Résumé des Caractéristiques du Produit

Un ml contient 2,5 mg de lévobupivacaïne sous forme de chlorhydrate de lévobupivacaïne.

LEVOBUPIVACAINE MEDAC 2,5 mg/ml : 1 ml de solution contient environ 3,3 mg de sodium, ce qui correspond à environ 33 mg de sodium par ampoule de 10 ml.

LEVOBUPIVACAINE MEDAC 2,5 mg/ml est indiqué chez les adultes et les adolescents âgés de ≥ 12 ans et les enfants âgés de <12 ans

- Majeur, par exemple péridural (y compris pour une césarienne), intrathécale, bloc nerveux périphérique.

- Mineur, par exemple infiltration locale, bloc péribulbaire en chirurgique ophtalmique.

Perfusion péridurale continue, administration péridurale par bolus unique ou répété pour la prise en charge de la douleur, en particulier douleur post-opératoire ou analgésie pendant le travail.

Le tableau ci-dessous constitue un guide de posologie pour les blocs les plus couramment utilisés. Pour l'analgésie (par ex., administration péridurale pour la prise en charge de la douleur), il est recommandé d'utiliser des concentrations et des doses les plus faibles.

Dans les cas où une anesthésie profonde ou prolongée et un bloc moteur dense sont nécessaires (par ex., pour un bloc péridural ou péribulbaire), les concentrations plus élevés peuvent être utilisées. Il est conseillé d'aspirer soigneusement avant et pendant l'injection afin d'éviter toute injection intravasculaire.

L'expérience concernant la sécurité de la lévobupivacaïne pour les traitements de plus de 24 heures est limitée. Afin de minimiser le risque de complications neurologiques graves, le patient et la durée d'administration de la lévobupivacaïne doivent être surveillés attentivement (voir la rubrique 4.4).

La dose maximale doit être ajustée en fonction de la taille, de la constitution et de l'état physique du patient/de l'enfant, ainsi que de la concentration de l'agent, de la zone et de la voie d'administration. On observe des variations individuelles d'instauration et de durée du bloc. L'expérience issue d'essais cliniques montre qu'un bloc sensoriel suffisant pour une intervention chirurgicale est obtenu au bout de 10-15 minutes après l'administration de la péridurale et que le temps de régression est d'environ 6 à 9 heures.

La dose unique maximale recommandée est de 150 mg. Lorsqu'un bloc moteur et sensoriel prolongé doit être obtenu pour une longue intervention, des doses supplémentaires peuvent s'avérer nécessaires. La dose maximale recommandée au cours d'une période de 24 heures est de 400 mg. Pour la prise en charge post-opératoire de la douleur, la dose ne doit pas dépasser 18,75 mg/heure.

Pour une césarienne, il ne faut pas utiliser de concentrations de solution supérieures à 5,0 mg/ml (voir la rubrique 4.3). La dose maximale recommandée est de 150 mg.

Pour l'analgésie par perfusion péridurale pendant le travail, la dose ne doit pas dépasser 12,5 mg/heure.

Chez l'enfant, la dose analgésique maximale recommandée (blocs ilioinguinal/iliohypogastrique) est de 1,25 mg/kg/côté.

La dose maximale doit être ajustée en fonction de la taille, de la constitution et de l'état physique du patient/de l'enfant.

La sécurité et l'efficacité de la lévobupivacaïne chez l'enfant pour d'autres indications n'ont pas été établies.

Les patients affaiblis, âgés ou extrêmement malades doivent recevoir des doses réduites de lévobupivacaïne correspondant à leur état de santé.

Dans la prise en charge de la douleur post-opératoire, la dose administrée pendant l'intervention doit être prise en compte.

Il n'existe pas de données pertinentes chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir les rubriques 4.4 et 5.2).

