 5 mg

Pour 1 mL de solution pour perfusion

Un flacon de 50 mL contient 250 mg d’amikacine.

Un flacon de 100 mL contient 500 mg d’amikacine.

Un flacon de 200 mL contient 1 000 mg d’amikacine.

Excipient à effet notoire :

1 mL contient également 3,54 mg de sodium (équivalant à 0,154 mmol de sodium).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion

Solution aqueuse limpide et incolore

pH : 3,5 – 5,5

Osmolalité : 270 – 330 mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

AMIKACINE KABI est indiqué dans le traitement des infections sévères suivantes chez les patients adultes et pédiatriques (y compris les nouveau-nés) lorsque d’autres antibiotiques ne sont pas efficaces (voir rubrique 5.1).

· Infections respiratoires basses nosocomiales, y compris les pneumonies nosocomiales (PN) et les pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM),

· Infections urinaires compliquées et récurrentes, y compris les pyélonéphrites,

· Infections intra-abdominales compliquées, y compris les péritonites,

· Infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous, y compris les infections liées aux brûlures,

· Endocardite bactérienne (uniquement en association avec d’autres antibiotiques).

Traitement des patients présentant une bactériémie associée, ou soupçonnée d’être associée, à l’une des infections précitées.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

AMIKACINE KABI est généralement utilisé en association avec d’autres antibiotiques appropriés afin de couvrir le spectre bactérien rencontré dans l’infection concernée.

La posologie ainsi que l’utilisation de l’amikacine dépendent notamment du type d’infection et de l’état du patient. Les recommandations thérapeutiques locales doivent être prises en considération.

Patients dont la fonction rénale est normale

Adultes et adolescents de 12 ans et plus (poids corporel supérieur à 33 kg) :

La dose intraveineuse recommandée pour les adultes et adolescents dont la fonction rénale est normale (clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min) est de 15 mg/kg de poids corporel/jour. Elle peut être administrée en une seule dose ou divisée en 2 doses égales, à savoir 7,5 mg/kg de poids corporel toutes les 12 heures.

La dose quotidienne totale ne peut pas dépasser 1,5 g. En cas d’endocardite et chez les patients neutropéniques fébriles, la dose doit être administrée deux fois par jour car les données étayant l’administration de la dose quotidienne en une seule fois ne sont pas suffisantes.

Nourrissons, bébés et enfants (de 4 semaines à 11 ans) :

La dose intraveineuse (perfusion intraveineuse lente) recommandée chez les enfants ayant une fonction rénale normale est de 15 à 20 mg/kg/jour. Elle peut être administrée en une dose de 15 à 20 mg/kg une fois par jour ou en doses de 7,5 mg/kg toutes les 12 heures. En cas d’endocardite et chez les patients neutropéniques fébriles, la dose doit être administrée deux fois par jour car les données étayant l’administration de la dose quotidienne en une seule fois ne sont pas suffisantes.

Nouveau-nés (de 0 à 27 jours) :

Une dose de charge initiale de 10 mg/kg suivie de 7,5 mg/kg toutes les 12 heures (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Prématurés :

Chez les prématurés, la dose recommandée est de 7,5 mg/kg toutes les 12 heures (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Volumes de perfusion chez les patients ayant une fonction rénale normale :

L’usage d’une pompe à perfusion garantit un dosage précis d’AMIKACINE 5 mg/mL, solution pour perfusion.

Dose quotidienne maximale :

La dose quotidienne d’amikacine est basée sur le poids corporel. La dose maximale doit donc également être basée sur le poids corporel, sauf justification contraire.

En cas d’infections mettant la vie du patient en danger et/ou d’infections dues à Pseudomonas, Acinetobacter ou Enterobacteriaceae, la dose peut être augmentée jusqu’à 1,5 g par jour mais ne doit pas être administrée pendant plus de 10 jours et exclusivement sous surveillance constante. Chez l’adulte, une dose totale de 15 g ne doit pas être dépassée ; tout autre traitement par aminoglycosides administré au préalable doit être inclus dans ce calcul.

Étant donné la nécessité d’ajustements de la dose, l’administration d’amikacine en une seule dose quotidienne n’est pas recommandée chez les patients qui présentent une neutropénie fébrile ou une insuffisance rénale.

Durée du traitement

La durée totale du traitement doit être limitée à 7 à 10 jours, selon la gravité de l’infection. En cas d’infection sévère et compliquée, lorsque le traitement par amikacine excède 10 jours, la pertinence du traitement par amikacine doit être réévaluée car la poursuite éventuelle du traitement nécessitera la surveillance du taux sérique d’amikacine ainsi que des fonctions rénale, auditive et vestibulaire.

Les patients atteints d’infections dues à des germes sensibles doivent répondre au traitement dans un délai de 24 à 48 heures si la posologie recommandée est respectée. En l’absence de réponse clinique en trois à cinq jours, un autre traitement doit être envisagé.

