Résumé des Caractéristiques du Produit

Comprimés pelliculés blancs à blanc cassé, ronds, biconvexes, d'un diamètre d'environ 11 mm.

L'utilisation de la céfixime doit être réservée aux infections pour lesquelles on sait ou soupçonne que l'organisme en cause est résistant à d'autres agents antibactériens couramment utilisés.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

La présentation CEFIXIME ARISTO 200 mg, comprimé pelliculé est préconisée chez l'adulte et chez l’adolescent âgé de plus de 12 ans (ou pesant plus de 50 kg) :

La posologie recommandée est de 400 mg de céfixime (2 comprimés) par jour, soit en dose unique ou en deux doses fractionnées de 200 mg (1 comprimé) toutes les 12 heures.

La durée habituelle de traitement est de 7 jours. Le traitement peut être poursuivi jusqu’à 14 jours, si nécessaire.

· 400 mg (en 1-2 doses) 7 à 10 jours pour l'otite moyenne aiguë (OMA) et la pharyngite bactérienne aiguë ;

Sauf en cas d’insuffisance rénale sévère, il n'est pas nécessaire de modifier la posologie chez le sujet âgé (voir ci-dessous).

La céfixime peut être administrée en cas d’insuffisance rénale. Lorsque les valeurs de la clairance de la créatinine sont supérieures à 20 mL/min, il n'est pas utile de modifier la posologie.

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 20 mL/min, il est recommandé de ne pas dépasser la dose de 200 mg une fois par jour.

Chez les patients traités par dialyse péritonéale chronique ambulatoire ou par hémodialyse, la dose et la fréquence d’administration doivent reprendre les recommandations posologiques de patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 20 mL/min. La céfixime n'est pas dialysable ni par hémodialyse ni par dialyse péritonéale.

Les données relatives à l’utilisation de la céfixime chez les enfants et les adolescents présentant une insuffisance rénale sont insuffisantes. Par conséquent, l’utilisation de la céfixime chez ces groupes de patients est déconseillée.

Chez les patients dont la fonction hépatique est altérée, on observe une augmentation du temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale de céfixime. Toutefois, cela ne nécessite pas de modification de la posologie pour ces patients.

CEFIXIME ARISTO n’est pas approprié chez les enfants de moins de 12 ans (ou pesant moins de 50 kg). L'utilisation d'autres formes pharmaceutiques de céfixime devrait être envisagée.

Le choix du céfixime pour traiter un patient donné doit tenir compte de la pertinence de l'utilisation d'une céphalosporine orale de troisième génération, notamment en fonction de la nature de l'infection et du risque de sélection de bactéries résistantes.

Utiliser CEFIXIME ARISTO avec prudence pendant la grossesse et l'allaitement, en respectant la contre-indication d'hypersensibilité au céfixime ou à ses excipients, tout en observant la posologie réduite pour les patients souffrant d'insuffisance rénale.

La céfixime doit être administrée avec précaution chez les patients allergiques aux pénicillines, du fait de l’allergie croisée partielle mise en évidence entre pénicillines et céphalosporines. Patients ayant présenté des réactions sévères (y compris une anaphylaxie) aux deux classes de médicaments (voir section 4.3).

Des effets indésirables cutanés graves, tels qu’une nécrolyse épidermique toxique, le syndrome de Stevens-Johnson et une éruption cutanée causée par le médicament avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ont été signalés chez certains patients sous céfixime. En cas d'effet indésirable cutané grave, la prise de céfixime doit être interrompue et un traitement adapté doit être initié et/ou des mesures appropriées doivent être prises

Comme d’autres céphalosporines, la céfixime peut entraîner une insuffisance rénale aiguë, notamment une néphrite tubulo-interstitielle. En cas d’insuffisance rénale aiguë, la prise de céfixime doit être interrompue et un traitement adapté doit être initié et/ou des mesures appropriées doivent être prise.