	Concentration (mg/ml)¹	Dose	Bloc moteur
*Anesthésie chirurgicale*
Bolus pour péridurale (lent)² en chirurgie
· Adultes	5,0-7,5	10-20 ml (50-150 mg)	Modérée à complète
Injection péridurale lente³ pour une césarienne	5,0	15-30 ml (75-150 mg)	Modérée à complète
Intrathécale	5,0	3 ml (15 mg)	Modérée à complète
Nerf périphérique	2,5-5,0	1-40 ml (2,5-150 mg max.)	Modérée à complète
Ophtalmique (bloc péribulbaire)	7,5	5–15 ml (37,5-112,5 mg)	Modérée à complète
Infiltration locale
· Adultes	2,5	1-60 ml (2,5-150 mg max.)	Sans objet
*Prise en charge de la douleur⁴*
Analgésie durant le travail (bolus pour péridurale⁵)	2,5	6-10 ml (15-25 mg)	Minime à modérée
Analgésie durant le travail (perfusion péridurale)	1,25⁶	4-10 ml/h (5-12,5 mg/h)	Minime à modérée
Douleur post-opératoire	1,25⁶	10-15 ml/h (12,5-18,75 mg/h)	Minime à modérée
	2,5	5-7,5 ml/h (12,5–18,75 mg/h)	Minime à modérée

¹ Levobupivacaine solution injectable/pour perfusion est disponible en solutions de 2,5, 5,0 et 7,5 mg/ml.

⁴ Lorsque la lévobupivacaïne est associée à d'autres agents tels que des opiacés dans la prise en charge de la douleur, la dose de lévobupivacaïne doit être réduite et il est préférable d'utiliser une concentration plus faible (par ex., 1,25 mg/ml).

⁵ L'intervalle minimum recommandé entre injections intermittentes est de 15 minutes.

L'aspiration doit être répétée avant et pendant l'administration d'une dose en bolus, laquelle doit être injectée lentement à doses progressives, à une vitesse de 7,5–30 mg/min, tout en observant attentivement les fonctions vitales du patient et en maintenant le contact verbal.

Si des symptômes de toxicité apparaissent, l'injection doit être immédiatement arrêtée.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Il convient de prendre en compte les contre-indications générales relatives à l'anesthésie locorégionale, quel que soit l'anesthésique local utilisé.

Les solutions de lévobupivacaïne sont contre-indiquées chez les patients ayant une hypersensibilité connue à la lévobupivacaïne, aux anesthésiques locaux de type amide ou à l'un des excipients (voir la rubrique 4,8).

Les solutions de lévobupivacaïne sont contre-indiquées pour l'anesthésie locorégionale par voie intraveineuse (bloc de Bier).

Les solutions de lévobupivacaïne sont contre-indiquées chez les patients souffrant d'hypotension sévère telle qu'un choc cardiogénique ou hypovolémique.

L'utilisation de solutions de lévobupivacaïne est contre-indiquée pour le bloc paracervical en obstétrique (voir la rubrique 4.6).

La lévobupivacaïne peut provoquer des réactions allergiques, des effets cardiovasculaires et des lésions neurologiques (voir la rubrique 4.8).

La lévobupivacaïne doit être utilisée avec précaution en anesthésie locorégionale chez les patients dont la fonction cardiovasculaire est altérée, par ex., en cas d'arythmie cardiaque grave (voir la rubrique 4.3).

Il a été rapporté après commercialisation des cas de chondrolyse chez les patients recevant une perfusion post-opératoire intra-articulaire continue d'anesthésiques locaux. La majorité des cas de chondrolyse rapportés ont concerné l’articulation de l'épaule. En raison des multiples facteurs contributifs et des incohérences relevées dans la littérature scientifique à propos du mécanisme d'action, la causalité n'a pas été établie. Une perfusion intra-articulaire continue n’est pas une indication approuvée pour la lévobupivacaine.

L'introduction d'anesthésiques locaux par administration intrathécale ou péridurale dans le système nerveux central chez des patients atteints de maladies du SNC préexistantes peut éventuellement exacerber certains de ces états morbides. Par conséquent, une évaluation clinique est de mise lorsqu'une anesthésie péridurale ou intrathécale est envisagée chez ce type de patient.