Conseils de surveillance

La fonction rénale doit être évaluée au début du traitement et elle doit être réévaluée à intervalles réguliers pendant le traitement.

La surveillance de la concentration plasmatique d’amikacine est fortement recommandée chez tous les patients, et en particulier chez les patients âgés, les nouveau-nés, les patients obèses et les patients atteints d’insuffisance rénale ou de mucoviscidose.

La concentration sérique d’amikacine doit être surveillée le deuxième ou troisième jour suivant le début du traitement, puis deux fois par semaine et après chaque modification de dose (voir rubrique 4.4). Des échantillons de sang seront prélevés à la fin d’un intervalle de dosage (concentration minimale) et 30 à 90 minutes après la fin de la perfusion (concentration maximale). En cas d’administration de doses quotidiennes multiples, la concentration maximale ne doit pas dépasser 30 à 35 microgrammes/mL. La concentration minimale ne doit pas être inférieure à 10 microgrammes/mL. En cas d’administration de doses quotidiennes uniques, les recommandations locales en matière de surveillance de la concentration sérique doivent être prises en considération.

Patients insuffisants rénaux

La surveillance de la fonction rénale est nécessaire chez tous les patients recevant l’amikacine et elle est obligatoire chez les patients insuffisants rénaux.

Remarque : l’administration de la dose quotidienne d’amikacine en une seule fois n’est pas recommandée chez les patients qui présentent des troubles de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 50 mL/min).

En cas d’insuffisance rénale avec un débit de filtration glomérulaire inférieur à 70 mL/minute, une réduction de la dose ou des intervalles de dosage plus longs sont recommandés car une accumulation d’amikacine peut survenir. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, la dose de charge est de 7,5 mg d’amikacine/kg de poids corporel. L’intervalle de dosage pour chaque patient se calcule en multipliant par 9 le taux de créatinine sérique. Par exemple, si la concentration en créatinine est de 2 mg/100 mL, la dose individuelle recommandée (7,5 mg/kg de poids corporel) doit être administrée toutes les 2 x 9 = 18 heures.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique et dont la clairance de la créatinine est connue, la dose d’entretien administrée toutes les 12 heures est calculée à l’aide de la formule suivante :

(clairance de la créatinine du patient en mL/minute ÷ clairance de la créatinine normale en mL/minute) x amikacine 7,5 mg/kg de poids corporel.

Les valeurs présentées dans le tableau ci-dessous peuvent servir de repères.

Les patients sous hémodialyse ou dialyse péritonéale recevront la moitié de la dose habituelle à la fin de la procédure de dialyse.

Patients âgés

Les patients âgés peuvent présenter une altération de la fonction rénale.

L’amikacine est excrétée par voie rénale. La fonction rénale doit être évaluée dès que possible et le dosage doit être ajusté si nécessaire.

Patients obèses

L’amikacine se diffuse mal dans les tissus adipeux. La dose appropriée peut être calculée en se basant sur le poids corporel idéal estimé du patient et en ajoutant 40 % de l’excédent afin de déterminer la dose en mg/kg. La dose doit être ajustée en fonction des résultats de la surveillance de la concentration plasmatique. La dose maximale de 1,5 g par jour ne doit pas être dépassée. La durée du traitement doit être limitée à 7 à 10 jours.

Patients atteints d’ascite

Des doses plus élevées doivent être administrées afin d’obtenir une concentration sérique adéquate, compte tenu de la distribution relativement plus importante dans le compartiment liquidien extracellulaire.

Mode d’administration

Voie intraveineuse.

AMIKACINe KABI doit être administré exclusivement par perfusion intraveineuse. La durée de perfusion recommandée est de 30 minutes mais peut aller jusqu’à 60 minutes.

Recommandations particulières concernant l’administration intraveineuse chez les patients pédiatriques

Chez les patients pédiatriques, la quantité de diluants utilisée dépendra de la quantité d’amikacine supportée par le patient. Généralement, la solution doit être administrée par perfusion pendant 30 à 60 minutes. Chez les nourrissons, la perfusion doit durer de 1 à 2 heures.

Si une dilution est nécessaire chez les patients pédiatriques, la solution pour perfusion est préparée en ajoutant la dose souhaitée à une quantité identique (dilution 1 + 1) de l’un des diluants mentionnés dans la rubrique 6.6 afin d’obtenir une solution à 0,25 % (2,5 mg/mL) d’amikacine (voir rubrique 6.6).

Volumes de perfusion de la solution diluée d’amikacine 2,5 mg/mL :

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Hypersensibilité à d’autres aminoglycosides.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La prudence s’impose lors de l’administration à des patients souffrant d’insuffisance rénale, de dommages auditifs ou vestibulaires ou de troubles neuromusculaires et chez les patients traités par un autre aminoglycoside juste avant l’amikacine.