L’utilisation prolongée du céfixime peut entraîner la prolifération d’organismes non sensibles Un traitement avec des antibiotiques à large spectre modifie la flore normale du côlon et peut permettre la prolifération de Clostridia. Des études indiquent qu'une toxine produite par Clostridium difficile est une des principales causes de diarrhée associée aux antibiotiques. La colite pseudomembraneuse est associée à l'utilisation d'antibiotiques à large spectre (les macrolides, les pénicillines semi-synthétiques, les lincosamides et les céphalosporines y compris la céfixime) : il est donc important de considérer son diagnostic chez les patients qui développent une diarrhée en association avec l'utilisation d'antibiotiques.

Certains patients ont souffert de diarrhée sévère mettant en jeu le pronostic vital, due à une colite pseudomembraneuse, apparue pendant ou après l'utilisation du céfixime, ce qui doit être pris en compte (voir section 4.8). En cas de suspicion, la prise de céfixime doit être interrompue et des mesures thérapeutiques appropriées doivent être prise. Des procédures digestives endoscopiques, telles que la sigmoïdoscopie ou des études bactériologiques, peuvent être nécessaires. Les mesures de traitement secondaire comprennent l'administration de liquides, d'électrolytes et une supplémentation en protéines. Si la colite ne s'atténue pas après l'arrêt du médicament ou si les symptômes sont graves, la vancomycine orale est le médicament de choix pour la colite pseudomembraneuse associée aux antibiotiques produite par C. difficile. Les médicaments inhibant le péristaltisme intestinal ne doivent pas être administrés.

Des cas graves d’anémie hémolytique, incluant des décès, ont été rapportés chez des patients recevant des antibactériens de la classe des céphalosporines (effet de classe). La réapparition d’une anémie hémolytique après réintroduction d’une céphalosporine chez un patient ayant un antécédent d’anémie hémolytique sous céphalosporine (y compris céfixime) a également été décrite. Si un patient développe une anémie sous céfixime, le diagnostic d’anémie associée aux céphalosporines doit être envisagé et le cefixime arrêté jusqu’à ce que l’étiologie soit établie (voir rubrique 4.8).

Les bêtalactamines incluant le céfixime prédisposent le patient au risque d’encéphalopathie (qui peut inclure des convulsions, une confusion, des troubles de la conscience ou des mouvements anormaux), et, particulièrement, en cas de surdosage ou d’atteinte de la fonction rénale.

Chez les patients allergiques à d'autres bêtalactamines, il faut tenir compte de la possibilité d'allergie croisée.

Des précautions particulières doivent être prises lors de l'utilisation du CEFIXIME ARISTO en présence d'une insuffisance rénale sévère (voir section 5.2).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

L’anti-acide ne diminue pas l'absorption du céfixime. Les inhibiteurs de la résorption tubulaire tels que le probénécide peuvent compliquer l'excrétion urinaire du céfixime, augmentant les valeurs de la Cmax et de l'AUC24.

La prise concomitante de substances potentiellement néphrotoxiques (telles que les aminosides, la colistine, la polymyxine et la viomycine) et de diurétiques puissants (tels que l’acide éthacrynique ou le furosémide) entraîne un risque accru d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

La nifédipine, un inhibiteur calcique, peut accroître la biodisponibilité du céfixime jusqu’à 70 %.

L’administration de céfixime peut réduire l’efficacité des contraceptifs oraux. Il est donc recommandé d’utiliser des méthodes contraceptives non hormonales supplémentaires.

Des augmentations du taux de prothrombine ont été observées chez quelques patients prenant des antibiotiques (en particulier des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et certaines céphalosporines), des précautions doivent donc être prises chez les patients recevant un traitement anticoagulant pour l'ajustement de la fréquence de contrôle de l'INR (International Normalized Ratio).

Réaction faussement positive lors de la recherche de cétones dans les urines (par méthode au nitroprussiate mais pas avec ceux utilisant le nitroferricyanure).

