Résumé des Caractéristiques du Produit

AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE KABI 1 g/200 mg, poudre pour solution injectable/pour perfusion

Chaque flacon contient 1g d’amoxicilline sous forme d’amoxicilline sodique et 200 mg d’acide clavulanique sous forme de clavulanate de potassium.

Ce médicament contient 62,9 mg (2,7 mmol) de sodium par flacon et 39,3 mg (1 mmol) de potassium par flacon.

· infections O.R.L sévères (telles que mastoïdite, infections périamygdaliennes, épiglottite et sinusite, lorsqu’elles sont accompagnées de signes et symptômes systémiques sévères),

· infections de la peau et des tissus mous, en particulier cellulite, morsures animales, abcès dentaire sévère avec propagation de cellulite,

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

Les doses sont exprimées en quantité d’amoxicilline/acide clavulanique, sauf lorsqu’elles sont indiquées par référence à un constituant individuel.

La dose d’AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE KABI choisie pour traiter une infection particulière doit prendre en compte :

· les pathogènes escomptés et leur sensibilité probable aux agents antibactériens (voir rubrique 4.4),

L’utilisation d’autres présentations d’AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE KABI (par exemple, fournissant des doses supérieures d’amoxicilline et - ou des rapports amoxicilline/acide clavulanique différents) doit être envisagée, si nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.1).

AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE KABI 1 g/200 mg, poudre pour solution injectable/pour perfusion fournit une dose quotidienne totale de 3000 mg d’amoxicilline et de 600 mg d’acide clavulanique lorsqu’elle est administrée conformément aux recommandations ci-dessous. Si une dose quotidienne supérieure d’amoxicilline est jugée nécessaire, il est recommandé de choisir une formulation intraveineuse alternative d’AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE KABI afin d’éviter l’administration inutile de fortes doses quotidiennes d’acide clavulanique.

La durée du traitement dépendra de la réponse du patient au traitement. Certaines infections (par exemple, ostéomyélite) imposent un traitement prolongé. Le traitement ne doit pas être prolongé au-delà de 14 jours sans avis médical (voir rubrique 4.4 sur le traitement prolongé).

Il convient de tenir compte des recommandations locales concernant la fréquence des prises d’amoxicilline/d’acide clavulanique.

· Enfants âgés de moins de 3 mois ou pesant moins de 4 kg : 25 mg/5 mg par kg toutes les 12 heures.

Les adaptations posologiques reposent sur la concentration maximale recommandée d’amoxicilline.

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) supérieure à 30 ml/min.

Utiliser avec prudence et surveiller la fonction hépatique régulièrement (voir rubriques 4.3 et 4.4).

AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE KABI est destiné à une administration intraveineuse

AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE KABI peut être administré soit par injection intraveineuse lente sur une période de 3 à 4 min directement dans une veine ou en perfusion de 30 à 40 min.

Chez l’enfant de moins de 3 mois, AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE KABI doit être administré en perfusion uniquement.

AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE KABI n’est pas adapté à une administration intramusculaire.

Le traitement par AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE KABI peut être débuté par une formulation intraveineuse et complété par une présentation orale appropriée, selon le patient.

Pour les instructions concernant la reconstitution, dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Antécédents de réaction d’hypersensibilité immédiate sévère (par exemple, anaphylaxie) à une autre bêtalactamine (par exemple, une céphalosporine, le carbapénème ou le monobactame).

Antécédent d’ictère/atteinte hépatique liés à l’amoxicilline/acide clavulanique (voir rubrique 4.8).

En cas d’infection avérée par des organismes sensibles à l’amoxicilline, il conviendra d’envisager de remplacer l’association amoxicilline/acide clavulanique par l’amoxicilline, selon les recommandations officielles.

Cette présentation d’AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE KABI peut ne pas convenir lorsqu’il existe un risque important que les pathogènes escomptés soient résistants aux bêtalactamines, sans médiation par les bêta-lactamases sensibles à l’inhibition par l’acide clavulanique.

Comme aucune donnée spécifique sur le T > MIC n’est disponible et comme les données de présentations orales comparables sont insuffisantes, cette présentation (sans amoxicilline supplémentaire) peut ne pas convenir au traitement de S.pneumoniae résistant à la pénicilline.

Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou chez les patients recevant des doses élevées (voir rubrique 4.8).

L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être évitée en cas de suspicion de mononucléose infectieuse, car la survenue d’une éruption morbilliforme a été associée à cette pathologie après l’utilisation d’amoxicilline.

L’utilisation concomitante d’allopurinol pendant le traitement par amoxicilline peut augmenter la probabilité de survenue de réactions cutanées allergiques.

L’utilisation prolongée d’AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE KABI peut dans certains cas entraîner un développement excessif d’organismes non sensibles.

La survenue au début du traitement d’un érythème généralisé fébrile associé à des pustules, peut être le symptôme d’une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (voir rubrique 4.8). Cette réaction nécessite l’arrêt du traitement par AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE KABI, et contre-indique toute future utilisation d’amoxicilline chez le patient.

L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des signes d’insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.8).

Des effets hépatiques ont été signalés essentiellement chez les hommes et les patients âgés et pourraient être associés à un traitement prolongé. Ces effets ont très rarement été rapportés chez l’enfant. Dans toutes les populations, les signes et symptômes apparaissent généralement pendant ou peu de temps après le traitement mais, dans certains cas, ils peuvent ne survenir que plusieurs semaines après l’arrêt du traitement. Ils sont généralement réversibles. Les effets hépatiques peuvent être sévères et des décès ont été signalés dans des circonstances extrêmement rares. Ils ont presque toujours concerné des patients présentant une pathologie sous-jacente grave ou prenant des médicaments concomitants connus pour leur potentiel à induire des effets hépatiques (voir rubrique 4.8).

Une colite associée aux antibiotiques a été observée avec pratiquement tous les agents antibactériens ; sa sévérité est variable, de légère à menaçant le pronostic vital (voir rubrique 4.8). Par conséquent, il est important d’envisager ce diagnostic en cas de survenue de diarrhée pendant ou après l’administration de tout antibiotique. En cas de survenue de colite associée aux antibiotiques, l’association amoxicilline/acide clavulanique doit immédiatement être arrêtée ; un médecin devra être consulté et un traitement approprié devra être instauré. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation.

En cas de traitement prolongé, il est recommandé de surveiller régulièrement les fonctions organiques, en particulier les fonctions rénale, hépatique et hématopoïétique.

De rares cas de prolongation du temps de Quick ont été signalés chez des patients recevant de l’amoxicilline/acide clavulanique. Une surveillance appropriée doit être mise en place lorsque des anticoagulants sont prescrits simultanément. Une adaptation posologique des anticoagulants oraux peut être nécessaire pour maintenir le niveau souhaité d’anti-coagulation (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Chez les patients avec une insuffisance rénale, la posologie doit être adaptée à la sévérité de celle-ci (voir rubrique 4.2).

De très rares cas de cristallurie (incluant des lésions rénales aiguës) ont été observés chez des patients ayant un faible débit urinaire, essentiellement lors d’une administration parentérale. Lors de l’administration de doses élevées d’amoxicilline, il est conseillé de maintenir un apport hydrique et une émission d’urine adéquats pour réduire le risque de cristallurie. Chez les patients porteurs de sondes vésicales, il convient de contrôler régulièrement la perméabilité de la sonde (voir rubriques 4.8 et 4.9).

Lors d’un traitement par l’amoxicilline, il convient d’utiliser la méthode enzymatique avec la glucose oxydase lors de la recherche de la présence de glucose dans les urines car les méthodes non enzymatiques peuvent conduire à des résultats faussement positifs.

La présence d’acide clavulanique dans AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE KABI peut être à l’origine d’une liaison non spécifique des IgG et de l’albumine sur les membranes des globules rouges, conduisant à un test de Coombs faussement positif.

Il a été rapporté une positivation du test d’épreuve immuno-enzymatique Aspergillus Platelia du laboratoire Bio-Rad chez des patients sous amoxicilline/acide clavulanique. Or ces patients n’étaient pas infectés par Aspergillus. Des réactions croisées avec des polysaccharides et polyfuranoses non-Aspergillus ont été signalés lors du test de dosage immuno-enzymatique Aspergillus Platelia du laboratoire Bio-Rad. Par conséquent, les résultats d’analyse positifs chez les patients sous amoxicilline/acide clavulanique doivent être interprétés avec prudence et confirmés par d’autres méthodes de diagnostiques.