Neuro/Ototoxicité

La neurotoxicité, qui se présente sous la forme d’une ototoxicité vestibulaire et/ou auditive bilatérale, peut survenir chez les patients traités par aminoglycosides. Le risque d’ototoxicité induite par les aminoglycosides est plus élevé chez les patients insuffisants rénaux ou chez ceux dont le traitement est prolongé au-delà de 5 à 7 jours, même les patients sains. Une perte significative de la détection des hautes fréquences est généralement le premier signe d’ototoxicité et ne peut être détectée que par un audiogramme. Les patients peuvent souffrir de vertiges et d’une perte d’équilibre, signes d’une atteinte vestibulaire.

Engourdissements, picotements, contractions musculaires et convulsions sont d’autres manifestations de la neurotoxicité. Les patients développant des troubles cochléaires ou vestibulaires peuvent ne présenter aucun symptôme au cours du traitement les prévenant du développement d’une toxicité du huitième nerf et d’une surdité bilatérale partielle ou totale irréversible, ou de vertiges handicapants susceptibles de survenir à l’arrêt du traitement. L’ototoxicité induite par les aminoglycosides est généralement irréversible.

L’utilisation de l’amikacine chez les patients avec un antécédent d’allergie aux aminoglycosides ou chez les patients avec une atteinte infraclinique rénale ou du huitième nerf induite par l’administration antérieure de substances néphrotoxiques et/ou ototoxiques doit être envisagée avec prudence, car la toxicité pourrait être additive.

L’amikacine doit être utilisée chez ces patients uniquement si, selon l’avis du médecin, les avantages thérapeutiques l’emportent sur les risques potentiels.

Il existe un risque accru d’ototoxicité chez les patients présentant des mutations de l’ADN mitochondrial [en particulier la substitution de A par G dans le nucléotide 1555 du gène ARNr 12S], même si les taux sériques d’aminosides se situent dans la fourchette recommandée pendant le traitement. D’autres approches thérapeutiques doivent être envisagées chez ces patients. En cas d’antécédents familiaux de mutations pertinentes ou de surdité induite par les aminosides, des traitements alternatifs ou des tests génétiques préalables à l’administration doivent être envisagés.

Toxicité rénale

Les aminoglycosides sont potentiellement néphrotoxiques. La toxicité rénale est indépendante du plasma prélevé lors du pic (C_max).

Les effets toxiques des aminoglycosides, y compris l’amikacine, sont plus fréquents chez les patients insuffisants rénaux, si les doses administrées sont supérieures aux doses recommandées et si la durée de traitement recommandée est dépassée. La sécurité du traitement pendant une période de plus de 14 jours n’a pas été établie. Un âge avancé et une déshydratation accroissent également le risque de toxicité des aminoglycosides. Les doses quotidiennes doivent être réduites et/ou l’intervalle entre les doses doit être allongé en cas de signes de troubles rénaux tels que : cylindrurie, présence de leucocytes ou d’érythrocytes, albuminurie, diminution de la clairance de la créatinine, hypodensité, hyperazotémie, élévation de la créatinine sérique et oligurie. Le traitement doit être interrompu si l’azotémie augmente ou si le volume des urines diminue progressivement.

Les patients âgés peuvent souffrir d’insuffisance rénale susceptible de passer inaperçue lors des tests de dépistage traditionnels comme l’azote uréique sanguin ou la créatinine sérique. Une détermination de la clairance de la créatinine peut s’avérer plus utile. Le contrôle de la fonction rénale chez les patients âgés au cours du traitement par aminoglycosides est particulièrement important.

Durant le traitement, le patient doit être bien hydraté. En outre, la fonction rénale doit être évaluée au début du traitement, en particulier chez les patients atteints d’insuffisance rénale. La fonction rénale doit également être surveillée attentivement pendant le traitement.

Il est recommandé de procéder à des examens audiométriques répétés, particulièrement chez les patients à haut risque. Il est conseillé de contrôler la concentration sérique d’amikacine deux fois par semaine, si possible, afin d’éviter qu'elle n'atteigne un niveau élevé potentiellement toxique (voir rubrique 4.2).

La preuve d’une ototoxicité (étourdissements, vertiges, acouphènes, grondements dans les oreilles et perte d’audition) ou de néphrotoxicité nécessite l’arrêt du médicament ou un ajustement de la dose.

L’inactivation de l’aminoglycoside n’est cliniquement pertinente que chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère. L’inactivation peut se poursuivre dans les échantillons de liquides corporels prélevés en vue de tester les aminoglycosides, aboutissant ainsi à des résultats incorrects. Les échantillons doivent donc être soit immédiatement analysés après prélèvement, soit réfrigérés ou encore traités par la bêta-lactamase.