Réaction faussement positive lors de la recherche d'une glycosurie avec des réactifs à base de cuivre, mais pas avec des tests basés sur des réactions enzymatiques avec le glucose oxydase. Une fausse positivation du test de Coombs a été décrite au cours du traitement par les céphalosporines.

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation du céfixime chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects en ce qui concerne la reproduction (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, CEFIXIME ARISTO ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que le médecin le juge nécessaire.

On ne sait pas si le céfixime est excrété dans le lait maternel. Des études animales chez le rat ont montré que le céfixime était excrété dans le lait du rat. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. La décision de poursuivre/interrompre l’allaitement ou de poursuivre/interrompre le traitement par céfixime, doit prendre en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement par céfixime pour la mère. Néanmoins, l'allaitement (ou le traitement) doit être interrompu et un médecin doit être consulté immédiatement en cas de survenue de diarrhée, de candidose ou d'éruption cutanée chez le nourrisson.

L'effet du céfixime sur la fertilité chez l'homme n'a pas été étudié. Les études sur la reproduction effectuées chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères sur la fertilité (voir rubrique 5.3)

Les effets indésirables (selon les résultats des études cliniques) sont présentés par ordre décroissant de gravité au sein de chaque classe de fréquence.

La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez les enfants devraient être les mêmes que chez les adultes.

Les fréquences sont déterminées de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de systèmes d´organes	Effets indésirables	Fréquence
Infections et infestations	Surinfection bactérienne, Surinfection fongique	Rare
Infections et infestations	Colite associée aux antibiotiques (voir rubrique 4.4)	Très rare
Affections hématologiques et du système lymphatique	Eosinophilie	Rare
Affections hématologiques et du système lymphatique	Anémie hémolytique (voir rubrique 4.4). Thrombocytose, Thrombocytopénie Leucopénie, Neutropénie Agranulocytose	Très rare
Affections du système immunitaire	Hypersensibilité	Rare
Affections du système immunitaire	Choc anaphylactique, Maladie sérique	Très rare
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Anorexie	Rare
Affections du système nerveux	Céphalée Convulsion	Peu fréquent
	Vertige Hyperactivité psychomotrice	Rare
	Encéphalopathie (voir section 4.4)	Très rare
Affections gastro-intestinales	Diarrhée (voir section 4.4)	Fréquent
	Douleur abdominale, Nausées, Vomissements Flatulence	Peu fréquent
	Dyspepsie	Rare
Affections hépatobiliaires	Hépatite, Ictère cholestatique	Rare
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Rash	Peu fréquent
	Eruption cutanée avec éosinophilie et symptômes généralisés (DRESS)	Rare
	Érythème polymorphe Prurit Syndrome de Stevens-Johnson, Nécrolyse épidermique toxique Urticaire	Très rare
Affections du rein et des voies urinaires	Néphrite interstitielle.	Très rare
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Inflammation de la muqueuse Fièvre	Rare
Investigations	Elévation des enzymes hépatiques (transaminases, phosphatase alcaline)	Peu fréquent
	Elévation de l’urée sanguine	Rare
	Elévation de la créatininémie	Très rare

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

Il n'y a pas d'information sur les cas de surdosage. Les effets gastro-intestinaux modérés observés à des doses allant jusqu’à 2 g de céfixime chez des sujets sains n’étaient pas différents de ceux observés chez les patients traités aux doses recommandées.

En cas d'intoxication aiguë, on peut s'attendre à des diarrhées, des vomissements et des douleurs abdominales.

Il n'existe pas d'antidote spécifique. Un lavage gastrique peut être indiqué (si l'ingestion a eu lieu il y a moins de 2 heures), et le patient doit être hydraté, avec équilibrage électrolytique si nécessaire. L’hémodialyse et la dialyse péritonéale ne permettent pas d’éliminer suffisamment de céfixime de la circulation.