Pendant l'administration péridurale de lévobupivacaïne, les solutions concentrées (0,5-0,75 %) doivent être administrées par doses progressives de 3 à 5 ml en laissant suffisamment de temps entre les doses pour détecter toute manifestation toxique d'injection intravasculaire ou intrathécale involontaire. Des cas de bradycardie, d'hypotension et de difficultés respiratoires sévères avec arrêt cardiaque (parfois mortel), ont été rapportés en liaison avec des anesthésiques locaux, y compris la lévobupivacaïne. Lorsque qu'une dose importante est injectée, par ex. pour un bloc péridural, une dose test de 3-5 ml de lidocaïne additionnée d'adrénaline est recommandée. Une injection intravasculaire involontaire peut alors être reconnue par une augmentation temporaire de la fréquence cardiaque et une injection intrathécale accidentelle par des signes de bloc spinal.

Des aspirations à l'aide d'une seringue doivent être réalisées avant et pendant chaque injection supplémentaire dans les techniques par cathéter en continu (par intermittence). Une injection intravasculaire est toujours possible même si les aspirations de sang sont négatives. Au cours de l’anesthésie péridurale, il est recommandé d’administrer une dose test initiale et de surveiller les effets avant d’administrer la dose thérapeutique.

L'anesthésie péridurale peut provoquer une hypotension et une bradycardie quel que soit l'anesthésique local utilisé. Tous les patients doivent disposer d'une voie d’abord intraveineuse. Un équipement de réanimation, un personnel qualifié ainsi que des solutés appropriés, des vasopresseurs, des anesthésiques anticonvulsivants, des myorelaxants et de l’atropine doivent être disponibles (voir rubrique 4.9).

Après la commercialisation, des cas de syndrome de la queue de cheval et des événements indicatifs de neurotoxicité temporellement associés à l'utilisation de lévobupivacaïne pendant 24 heures ou plus dans le cadre d'une analgésie péridurale ont été rapportés (voir la rubrique 4.8). Ces événements étaient plus sévères et ont entraîné des séquelles permanentes dans certains cas, lorsque la lévobupivacaïne était administrée pendant plus de 24 heures. Par conséquent, la perfusion de lévobupivacaïne pendant une période supérieure à 24 heures doit être envisagée avec prudence et ne doit être utilisée que lorsque le bénéfice pour le patient contrebalance le risque.

Il est essentiel de pratiquer une aspiration pour vérifier l'absence de sang ou de liquide céphalorachidien (le cas échéant) avant d'injecter un anesthésique local, avant l'administration de la première dose et de toutes les doses ultérieures, afin d'éviter une injection intravasculaire ou intrathécale. Cependant, une aspiration négative ne garantit pas l'absence d'injection intravasculaire ou intrathécale. La lévobupivacaïne doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant d’autres anesthésiques locaux ou des agents structurellement apparentés aux anesthésiques locaux de type amide, car les effets toxiques de ces médicaments sont additifs.

Le patient doit recevoir des liquides IV à travers une sonde à demeure afin d'assurer la fonctionnalité de la voie intraveineuse. Il convient d'utiliser la dose d'anesthésique local la plus faible permettant d'obtenir une anesthésie efficace afin d'éviter les concentrations plasmatiques élevées et les effets indésirables graves. L'injection rapide d'un grand volume de solution d'anesthésique local doit être évitée et des doses fractionnées (progressives) doivent être utilisées si possible.

De petites doses d'anesthésique local injecté dans la zone de la tête et du cou, y compris pour des blocs rétrobulbaire, dentaire et du ganglion cervico-thoracique, peuvent produire des effets indésirables semblables à la toxicité systémique observée lors de l'injection intravasculaire involontaire de doses plus importantes. Les procédures d'injection doivent être effectuées en prenant les plus grandes précautions. Ces réactions peuvent être dues à une injection intra-artérielle de l'anesthésique local entraînant un flux rétrograde vers la circulation cérébrale. Elles peuvent également être dues à la ponction du fourreau dural du nerf optique pendant un bloc rétrobulbaire avec diffusion d'anesthésique local le long de l'espace sous-dural vers le cerveau moyen. La circulation et la respiration des patients subissant ce type de bloc doivent être surveillées et constamment observées. Un équipement et du personnel de réanimation doivent être immédiatement disponibles pour traiter d'éventuels effets indésirables.