Toxicité neuromusculaire

Un blocage neuromusculaire et une paralysie respiratoire ont été rapportés à la suite d’une injection parentérale, d’une instillation topique (dans le cas d’une irrigation orthopédique et abdominale ou dans le traitement local de l’empyème) et à la suite de l’utilisation d’aminoglycosides par voie orale. La possibilité de paralysie respiratoire doit être prise en compte en cas d’administration d’aminoglycosides, quelle que soit la voie d’administration, surtout chez les patients recevant simultanément des anesthésiques ou un traitement médicamenteux exerçant des blocages neuromusculaires (voir rubrique 4.5). En cas de blocage neuromusculaire, les sels calciques peuvent permettre de supprimer la paralysie respiratoire mais une assistance respiratoire artificielle peut s’avérer nécessaire. Un blocage neuromusculaire et une paralysie musculaire ont été observés chez les animaux ayant reçu des doses élevées d’amikacine.

L’administration d’aminoglycosides à des patients souffrant d’une maladie neuromusculaire (myasthénie grave, maladie de Parkinson, par exemple) requiert la plus grande prudence car les aminoglycosides exercent sur la plaque neuromusculaire une action similaire à celle du curare et peuvent, par conséquent, aggraver la faiblesse musculaire.

Appliqués localement dans le cadre d’une procédure chirurgicale, les aminoglycosides sont absorbés rapidement et presque complètement (sauf par la vessie). Des cas de surdité irréversible, d’insuffisance rénale et de décès ont été signalés à la suite d’un blocage neuromusculaire lié à l’irrigation du champ opératoire) avec des préparations à base d’aminoglycosides (quelle que soit la surface).

Population pédiatrique

Les aminoglycosides doivent être utilisés avec prudence chez les prématurés et les nouveau-nés, en raison de l’immaturité rénale de ces patients qui allonge la demi-vie sérique de ces médicaments.

Ce médicament contient 177/354/708 mg de sodium pour 50/100/200 mL de solution, ce qui équivaut à 8,85/17,7/35,4 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Une association avec des antibiotiques bêta-lactames crée un effet antibactérien synergique.

L’administration concomitante ou subséquente et l’administration systémique ou locale d’autres substances ototoxiques ou néphrotoxiques doivent être évitées en raison des effets additionnels possibles. La toxicité de l’amikacine peut être renforcée par les substances ototoxiques et/ou néphrotoxiques suivantes :

· Autres aminoglycosides

· Autres produits chimiothérapeutiques anti-infectieux, comme la bacitracine, l’amphotéricine B, les céphalosporines, la vancomycine, la kanamycine, la paromomycine, la polymyxine B, la colistine

· Il existe un risque accru de néphrotoxicité et possiblement d’ototoxicité en cas d’administration concomitante d’aminoglycosides et de cytostatiques à base de platine : carboplatine (à haute dose), cisplatine, oxaliplatine (particulièrement en cas d’insuffisance rénale préexistante)

· Immunosuppresseurs : ciclosporine, tacrolimus

· Diurétiques à action rapide, comme le furosémide ou l’acide éthacrynique (insuffisance rénale fonctionnelle due à une déshydratation, action ototoxique potentielle par eux-mêmes). Une surdité irréversible peut en résulter.

Lorsque l’amikacine est associée à un agent potentiellement néphrotoxique ou ototoxique, les fonctions auditive et rénale doivent être surveillées de très près. En cas d’utilisation concomitante avec un diurétique à action rapide, l’hydratation du patient doit être contrôlée.

Amikacine/anesthésie au méthoxyflurane

Les aminoglycosides peuvent accroître les effets néfastes du méthoxyflurane sur les reins. En cas d’usage simultané, des neuropathies extrêmement sévères sont possibles.

Amikacine/myorelaxants et autres substances

En cas de traitement concomitant par amikacine et un myorelaxant (d-tubocurarine, par exemple), des agents curarisants, la toxine botulique, des antibiotiques de type polymyxine, de la procaïnamide, de grandes quantités de sang citraté ou une anesthésie par inhalation (halothane, par exemple), il faut s’attendre à ce que le blocage neuromusculaire induit par ces produits soit accru. En cas de chirurgie, l’anesthésiste doit être informé de l’administration de ce médicament au patient. Une injection de sels de calcium peut faire disparaître le blocage neuromusculaire dû aux aminoglycosides (voir rubrique 4.9).

Une réduction de l’activité sérique peut survenir lorsque des médicaments de la famille des aminoglycosides ou de la pénicilline sont administrés simultanément à l’amikacine in vivo par des voies d’administration séparées.

Le risque d’hypocalcémie est accru quand les aminoglycosides sont administrés avec des bisphosphonates.

La thiamine (vitamine B1) administrée simultanément peut être détruite par le bisulfite de sodium réactif contenu dans la formulation de sulfate d’amikacine.