Ce médicament contient 62,9 mg (2,7 mmol) de sodium par flacon ce qui équivaut à 3,1 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ce médicament contient 39,3 mg (1,0 mmol) de potassium par flacon. À prendre en compte chez les patients insuffisants rénaux ou chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en potassium.

Les anticoagulants oraux sont souvent administrés simultanément avec des antibiotiques de la famille des pénicillines et aucune interaction n’a été signalée. Toutefois, des cas d’augmentation de l’INR ont été rapportés chez des patients maintenus sous acénocoumarol ou warfarine pendant l’administration d’amoxicilline. Si une coadministration est nécessaire, il convient de surveiller avec attention le temps de Quick ou l’INR lors de l’ajout ou du retrait d’amoxicilline. En outre, une adaptation posologique des anticoagulants oraux peut être nécessaire (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Les pénicillines peuvent réduire l’excrétion de méthotrexate et augmenter ainsi sa toxicité.

L’utilisation concomitante de probénécide n’est pas recommandée. Le probénécide diminue la sécrétion tubulaire rénale de l’amoxicilline. L’utilisation concomitante de probénécide peut conduire à une augmentation prolongée de la concentration sanguine d’amoxicilline, mais pas de l’acide clavulanique.

Des diminutions d’environ 50% des concentrations en métabolite actif, l’acide mycophénolique (MPA) ont été rapportées chez des patients traités par mycophénolate mofétil dans les jours qui ont suivi le début du traitement par l’association amoxicilline-acide clavulanique par voie orale. Le changement de taux n’implique pas forcément un changement dans l’exposition globale au MPA. Donc, une modification de la posologie du mycophénolate mofétil ne devrait normalement pas être nécessaire en l’absence de signes cliniques de disfonctionnement du greffon. Cependant une surveillance médicale étroite doit être réalisée pendant l’administration concomitante et un peu après l’arrêt du traitement antibiotique.

Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation et/ou le développement embryonnaire/fœtal et/ou l’accouchement et/ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Les données limitées sur l’utilisation de l’association amoxicilline/acide clavulanique chez la femme enceinte n’indiquent pas d’augmentation du risque de malformations congénitales. Une seule étude menée chez des femmes présentant une rupture prématurée des membranes fœtales avant terme a indiqué que le traitement prophylactique par amoxicilline/acide clavulanique pourrait être associé à une augmentation du risque d’entérocolite nécrosante chez les nouveau-nés. L’utilisation doit être évitée pendant la grossesse, à moins que le médecin la considère nécessaire.

Les deux substances sont excrétées dans le lait maternel (les effets de l’acide clavulanique sur le nourrisson allaité ne sont pas connus). Par conséquent, une diarrhée et une infection fongique des muqueuses sont possibles chez le nourrisson allaité et pourraient nécessiter l’arrêt de l’allaitement.

L’association amoxicilline/acide clavulanique ne peut être utilisée pendant l’allaitement qu’après évaluation du rapport bénéfice/risque par le médecin traitant.

Toutefois, la survenue d’effets indésirables (par exemple, réactions allergiques, vertiges, convulsions) pouvant avoir une incidence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines est possible (voir rubrique 4.8).

Les effets indésirables les plus fréquents sont les diarrhées, les nausées et les vomissements.

Les effets indésirables identifiés dans les études cliniques et depuis la commercialisation d’AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE KABI sont mentionnés ci-dessous selon la classification MedDRA par système-organe.

La terminologie suivante est utilisée pour classer les effets indésirables en fonction de leur fréquence.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr

Des symptômes gastro-intestinaux et des troubles de l’équilibre hydro-électrolytique sont possibles.

Des cas de cristallurie conduisant dans certains cas à une insuffisance rénale ont été observés sous amoxicilline (voir rubrique 4.4).

Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou ceux recevant des doses élevées.