Les médecins qui pratiquent des blocs rétrobulbaires doivent être conscients du fait que des arrêts respiratoires ont été signalés suite à une injection d'anesthésique local. Avant de pratiquer un bloc rétrobulbaire, comme pour toute autre procédure locorégionale, il convient d'assurer la disponibilité immédiate d'équipement, de médicaments et de personnel pour prendre en charge un arrêt ou une dépression respiratoire, des convulsions et une stimulation ou une dépression cardiaque. Comme pour toute autre procédure d'anesthésie, les patients doivent être surveillés constamment après un bloc ophtalmique pour détecter d'éventuels signes d'effets indésirables.Population particulières

Patients affaiblis, âgés ou extrêmement malades : la lévobupivacaïne doit être utilisée avec précaution chez les patients affaiblis, âgés ou extrêmement malades (voir la rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique : la lévobupivacaïne étant métabolisée par le foie, elle doit être utilisée avec prudence chez les patients souffrant de troubles hépatiques ou d'une réduction du débit sanguin hépatique comme les patients alcooliques ou cirrhotiques (voir rubrique 5.2).

Ce médicament contient environ 3,3 mg/ml de sodium (33 mg de sodium par ampoule) dans le cas de la lévobupivacaïne 2,5 mg/ml, ce qui doit être pris en compte chez les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

La lévobupivacaïne doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant des antiarythmiques ayant une activité anesthésique locale, tels que la méxilétine ou les antiarythmiques de classe III, car leurs effets toxiques peuvent être additifs.

Aucune étude d’interaction n'a été réalisée pour évaluer l'association de lévobupivacaïne et d'adrénaline.

L'utilisation de solutions de lévobupivacaïne est contre-indiquée pour le bloc paracervical en obstétrique. D'après l'expérience avec la bupivacaïne, une bradycardie fœtale peut survenir après un bloc paracervical (voir la rubrique 4.3).

Dans le cas de la lévobupivacaïne, il n'y a pas de données cliniques sur l'exposition au cours du premier trimestre de grossesse. Les études effectuées chez l’animal n'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes mais ont mis en évidence une toxicité embryofœtale à des niveaux d'exposition systémique du même ordre que ceux que l'on obtient dans la pratique clinique (voir la rubrique 5.3). Le risque éventuel pour l'homme n'est pas connu. Par conséquent, la lévobupivacaïne ne doit pas être administrée en début de grossesse sauf en cas de nécessité évidente.

Cependant, jusqu'à présent, l'expérience clinique de la bupivacaïne en chirurgie obstétrique (lorsque la grossesse arrive à terme ou pour l'accouchement) est largement épandue et n'a pas montré d'effet fœtotoxique.

On ne sait pas si la lévobupivacaïne est excrétée dans le lait maternel. Cependant, il est probable que la lévobupivacaïne passe peu dans le lait maternel puisque c'est le cas pour la bupivacaïne. Ainsi, l'allaitement est possible après une anesthésie locale.

Les effets indésirables médicamenteux observés avec la lévobupivacaïne sont comparables à ceux connus pour les médicaments de même classe. Les effets indésirables médicamenteux les plus souvent rapportés sont : hypotension, nausées, anémie, vomissements, vertiges, maux de tête, fièvre, douleur liée à la procédure, douleurs dorsales et syndrome de détresse fœtale en utilisation obstétrique (voir le tableau ci-dessous).