Chez les nouveau-nés, l’indométacine peut accroître la concentration d’amikacine dans le plasma.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données disponibles concernant l’emploi d’aminoglycosides chez les femmes enceintes sont limitées. Les aminoglycosides peuvent être nocifs pour le fœtus. Ils traversent la barrière placentaire et des cas de surdité congénitale bilatérale totale irréversible ont été signalés chez des enfants dont les mères ont reçu de la streptomycine durant leur grossesse. Bien qu’aucun effet indésirable sur le fœtus ou le nouveau-né n’ait été signalé chez des femmes enceintes traitées au moyen d’autres aminoglycosides, il existe une nocivité potentielle. Si l’amikacine est utilisée durant la grossesse ou si la patiente entame une grossesse alors qu’elle prend ce médicament, la patiente doit être informée des risques potentiels pour le fœtus.

AMIKACINE KABI ne doit pas être administré pendant la grossesse, à moins que l’état clinique de la patiente ne requière un traitement par amikacine. Si le traitement est jugé nécessaire, il doit avoir lieu sous surveillance médicale (voir rubrique 4.4).

Allaitement

Aucune donnée n’est disponible sur l’éventuelle excrétion de l’amikacine ou ses métabolites dans le lait humain. La décision d’interrompre l’allaitement, d’interrompre ou ne pas entamer l’administration d’AMIKACINE KABI doit être prise en tenant compte des avantages de l’allaitement pour l’enfant et des bénéfices du traitement pour la mère.

L’amikacine ne doit être administrée aux femmes enceintes et aux nouveau-nés que si le traitement est jugé absolument nécessaire et a lieu sous surveillance médicale (voir rubrique 4.4).

Fertilité

Des études de toxicité reproductive chez la souris et le rat n’ont montré aucun effet sur la fertilité et aucune toxicité fœtale.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude consacrée aux effets sur la conduite de véhicules et l’utilisation de machines n’a été réalisée.

En cas d’administration à des patients non hospitalisés, la prudence s’impose lors de la conduite et de l’utilisation de machines, compte tenu des effets indésirables possibles tels que des troubles de l’équilibre.

4.8. Effets indésirables

Dans certaines conditions, l’amikacine possède des effets ototoxiques et/ou néphrotoxiques. Dans de rares cas, une insuffisance rénale est observée chez les patients traités par amikacine. Elle disparaît généralement à l’arrêt du traitement.

Remarque importante concernant le traitement :

L’insuffisance rénale et l’insuffisance auditive dues à des effets neurologiques peuvent en grande partie être évitées grâce à des mesures de précaution. Contrôlez le statut rénal ainsi que l’audition et le sens de l’équilibre avant, pendant et après le traitement. Maintenez une hydratation et une production d’urine adéquates. Surveillez la concentration du médicament dans le sérum chez les patients exposés à un risque particulier et ajustez la posologie en fonction (voir rubrique 4.2).

Les effets indésirables considérés comme pouvant au moins être liés au traitement sont listés ci-dessous par classe de systèmes d’organes et par fréquence. La terminologie suivante a été utilisée afin de classifier la survenue des effets indésirables :

· Très fréquent (≥ 1/10)

· Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

· Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

· Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

· Très rare (< 1/10 000)

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Informations complémentaires sur certains effets indésirables

(1) Ces effets ont été constatés particulièrement en cas de dépassement de la posologie recommandée, lors de traitements de plus de 10 jours ou lorsque la dose n’a pas été réduite de manière appropriée chez les patients insuffisants rénaux. Les premiers symptômes de troubles vestibulaires sont des étourdissements, des nausées et des vomissements. L’examen clinique révèle souvent un nystagmus. Les troubles vestibulaires sont presque toujours réversibles. Les premiers symptômes d’un dysfonctionnement cochléaire incluent souvent une baisse de la perception des hautes fréquences (≥ 4 000 Hertz), qui précède la perte de l’audition et que seule une audiométrie permet de détecter.

(2) L’atteinte des tubules rénaux avec insuffisance rénale est également un effet indésirable peu fréquent. Le mécanisme de l’atteinte rénale implique une accumulation dans les lysosomes, une inhibition des phospholipases et une nécrose des cellules tubulaires après une administration répétée d’amikacine. L’administration de la dose une fois par jour peut réduire le risque de néphrotoxicité. L’atteinte rénale est réversible à des degrés divers mais exacerbe le risque d’un processus d’accumulation qui peut provoquer ou renforcer des effets ototoxiques. Une élévation de la concentration de créatinine dans le sérum, la présence d’albumine, de globules rouges et blancs ou de cylindres dans l’urine, une urémie et une oligurie sont possibles.

(3) Les effets indésirables rares sont des réactions d’hypersensibilité telles qu’un exanthème, des démangeaisons, une urticaire et une fièvre médicamenteuse.

(4) Dans de rares cas, si la perfusion intraveineuse du médicament est trop rapide, la fonction respiratoire peut subir une dépression sévère. Dans des cas isolés, il peut en résulter une paralysie respiratoire ; le risque existe également lorsque l’amikacine est administrée en association avec un anesthésique et des myorelaxants (voir rubrique 4.5).