Une précipitation de l’amoxicilline a été constatée dans les sondes vésicales, en particulier après administration intraveineuse de doses importantes. Il convient de contrôler régulièrement la perméabilité (voir rubrique 4.4).

Le traitement des signes gastro-intestinaux est symptomatique et fait intervenir une surveillance particulière de l’équilibre hydro-électrolytique.

L’amoxicilline et l’acide clavulanique peuvent être éliminés de la circulation sanguine par hémodialyse.

L’amoxicilline est une pénicilline semisynthétique (antibiotique de la famille des bêtalactamines), qui inhibe une ou plusieurs enzymes (souvent désignées par protéines liant la pénicilline ou PP) de la voie de biosynthèse des peptidoglycanes bactériens, composants structurels de la paroi cellulaire bactérienne. L’inhibition de la synthèse des peptidoglycanes conduit à un affaiblissement de la paroi cellulaire, souvent suivi par la lyse et la mort cellulaires.

L’amoxicilline étant sujette à la dégradation par les bêta-lactamases produites par les bactéries résistantes, son spectre d’activité lorsqu’elle est administrée seule n’inclut pas les organismes produisant ces enzymes.

L’acide clavulanique est une bêta-lactamine structurellement liée aux pénicillines. Il inhibe certaines enzymes bêta-lactamases et évite ainsi l’inactivation de l’amoxicilline. L’acide clavulanique n’a pas, à lui seul, un effet antibactérien cliniquement pertinent.

Le temps au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (T > CMI) est considéré comme étant le paramètre majeur de l’efficacité de l’amoxicilline.

Les deux principaux mécanismes de résistance à l’amoxicilline/acide clavulanique sont :

· Inactivation par les bêta-lactamases bactériennes non inhibées par l’acide clavulanique, y compris de classes B, C et D ;

· Modification des PLP, qui réduit l’affinité de l’agent antibactérien pour la cible.

L’imperméabilité des bactéries ou les mécanismes de pompe à efflux peuvent entraîner une résistance bactérienne, en particulier chez les bactéries à Gram négatif.

Les concentrations critiques pour l’amoxicilline/acide clavulanique dérivent de l’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) v 13.0

¹ Pour les essais de sensibilité, la concentration de l’acide clavulanique est fixée à 2 mg/l.

² Chez E. faecalis, la sensibilité à l'ampicilline, à l'amoxicilline et à la pipéracilline (avec ou sans inhibiteur de bêta-lactamase) est le phénotype attendu, alors que chez E. faecium, la résistance est courante. Les isolats résistants à l'ampicilline peuvent être déclarés résistants à l'ampicilline, l'amoxicilline et la pipéracilline (avec ou sans inhibiteur). Pour les E. faecalis qui présentent une résistance à l'ampicilline par diffusion sur disque, confirmer par un test de CMI.

³ L'activité intrinsèque de l'acide clavulanique dans K. kingae est telle que l'organisme est inhibé par 2 mg/L d'acide clavulanique. Par conséquent, aucune concentration critique pour l'amoxicilline-acide clavulanique ne peut être donnée.

⁴ La plupart des S. aureus sont producteurs de pénicillinase et certains sont résistants à la méthicilline. Les deux mécanismes les rendent résistants à la benzylpénicilline, à la phénoxyméthylpénicilline, à l'ampicilline, à l'amoxicilline, à la pipéracilline et à la ticarcilline. Les isolats qui sont sensibles à la benzylpénicilline et à la céfoxitine peuvent être déclarés sensibles à toutes les pénicillines. Les isolats qui testent résistants à la benzylpénicilline mais sensibles à la céfoxitine sont sensibles aux associations d'inhibiteurs de β-lactamines, aux isoxazolylpénicillines (oxacilline, cloxacilline, dicloxacilline et flucloxacilline) et à la nafcilline. Les isolats qui présentent une résistance à la céfoxitine sont résistants à toutes les pénicillines.