Les effets indésirables rapportés spontanément ou observés dans le cadre d'essais cliniques sont décrits dans le tableau suivant. Au sein de chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables médicamenteux sont classés par fréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de systèmes d’organes	Fréquence	Réaction indésirable
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très fréquent	Anémie
Affections du système immunitaire	Fréquence indéterminée	Réactions allergiques (choc anaphylactique dans les cas les plus graves) Hypersensibilité
Affections du système nerveux	Fréquent	Sensation vertigineuse Maux de tête
	Fréquence indéterminée	Convulsions Perte de conscience Somnolence Syncope Paresthésie Paraplégie Paralysie1
Affections oculaires	Fréquence indéterminée	Vision trouble Ptosis² Myosis² Enophtalmie²
Affections cardiaques	Fréquence indéterminée	Bloc auriculo-ventriculaire Arrêt cardiaque Tachyarythmie ventriculaire Tachycardie Bradycardie
Affections vasculaires	Très fréquent	Hypotension
	Fréquence indéterminée	Bouffée congestive²
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Fréquence indéterminée	Arrêt respiratoire Œdème laryngé Apnée Eternuement
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Nausées
	Fréquent	Vomissements
	Fréquence indéterminée	Hypo-esthésie buccale Perte de contrôle des sphincters¹
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquence indéterminée	Œdème de Quincke Urticaire Prurit Hyperhidrose Anhidrose² Erythème
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Fréquent	Douleurs dorsales
	Fréquence indéterminée	Contractions fasciculaires Faiblesse musculaire
Affections du rein et des voies urinaires	Fréquence indéterminée	Dysfonctionnement de la vessie
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales	Fréquent	Syndrome de détresse fœtale
Affections des organes de reproduction et du sein	Fréquence indéterminée	Priapisme¹
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquent	Fièvre
Investigations	Fréquence indéterminée	Débit cardiaque diminué Modification de l'électrocardiogramme
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures	Fréquent	Douleur liée à la procédure

¹ Il peut s'agir d'un signe ou d'un symptôme du syndrome de la queue de cheval (voir mention supplémentaire dans la rubrique 4.8 ci-dessous)

² Il peut s'agir d'un signe ou d'un symptôme du syndrome de Horner transitoire (voir mention supplémentaire dans la rubrique 4.8 ci-dessous)

Les effets indésirables avec les anesthésiques locaux de type amide sont rares mais peuvent survenir suite à un surdosage ou à une injection intravasculaire involontaire, auquel cas ils peuvent s'avérer graves.

Des sensibilités croisées entre les membres du groupes d'anesthésiques locaux de type amide ont été rapportées (voir la rubrique 4.3).

Une injection intrathécale accidentelle d'anesthésiques locaux peut entraîner une anesthésie spinale très haute.

Les effets cardiovasculaires sont liés à la dépression du système de la conduction cardiaque et à une réduction de la l'excitabilité et de la contractibilité du myocarde. Généralement, ces symptômes sont précédés de signes de toxicité importante du SNC tels que des convulsions, mais dans de rares cas, l'arrêt cardiaque peut se produire sans prodromes neurologiques.

Les lésions neurologiques sont rares mais sont des conséquences bien connues de l'anesthésie locorégionale, notamment péridurale et rachidienne. Elles peuvent être dues à une lésion directe de la moelle épinière ou des nerfs rachidiens, au syndrome de l'artère spinale antérieure, à l'injection d'une substance irritante ou d'une solution non stérile. Ces lésions sont rarement permanentes.

Des cas de faiblesse prolongée ou de troubles sensoriels, dont certains se sont avérés potentiellement permanents, ont été rapportés en association avec le traitement par lévobupivacaïne. Il est difficile de déterminer si les effets à long terme résultaient d'une toxicité du médicament, d'un traumatisme non reconnu survenu pendant la chirurgie ou d'autres facteurs mécaniques tels que la mise en place et la manipulation du cathéter.

Des cas de syndrome de la queue de cheval ou des signes et symptômes de lésions potentielles au niveau de la base de la moelle périnière ou des racines nerveuses spinales (y compris une paresthésie, une faiblesse ou une paralysie des membres inférieurs, une perte du contrôle intestinal et/ou vésical ainsi qu’un priapisme) ont été rapportés en association avec l’administration de lévobupivacaïne. Ces événements étaient plus sévères et ont entraîné des séquelles permanentes dans certains cas, lorsque la lévobupivacaïne était administrée pendant plus de 24 heures (voir la rubrique 4.4).