(5) L’amikacine n’est pas formulée pour un usage intravitréen. Une cécité et un infarctus rétinien ont été rapportés à la suite d’administrations intravitréennes (injection dans l’œil) d’amikacine.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Un surdosage peut entraîner une néphrotoxicité, une ototoxicité ou un effet curarisant (blocage neuromusculaire).

Traitement

En cas de surdosage ou de réaction toxique, la perfusion d’amikacine doit être interrompue et une diurèse forcée peut être appliquée afin d’accélérer l’élimination de l’amikacine du sang si nécessaire. Une dialyse péritonéale ou une hémodialyse peut favoriser l’élimination de l’amikacine qui s’est accumulée dans le sang. L’hémodialyse est plus efficace que la dialyse péritonéale pour éliminer l’amikacine du sang.

Chez le nouveau-né, une exsanguino-transfusion peut être envisagée ; cependant, le conseil d’un expert peut être demandé avant qu’une telle mesure soit mise en œuvre.

Les sels de calcium sont indiqués afin de neutraliser l’effet curarisant. En cas de paralysie respiratoire, une ventilation artificielle peut être nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, aminosides antibactériens, autres aminosides, Code ATC : J01GB06.

L’amikacine est un antibiotique aminoglycoside semi-synthétique dérivé de la kanamycine. Elle est obtenue par acylation avec un acide amino-hydroxybutyrique au niveau du groupe aminé C-1 de la fraction 2-déoxystreptamine.

Mécanisme d’action

L’amikacine agit en inhibant la synthèse des protéines au niveau du ribosome bactérien grâce à une interaction avec l’ARN ribosomique, laquelle entraîne une inhibition de la traduction chez les micro-organismes sensibles. Il en résulte une action bactéricide.

PK/PD

Le principal paramètre PK/PD permettant de prédire l’effet bactéricide de l’amikacine est le rapport de la concentration sérique maximale (C_max) et de la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l’agent pathogène concerné. Un ratio C_max/CMI de 8:1 ou 10:1 est considéré comme permettant l’élimination efficace des bactéries et la prévention d’une nouvelle prolifération bactérienne.

L’amikacine a démontré un effet post-antibiotique in vitro et in vivo. L’effet post-antibiotique permet d’allonger l’intervalle de dosage sans perte d’efficacité contre la plupart des bacilles Gram-négatifs.

Mécanisme(s) de résistance

Une résistance à l’amikacine peut résulter des mécanismes suivants :

· Inactivation enzymatique : la modification enzymatique des molécules de l’aminoglycoside est le mécanisme de résistance le plus courant. Elle est médiée par des acétyltransférases, des phosphotransférases ou des nucléotidyltransférases, qui sont généralement codées par des plasmides. L’amikacine a démontré une efficacité contre de nombreuses souches résistantes aux aminoglycosides, en raison de sa capacité à résister à une dégradation par des enzymes qui inactivent les aminoglycosides.

· Pénétration réduite et efflux actif : ces mécanismes de résistance sont observés chez Pseudomonas aeruginosa. Des données récentes indiquent l’émergence de mécanismes de résistance similaires chez Acinetobacter spp.

· Altération de la structure cible : occasionnellement, des modifications à l’intérieur des ribosomes sont identifiées comme la cause de la résistance.

L’apparition d’une résistance durant le traitement est peu fréquente. Une résistance croisée partielle entre l’amikacine et d’autres antibiotiques aminoglycosides est possible.

Valeurs critiques

D’après EUCAST (v. 10.0, en vigueur depuis le 01/01/2020), les valeurs limites suivantes sont d’application en ce qui concerne l’amikacine :

1 Les valeurs critiques ne s’appliquent pas à Plesiomonas shigelloides car les aminoglycosides ont une faible activité intrinsèque vis-à-vis de cette espèce.

2 Pour les infections systémiques, les aminoglycosides doivent être utilisés en association avec un autre traitement actif. Dans ce cas, la valeur critique/ECOFF entre parenthèses peut être utilisée pour faire la distinction entre les micro-organismes avec et sans mécanismes de résistance acquise. Pour les isolats sans mécanismes de résistance, inclure un commentaire dans le rapport : « Les aminoglycosides sont souvent administrés en association avec d’autres agents, soit pour renforcer l’activité de l’aminoglycoside soit pour élargir le spectre du traitement. Dans les infections systémiques, l’aminoglycoside doit être renforcé par un autre traitement actif. » Pour plus d’informations, voir : http://www.eucast.org/guidance_documents/.

3 La résistance à l’amikacine est recherchée de préférence au moyen du test à la kanamycine (CMI > 8 mg/l). Le diamètre de la zone d’inhibition correspondante pour le disque de kanamycine de 30 μg est R < 18 mm pour S. aureus et R < 22 mm pour les staphylocoques à coagulase négative.