⁵La plupart des staphylocoques coagulase-négatifs sont producteurs de pénicillinase et certains sont résistants à la méthicilline. Les deux mécanismes les rendent résistants à la benzylpénicilline, à la phénoxyméthylpénicilline, à l'ampicilline, à l'amoxicilline, à la pipéracilline et à la ticarcilline. Aucune méthode actuellement disponible ne permet de détecter de manière fiable la production de pénicillinase chez toutes les espèces de staphylocoques, mais la résistance à la méthicilline peut être détectée avec la céfoxitine comme décrit.

⁶ Les S. saprophyticus sensibles à l'ampicilline sont mecA-négatifs et sensibles à l'ampicilline, l'amoxicilline et la pipéracilline (avec ou sans inhibiteur de bêta-lactamase).

⁷La sensibilité des streptocoques des groupes A, B, C et G aux pénicillines est déduite de la sensibilité à la benzylpénicilline (indications autres que la méningite) à l'exception de la phénoxyméthylpénicilline et des isoxazolylpénicillines pour les streptocoques du groupe B, pour lesquels le traitement par l'un ou l'autre de ces agents est considéré comme inadéquat.

⁸Le test de dépistage par diffusion sur disque de l'oxacilline 1 µg ou un test de CMI de la benzylpénicilline doit être utilisé pour exclure les mécanismes de résistance aux bêta-lactamines. Lorsque le dépistage est négatif (zone d'inhibition de l'oxacilline ≥20 mm, ou CMI de la benzylpénicilline ≤0,06 mg/L), tous les agents bêta-lactamines pour lesquels des concentrations critiques cliniques sont disponibles, y compris ceux avec "Note" peuvent être déclarés sensibles sans autre test, à l'exception du céfaclor qui, s'il est déclaré, doit être déclaré comme "sensible, exposition accrue" (I). Lorsque le dépistage est positif (zone d'oxacilline <20 mm, ou CMI de benzylpénicilline >0,06 mg/L), voir le diagramme ci-dessous.

⁹ Susceptibilité déduite de l'ampicilline (indications autres que la méningite).

¹⁰ La benzylpénicilline (CMI ou diffusion sur disque) peut être utilisée pour dépister la résistance aux bêta-lactamines des streptocoques du groupe viridans. Les isolats classés comme négatifs peuvent être déclarés sensibles aux agents bêta-lactamines pour lesquels des concentrations critiques cliniques sont indiquées (y compris ceux avec "Note"). Les isolats classés comme positifs doivent être testés pour leur sensibilité aux agents individuels ou déclarés résistants.

¹¹Pour les isolats négatifs au dépistage de la benzylpénicilline, la sensibilité peut être déduite de la benzylpénicilline ou de l'ampicilline. Pour les isolats positifs au dépistage de la benzylpénicilline, la sensibilité est déduite de l'ampicilline.

La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces et il est souhaitable de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, en particulier pour le traitement des infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt du médicament dans certains types d’infections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.

Les résultats pharmacocinétiques d’études dans lesquelles l’association amoxicilline/acide clavulanique était administrée à des groupes de volontaires sains soit sous forme d’une injection intraveineuse en bolus de 500 mg/100 mg ou de 1000 mg/200 mg sont présentés ci-dessous.

Environ 25% de l’acide clavulanique plasmatique total et 18% de l’amoxicilline plasmatique totale sont liés aux protéines.

Le volume apparent de distribution est d’environ 0,3 à 0,4 l/kg pour l’amoxicilline et d’environ 0,2 l/kg pour l’acide clavulanique.

Après administration intraveineuse, l’amoxicilline et l’acide clavulanique ont été détectés dans la vésicule biliaire, le tissu abdominal, la peau, la graisse, les tissus musculaires, les liquides synovial et péritonéal, la bile et le pus.

L’amoxicilline ne se distribue pas dans le liquide céphalorachidien de manière adéquate.

Les études animales n’ont pas montré d’accumulation tissulaire significative de substance dérivée du médicament, pour l’un ou l’autre constituant. L’amoxicilline, comme la majorité des pénicillines, peut être détectée dans le lait maternel. Des traces d’acide clavulanique sont également trouvées dans le lait maternel (voir rubrique 4.6).

L’amoxicilline est partiellement excrétée dans l’urine sous forme d’acide pénicilloïque inactif, dans une proportion pouvant atteindre 10 à 25% de la dose initiale. L’acide clavulanique est largement métabolisé chez l’homme et éliminé dans les urines et les selles, et sous forme de dioxyde de carbone dans l’air expiré.