Cependant, il n'est pas possible d'établir si ces événements sont dus à un effet de la lévobupivacaïne, à un traumatisme mécanique au niveau de la moelle épinière ou des racines nerveuses, ou à l'accumulation de sang à la base du rachis.

Des cas de syndrome de Horner transitoire (ptosis, myosis, énophtalmie, sueurs et/ou rougeur unilatérales) ont également été rapportés en association avec l’utilisation d’anesthésiques locorégionaux, y compris la lévobupivacaïne. Ces effets disparaissent à l’arrêt du traitement.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

L'injection intravasculaire accidentelle d'anesthésiques locaux peut provoquer des réactions toxiques immédiates. En cas de surdosage, le pic de concentration plasmatique peut n'être atteint qu'au bout de 2 heures après l'administration, en fonction du site d'injection, si bien que les signes de toxicité peuvent apparaître tardivement. Les effets du médicament peuvent être prolongés.

Les effets indésirables systémiques d'un surdosage ou d'une injection intravasculaire accidentelle décrits avec des anesthésiques locaux de longue durée d'action affectent le système cardiovasculaire ainsi que le SNC.

Les convulsions doivent être traitées immédiatement par administration intraveineuse de thiopentone ou de diazépam à la dose adéquate. Le thiopentone et le diazépam ont également un effet dépresseur sur le système nerveux central et les fonctions respiratoire et cardiaque. Par conséquent, leur utilisation peut entraîner une apnée. Des agents provoquant un bloc neuromusculaire peuvent être utilisés uniquement si le médecin est sûr de pouvoir effectuer une intubation trachéale et de prendre en charge un patient totalement paralysé.

Si elles ne sont pas traitées rapidement, les convulsions suivies d'hypoxie et d'hypercapnie ainsi que la dépression myocardique liée aux effets cardiaques de l'anesthésique local, peuvent provoquer une arythmie, une fibrillation ventriculaire ou un arrêt cardiaque.

L'hypotension peut être évitée ou limitée par des mesures préventives telles que le remplissage vasculaire et/ou l'utilisation de vasopresseurs. Si une hypotension survient, elle doit être traitée par administration intraveineuse de cristalloïdes ou de colloïdes et/ou des doses progressives de vasopresseur tel que l'éphédrine 5-10 mg. Toute cause préexistante d'hypotension doit être rapidement traitée.

En cas de bradycardie sévère, un traitement par atropine 0,3-1,0 mg permet en général de retrouver une fréquence cardiaque acceptable.

Une arythmie cardiaque doit être traitée de façon appropriée et une fibrillation ventriculaire doit être traitée par cardioversion.

La lévobupivacaïne est un anesthésique local et un analgésique de longue durée d'action. Elle bloque la conduction des nerfs sensitifs et moteurs principalement en agissant sur les canaux sodiques de la membrane cellulaire mais aussi en bloquant les canaux potassiques et calciques. De plus, la lévobupivacaïne interfère avec la transmission et la conduction de l'influx nerveux dans d'autres tissus où les effets sur les systèmes cardiovasculaire et du SNC sont les plus importants en ce qui concerne la survenue d'effets cliniques indésirables.

La dose de lévobupivacaïne est exprimée sous forme de base alors que la dose de bupivacaïne racémique est exprimée sous forme de chlorhydrate. De ce fait, les solutions de lévobupivacaïne contiennent environ 13 % de plus de substance active que les solutions de bupivacaïne. Dans les essais cliniques, aux mêmes concentrations nominales, la lévobupivacaïne a montré un effet clinique semblable à celui de la bupivacaïne.

Dans une étude de pharmacologie clinique utilisant le bloc du nerf ulnaire comme modèle, la lévobupivacaïne et la bupivacaïne étaient équipotentes.