Spectre d’activité de l’amikacine :

La prévalence de la résistance acquise peut varier dans l’espace et dans le temps pour certaines espèces. Des données locales au sujet de la résistance sont souhaitables, en particulier lors du traitement d’infections sévères. Si nécessaire, un expert peut être consulté lorsque la prévalence locale de la résistance est telle que l’utilité de l’agent est remise en question, tout au moins pour certains types d’infections.

° Au moment de la publication de ces tableaux, aucune donnée à jour n’était disponible. Dans la littérature primaire, les ouvrages de référence standard et les recommandations thérapeutiques, la sensibilité est supposée.

¹ Le taux de résistance des isolats provenant de groupes de patients particuliers, par exemple de patients atteints de mucoviscidose, est ≥ 10 %.

Autres remarques :

Les aminoglycosides peuvent être combinés à d’autres antibiotiques afin de lutter contre les cocci Gram-positives.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

En cas d’administration orale, l’amikacine n’est pratiquement pas absorbée. Elle ne peut être utilisée que dans le cadre d’une administration parentérale. Le pic sérique est atteint de 1 à 2 heures après la perfusion. La demi-vie sérique varie de 2,2 à 2,4 heures. Une demi-vie plus longue est prévisible chez les patients atteints d’insuffisance rénale ainsi que chez les prématurés et les nouveau-nés.

L’administration d’une dose de 7,5 mg/kg par perfusion intraveineuse continue de 30 minutes entraîne une concentration sérique de 38 μg/mL à la fin de la perfusion. Chez des volontaires en bonne santé, l’administration d’une dose de 15 mg/kg par perfusion intraveineuse continue de 30 minutes entraîne une concentration sérique d’environ 77 μg/mL à la fin de la perfusion, de 47 µg/mL 1 heure après la fin de la perfusion et de 1 μg/mL 12 heures après la fin de la perfusion.

Chez les personnes âgées ayant une clairance de la créatinine moyenne de 64 mL/min, l’administration d’une dose de 15 mg/kg par perfusion intraveineuse de 30 minutes entraîne une concentration sérique de 55 µg/mL à la fin de la perfusion, de 5,4 μg/mL 12 heures après la fin de la perfusion et de 1,3 μg/mL 24 heures après la fin de la perfusion.

Lors d’études portant sur des doses multiples, aucun effet d’accumulation n’a été démontré chez les personnes ayant une fonction rénale normale et recevant une dose quotidienne unique de 15 à 20 mg/kg.

Distribution

Le volume de distribution apparent de l’amikacine est d’environ 24 L (28 % du poids corporel). Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 4 à 10 %.

Après administration de la dose recommandée, une concentration thérapeutique d’amikacine est présente dans les os, le cœur, la vésicule biliaire, les tissus pulmonaires, l’urine, la bile, les sécrétions bronchiques, les expectorations, le liquide interstitiel, le liquide pleural et la synovie.

Le produit se diffuse suffisamment dans le liquide des méninges enflammées. Environ 10 à 20 % de la concentration sérique traverse les méninges saines. Ce chiffre peut atteindre 50 % si les méninges sont enflammées.

La substance s’accumule dans le cortex rénal et le liquide de l’oreille interne et ne s’élimine que lentement de ces compartiments profonds.

L’amikacine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel. Une concentration atteignant 20 % de celle mesurée chez la mère a été retrouvée dans le sang fœtal et dans le liquide amniotique.

Biotransformation

L’amikacine n’est pas métabolisée par le corps humain.

Elimination

Chez les patients dont la fonction rénale est normale, la clairance sérique moyenne de l’amikacine est de 100 mL/min tandis que la clairance rénale est de 94 mL/min. L’amikacine est éliminée essentiellement par filtration glomérulaire. La plus grande partie du volume (60 % – 82 %) est excrétée sous forme inchangée dans l’urine au cours des 6 premières heures. Seules de très petites quantités sont excrétées dans la bile. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, 91 % de la dose d’amikacine (I.M.) sont excrétés dans l’urine sous une forme inchangée après 8 heures et 95 % après 24 heures.

L’amikacine peut être éliminée par hémodialyse et, dans une moindre mesure, par dialyse péritonéale. Selon la méthode de dialyse employée, 50 % (plage de 29 % à 81 %) ou 40 % – 80 % de la dose administrée sont éliminés respectivement en 4 ou 8 heures.

Patients pédiatriques :

Des données provenant d'essais cinétiques portant sur des doses quotidiennes différentes montrent que chez les nourrissons bien portants, la concentration de produit dans le liquide cérébro-spinal équivaut à 10 à 20 % environ de la concentration sérique et peut atteindre 50 % en cas de méningite.

Administration intraveineuse

Chez les nouveau-nés et plus particulièrement les prématurés, l’élimination rénale de l’amikacine est réduite.