La principale voie d’élimination de l’amoxicilline est rénale, tandis que l’acide clavulanique est éliminé à la fois par des mécanismes rénaux et non rénaux.

L’association amoxicilline/acide clavulanique possède une demi-vie d’élimination moyenne d’environ une heure et une clairance totale moyenne d’environ 25 l/h chez les sujets sains. Environ 60 à 70% de l’amoxicilline et environ 40 à 65% de l’acide clavulanique sont excrétés sous forme inchangée dans l’urine au cours des 6 heures suivant l’administration d’une dose unique de 500/100 mg ou une injection intraveineuse en bolus unique de 1000/200 mg. Diverses études ont montré que l’excrétion urinaire est de 50 à 85% pour l’amoxicilline et de 27 à 60% pour l’acide clavulanique sur une période de 24 heures. Dans le cas de l’acide clavulanique, la majeure partie du médicament est excrétée au cours des 2 premières heures suivant l’administration.

L’utilisation concomitante de probénécide retarde l’excrétion de l’amoxicilline, mais ne retarde pas l’excrétion rénale de l’acide clavulanique (voir rubrique 4.5).

La demi-vie d'élimination de l'amoxicilline chez les jeunes enfants âgés d'environ 3 mois à 2 ans est semblable à celle des enfants plus âgés et des adultes. Chez les très jeunes enfants (y compris les nouveau-nés prématurés), pendant la première semaine de vie, l’administration doit se limiter à deux fois par jour en raison de l’immaturité de la voie d’élimination rénale. En raison d’une probabilité accrue de détérioration de la fonction rénale chez les patients âgés, il convient de sélectionner la dose avec soin et il peut être utile de surveiller la fonction rénale.

La clairance sérique totale de l’association amoxicilline/acide clavulanique diminue proportionnellement à la baisse de la fonction rénale. Une réduction plus prononcée de la clairance du médicament est observée pour l’amoxicilline par rapport à l’acide clavulanique, car une proportion supérieure d’amoxicilline est excrétée par voie rénale. En cas d’insuffisance rénale, la dose doit donc être sélectionnée de manière à éviter une accumulation inutile d’amoxicilline tout en maintenant une concentration adéquate d’acide clavulanique (voir rubrique 4.2).

L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avec prudence chez les patients insuffisants hépatiques et la fonction hépatique doit être surveillée régulièrement.

Les études de toxicologie en administration répétée conduites chez le chien avec l’association amoxicilline/acide clavulanique montrent un potentiel d’irritation gastrique, des vomissements et une décoloration de la langue.

Il n’a pas été conduit d’études de cancérogenèse avec AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE KABI ou ses constituants.

Si AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE KABI est prescrit de façon concomitante avec un aminoglycoside, les antibiotiques ne doivent pas être mélangés dans la seringue, le soluté de perfusion ou le perfuseur car dans ces conditions il peut se produire une perte d’activité de l’aminoglycoside.

AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE KABI est moins stable dans des perfusions contenant du glucose, du dextran ou du bicarbonate. Les solutions reconstituées ne doivent donc pas être ajoutées à de telles solutions pour perfusion.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Les solutions injectables reconstituées doivent être administrées dans les 15 minutes qui suivent la reconstitution.

Le délai entre le début de la reconstitution et la fin de la perfusion intraveineuse ne doit pas excéder 1 heure.

Pour les conditions de conservation après reconstitution du médicament, se reporter à la rubrique 6.3.

Flacon en verre transparent de 20 ml, fermé par un bouchon en caoutchouc (chlorobutyle) et une capsule en aluminium avec un flip-off conditionné en boîtes de 1, 5, 10 ou 50.

La reconstitution/dilution doit être réalisée dans des conditions aseptiques. Avant administration, la solution doit être inspectée visuellement à la recherche de particules et de décoloration. La solution doit être claire et exempte de particules.

AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE KABI 1 g/200 mg, poudre pour solution injectable/pour perfusion doit être dissous dans 20 ml d’eau pour préparations injectables, ce qui conduit à la préparation d’environ 20,9 ml de solution pour administration en dose unique (47,8 mg/9,6 mg/ml). Une coloration rose transitoire peut se développer ou non pendant la reconstitution. Les solutions reconstituées sont normalement incolores ou jaune paille clair.

AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE KABI doit être administré dans les 15 minutes qui suivent la reconstitution.

AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE KABI doit être reconstitué comme décrit ci-dessus pour l’injection. La solution reconstituée doit être ajoutée immédiatement à 100 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) en utilisant une petite poche ou une burette graduée.

Les flacons d’AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE KABI ne sont pas adaptés à une administration multidose. Toute solution non utilisée doit être jetée.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

ClCr : entre 10 et 30 ml/min	Dose initiale de 1000 mg/200 mg, puis 500 mg/100 mg deux fois par jour
ClCr < 10 ml /min	Dose initiale de 1000 mg/200 mg, puis 500 mg/100 mg toutes les 24 heures
Hémodialyse	Dose initiale de 1000 mg/200 mg, puis 500 mg/100 mg toutes les 24 heures, plus une dose de 500 mg/100 mg à la fin de la dialyse (car les concentrations sériques de l’amoxicilline et de l’acide clavulanique sont diminuées)

ClCr : 10 à 30 ml/min	25 mg/5 mg par kg toutes les 12 heures
ClCr < 10 ml /min	25 mg/5 mg par kg toutes les 24 heures
Hémodialyse	25 mg/5 mg par kg toutes les 24 heures, plus une dose de 12,5 mg/2,5 mg par kg à la fin de la dialyse (car les concentrations sériques de l’amoxicilline et de l’acide clavulanique sont diminuées)

Infections et infestations
Candidose cutanéo-muqueuse	Fréquent
Développement excessif d’organismes non sensibles	Fréquence indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique
Leucopénie réversible (y compris neutropénie)	Rare
Thrombocytopénie	Rare
Agranulocytose réversible	Fréquence indéterminée
Anémie hémolytique	Fréquence indéterminée
Prolongation du temps de saignement et du temps de Quick¹	Fréquence indéterminée
Affections du système immunitaire¹⁰
Œdème de Quincke	Fréquence indéterminée
Anaphylaxie	Fréquence indéterminée
Maladie sérique	Fréquence indéterminée
Vascularite d’hypersensibilité	Fréquence indéterminée
Affections du système nerveux
Étourdissements	Peu fréquent
Céphalées	Peu fréquent
Convulsions²	Fréquence indéterminée
Méningite aseptique	Fréquence indéterminée
Affections cardiaques
Syndrome de Kounis Kounis	Fréquence indéterminée
Troubles vasculaires
Thrombophlébite³	Rare
Affections gastro-intestinales
Diarrhée	Fréquent
Nausée	Peu fréquent
Vomissements	Peu fréquent
Indigestion	Peu fréquent
Colite associée aux antibiotiques⁴	Fréquence indéterminée
Syndrome d'entérocolite induite par les médicaments	Fréquence indéterminée
Pancréatite aiguë	Fréquence indéterminée
Affections hépatobiliaires
Élévations des taux d’ASAT et/ou d’ALAT⁵	Peu fréquent
Hépatite⁶	Fréquence indéterminée
Ictère cholestatique⁶	Fréquence indéterminée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané⁷
Éruption cutanée	Peu fréquent
Prurit	Peu fréquent
Urticaire	Peu fréquent
Érythème polymorphe	Rare
Syndrome de Stevens-Johnson	Fréquence indéterminée
Épidermolyse nécrosante suraiguë	Fréquence indéterminée
Dermatite bulleuse ou exfoliatrice	Fréquence indéterminée
Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG)⁹	Fréquence indéterminée
Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS)	Fréquence indéterminée
Dermatose à IgA linéaire	Fréquence indéterminée
Affections du rein et des voies urinaires
Néphrite interstitielle	Fréquence indéterminée
Cristallurie⁸(incluant des lésions rénales aiguës)	Fréquence indéterminée
¹ Voir rubrique 4.4. ² Voir rubrique 4.4. ³ Au site d’injection. ⁴ Y compris colite pseudo-membraneuse et colite hémorragique (voir rubrique 4.4). ⁵Une élévation modérée des taux d’ASAT et/ou d’ALAT a été notée chez des patients traités par des antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, mais la signification de ces augmentations est inconnue. ⁶Ces effets ont été observés avec d’autres pénicillines et céphalosporines (voir rubrique 4.4). ⁷En cas de survenue de dermatite d’hypersensibilité, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.4). ⁸Voir rubrique 4.9. ⁹Voir rubrique 4.4. ¹⁰Voir rubriques 4.3 et 4.4.