L'expérience concernant la sécurité de la lévobupivacaïne pour les traitements de plus de 24 heures est limitée.

Il n'existe pas de données pertinentes chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir la rubrique 4.4).

Il n'existe pas de données chez les patients atteints d'insuffisance rénale. La lévobupivacaïne est largement métabolisé et n'est pas excrétée inchangée dans les urines.

La liaison de la lévobupivacaïne aux protéines plasmatiques chez l'homme a été évaluée in vitro et est > 97% à des concentrations allant de 0,1 à 1,0 mg/ml.

Lors d'une étude de pharmacologie clinique où 40 mg de lévobupivacaïne état administrés par voie intraveineuse, la demi-vie moyenne était d'environ 80 ± 22 minutes, la C_max de 1,4 ± 0,2 mg/ml et l'ASC de 70 ± 27 mg×min/ml.

La C_max et l'ASC (0-24h) moyennes de la lévobupivacaïne étaient approximativement proportionnelles à la dose suite à une administration péridurale de 75 mg (0,5 %) et 112,5 mg (0,75 %) et suite à l'administration de doses de 1 mg/kg (0,25 %) et 2 mg/kg (0,5 %) utilisées pour un bloc du plexus brachial. Suite à l'administration péridurale de 112,5 mg (0,75 %), la C_max et l'ASC moyennes étaient de 0,58 µg/ml et de 3,56 µg×h/ml respectivement.

Les moyennes de clairance plasmatique totale et de demi-vie d’élimination terminale de la lévobupivacaïne suite à une perfusion intraveineuse étaient de 39 litres/heure et 1,3 heures, respectivement. Le volume de distribution après administration intraveineuse était de 67 litres.

La lévobupivacaïne est largement métabolisé et l'on ne retrouve pas de lévobupivacaïne inchangée dans les urines ou les fèces. La 3-hydroxylévobupivacaïne, métabolite principal de la lévobupivacaïne, est excrété dans les urines sous forme d'acide glucuronique de conjugués d'ester sulfate. Des études in vitro ont montré que les isoformes CYP3A4 et CYP1A2 interviennent dans le métabolisme de la lévobupivacaïne en desbutyl-lévobupivacaïne et 3-hydroxylévobupivacaïne respectivement. Ces études indiquent que le métabolisme de la lévobupivacaïne est semblable à celui de la bupivacaïne.

Après administration intraveineuse, la quantité de lévobupivacaïne éliminée est importante, avec une moyenne totale d’environ 95 % retrouvés dans les urines (71%) et les fèces (24%) en 48 heures.

La lévobupivacaïne n'a pas montré de génotoxicité lors d'une série d'études standard de mutagénicité et de clastogénicité. Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Durée de conservation après première ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

Durée de conservation après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % : la stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 7 jours à 20-22°C.

La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation en présence de clonidine, de morphine ou de fentanyl a été démontrée pendant 40 heures à 20-22°C.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Si le produit n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

Pour les conditions de conservation après première ouverture/dilution du médicament, voir la rubrique 6.3.

Chaque dosage se distingue par une couleur spécifique, sur l'étiquette extérieure comme sur l'étiquette intérieure :

La solution injectable est exempte de conservateur et destinée à une utilisation unique seulement.

La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation. Seules doivent être utilisées les solutions limpides exemptes de particules visibles.

Ne pas ré-autoclaver le récipient : lorsque l'extérieur doit être stérile, le récipient couvert et intact doit être utilisé.

Les ampoules en polypropylène sont spécialement conçues pour s'adapter aux seringues Luer Lock et Luer.

Les dilutions de solutions standard de lévobupivacaïne doivent s'effectuer avec une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) en utilisant des techniques aseptiques.

Il a été démontré que la clonidine 8,4 mg/ml, la morphine 0,05 mg/ml et le fentanyl 4 mg/ml sont compatibles avec la lévobupivacaïne dans une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %.>

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

· 34009 550 575 1 2 : 10 ml de solution en ampoule (polypropylène), boite de 10.