Lors d’une étude unique chez des nouveau-nés (1 à 6 jours d’âge post-natal), regroupés selon leur poids de naissance (< 2 000, 2 000 – 3 000 et > 3 000 g), de l’amikacine a été administrée par voie intramusculaire et/ou intraveineuse, à raison de 7,5 mg/kg. Chez les nouveau-nés de plus de 3 000 g, la clairance était de 0,84 mL/min/kg et la demi-vie terminale de 7 heures environ. Dans ce groupe, le volume de distribution initial et le volume de distribution à l’état d’équilibre étaient, respectivement, de 0,3 mL/kg et 0,5 mL/kg. Dans les groupes de bébés ayant un poids de naissance plus faible, la clairance par kilo était inférieure et la demi-vie plus longue. Un dosage répété toutes les 12 heures dans tous les groupes précités n’a pas mis en évidence d’accumulation après 5 jours.

5.3. Données de sécurité préclinique

Lors d’études de toxicologie en administration répétée, les principaux effets ont été une néphrotoxicité et une ototoxicité.

Aucune étude n’a été menée en ce qui concerne le potentiel mutagène ou carcinogène de l’amikacine.

Lors d’études sur la toxicité de la reproduction, l’amikacine a entraîné une néphrotoxicité liée à la dose chez des rates gestantes et leurs fœtus. Des études sur la toxicité de la reproduction chez les jeunes souris, rats et lapins ont révélé un taux de mortalité fœtale accru. Il existe un risque potentiel de détérioration de l’oreille interne et des reins chez le fœtus, comme cela a été observé pour la classe des aminoglycosides.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

AMIKACINE KABI est une formulation prête à l’emploi qui ne doit pas être mélangée avec d’autres médicaments (à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6) mais administrée séparément, aux doses et selon la méthode d’administration recommandées.

Les aminoglycosides ne peuvent en aucun cas être mélangés à une solution de perfusion contenant des antibiotiques bêta-lactames (pénicillines ou céphalosporines, par exemple), car cela pourrait entraîner une inactivation physico-chimique de l’autre produit.

Des incompatibilités chimiques sont connues avec l’amphotéricine, les chlorothiazides, l’érythromycine, l’héparine, la nitrofurantoïne, la novobiocine, la phénytoïne, la sulfadiazine, le thiopentone, la chlortétracycline, la vitamine B et la vitamine C. L’amikacine ne peut pas être pré-mélangée avec ces produits.

L’inactivation qui se produit lorsque des aminoglycosides et des antibiotiques bêta-lactames sont mélangés peut également persister lorsque des échantillons sont prélevés afin de mesurer la concentration d’antibiotiques dans le sérum, ce qui peut entraîner une sous-estimation considérable et, par conséquent, des erreurs de dosage et des risques de toxicité. Les prélèvements doivent être traités rapidement. Ils doivent en outre être placés dans de la glace ou de la bêta-lactamase doit y être ajoutée.

6.3. Durée de conservation

3 ans

Durée de conservation en cours d’utilisation (après première ouverture/dilution) :

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 6 heures à 25°C.

Du point de vue microbiologique, sauf si la méthode d’ouverture/de dilution évite le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durée et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture et dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

La solution pour perfusion se présente en flacons en polyéthylène basse densité fermés par une capsule contenant un disque en caoutchouc pour permettre l’insertion de l’aiguille.

Présentations : 10 x 50 mL, 10 x 100 mL et 10 x 200 mL solution pour perfusion.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Avant d’être administrée, la solution doit être inspectée visuellement afin de s’assurer qu’elle ne contient pas de particules et ne présente aucune décoloration.

Seules les solutions limpides et incolores ne contenant aucune particule doivent être utilisées.

La solution doit être administrée à l’aide d’un équipement stérile et suivant une technique aseptique. L’équipement doit être amorcé avec la solution afin d’éviter toute entrée d’air dans le système.

Toute solution non utilisée doit être jetée.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur, immédiatement après usage.

AMIKACINE KABI est compatible avec les solutions pour perfusion suivantes :

· Solution de Ringer

· Solution de Ringer lactate

· Chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %), solution injectable

· Glucose 5 mg/mL (5 %), solution injectable

· Glucose 10 mg/mL (10 %), solution injectable

Instructions pour la dilution

Pour obtenir une concentration d’amikacine de 2,5 mg/mL, la quantité respective (en mL) d’AMIKACINE 5 mg/mL pour la dose souhaitée doit être complétée avec la quantité identique de l’une des solutions pour perfusion mentionnées ci-dessus.

Pour de plus amples informations, reportez-vous à la rubrique 4.2.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FRESENIUS KABI FRANCE

5, PLACE DU MARIVEL

92310 SEVRES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 720 5 8 : 50 ml en flacon (PEBD). Boîte de 10.

· 34009 550 720 7 2 : 100 ml en flacon (PEBD). Boîte de 10.

· 34009 550 720 8 9 : 200 ml en flacon (PEBD). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.