Organisme	Valeurs seuils des Concentration minimale inhibitrices (CMI) (mg/L)
	Sensible (S≤)	Résistant (R >)
Burkholderia pseudomallei	0.001¹	8¹
Enterobacterales	8¹	8¹
Enterococcus spp.	4^1,2	8^1,2
Haemophilus influenzae¹	2¹	2¹
Kingella kingae	Note³	Note³
Moraxella catarrhalis¹	1¹	1¹
Pasteurella spp.	1¹	1¹
Staphylococcus spp.	Note^4,5,6	Note^4,5,6
Streptocoques A, B, C, G	Note⁷	Note⁷
Streptococcus pneumoniae	Note^8,9	Note^8,9
Streptocoques du groupe Viridans	Note^10,11	Note^10,11

Streptococcus pneumoniae: organigramme basé sur le test de dépistage de l'oxacilline pour les mécanismes de résistance aux bêta-lactamines afin de réduire le nombre de tests spécifiques aux bêta-lactamines

Oxacilline 1 µg diamètre de la zone ≥ 20 mm (ou benzylpénicilline CMI ≤0,06 mg/L) Mécanisme: exclut tous les mécanismes de résistance aux bêta-lactamines Déclarer sensible (S) aux agents bêta-lactamines pour lesquels des points de rupture cliniques sont disponibles, y compris ceux avec "Note", et ceux avec des points de rupture pour la méningite. Exception : Le céfaclor est déclaré "sensible, exposition accrue" (I). Aucun autre test n'est nécessaire.		Oxacilline 1 µg diamètre de la zone <20 mm (ou benzylpénicilline CMI >0,06 mg/L) Mécanisme : résistance aux bêta-lactamines détectée Rapport : résistant (R) à la benzylpénicilline (méningite) et à la phénoxyméthylpénicilline (toutes indications). Pour la benzylpénicilline (indications autres que la méningite), effectuer et interpréter la CMI selon les concentrations critiques Pour les autres bêta-lactamines, voir ci-dessous.

Oxacilline 1 µg diamètre de la zone 9-19 mm Déclarer sensible (S) sans autre test à : ampicilline, amoxicilline et pipéracilline (avec ou sans inhibiteur de bêta-lactamase), céfépime, céfotaxime, ceftaroline, ceftobiprole, ceftriaxone, imipénème et méropénème. Pour les autres agents bêta-lactamines, réaliser des antibiogrammes pour l'agent concerné et interpréter en fonction des concentrations critiques. Ces conseils sont également valables pour les points d'arrêt de la méningite.		Oxacilline 1 µg diamètre de la zone <9 mm Réaliser des antibiogrammes pour l'agent concerné et les interpréter en fonction des concentrations critiques. Ces conseils sont également valables pour les points d'arrêt de la méningite.

Paramètres pharmacocinétiques moyens (± DS) Injection intraveineuse en bolus
Dose administrée		Amoxicilline
		Dose	Conc sérique pic moyenne (µg/ml)			T 1/2 (h)	ASC (h.mg/l)	Récupération urinaire (%, 0 à 6h)
		Amoxicilline
AMX/AC 500 mg/100 mg	500 mg			32,2	1,07		25,5	66,5
AMX/AC 1000 mg/200 mg	1000 mg			105,4	0,9		76,3	77,4
		Acide clavulanique
AMX/AC 500 mg/100 mg	100 mg			10,5	1,12		9,2	46,0
AMX/AC 1000 mg/200 mg	200 mg			28,5	0,9		27,9	63,8
AMX – amoxicilline, AC – acide clavulanique