Les bêtalactamines incluant le céfixime prédisposent le patient au risque d’encéphalopathie et, particulièrement, en cas de surdosage ou d’atteinte de la fonction rénale.

Comme les autres céphalosporines, le mécanisme d'action du céfixime repose sur l'inhibition de la synthèse des parois bactériennes ((en phase de croissance) en bloquant les protéines de liaison à la pénicilline (PBP), par exemple les transpeptidases. Le céfixime présente une activité bactéricide in vitro vis-à-vis de nombreux germes à Gram positif ou à Gram négatif et une grande stabilité contre de nombreuses bêta-lactamases d'importance clinique.

Le temps nécessaire pendant lequel la concentration plasmatique du céfixime se situe au-dessus de la CMI (concentration minimale inhibitrice) de la bactérie pathogène s’est avéré être le paramètre le plus prédictif de l’efficacité dans les études de PK/PD, estimant que la meilleure réponse thérapeutique se produit lorsque T > CMI est d'au moins 40-50 % de l'intervalle entre les administrations.

La résistance bactérienne au céfixime peut être due à un ou plusieurs des mécanismes suivants :

· Hydrolyse par des bêta lactamases pouvant être induites ou de réprimées chez certaines espèces de bactéries aérobies à Gram négatif.

· Diminution de la perméabilité de la membrane externe de certains organismes à Gram négatif

Plusieurs de ces mécanismes de résistance peuvent coexister au sein d’une seule cellule bactérienne. Selon le ou les mécanismes présents, les bactéries peuvent exprimer une résistance croisée à plusieurs ou à toutes les autres bêtalactamines et/ou aux antibactériens d’autres classes

Les concentrations critiques cliniques pour la concentration minimale inhibitrice (CMI) du céfixime établies par EUCAST (juin 2023) sont :

¹ Les valeurs critiques des céphalosporines pour les entérobactéries permettront de détecter tout mécanisme de résistance associé à un effet important sur le plan clinique (y compris les BLSE et les enzymes AmpC à médiation plasmidique). Certaines souches produisant des bêta-lactamases sont caractérisées comme sensibles ou intermédiaires aux céphalosporines de 3ème ou 4ème génération et doivent être rapportées comme telles, c’est-à-dire que la présence ou l’absence d’une BLSE n’interfère pas sur la catégorisation de l’isolat clinique. Dans de nombreux cas, la détection et la caractérisation d’une BLSE est recommandée ou obligatoire, pour des objectifs de contrôle des infections.

La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces, et il est donc utile de disposer d’information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Espèces habituellement sensibles

Aérobies à Gram positif :

Streptococcus pyogenes

Aérobies à Gram négatif :

Citrobacter koseri°

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae

Proteus mirabilis^%

Espèces inconstamment sensibles

Aérobies à Gram positif :

Streptococcus pneumoniae

Aérobies à Gram négatif :

Citrobacter freundii

Enterobacter cloacae

Escherichia coli ^{% &}

Klebsiella oxytoca^%

Klebsiella pneumoniae^%

Morganella morganii

Serratia marcescens

Espèces naturellement résistantes

Aérobies à Gram positif :

Entérocoques

Streptococcus pneumoniae (intermédiaire et résistant à la pénicilline)

Staphylococcus spp.

Aérobies à Gram négatif :

Legionella pneumophila

Pseudomonas aeruginosa

Autres micro-organismes :

Chlamydophila spp.

Clostridium difficile

Mycoplasma spp.

° Aucune donnée actuelle n'était disponible au moment de la publication des tableaux. Dans la littérature primaire, la sensibilité des ouvrages de référence et des recommandations thérapeutiques est présumée.

^% Les souches productrices de bêta-lactamase à spectre élargi (BLSE) sont toujours résistantes ;

^& Taux de résistance < 10 % pour des isolats provenant de patientes avec une cystite non compliquée, autrement > 10 %

Après administration par voie orale, en prise unique de 200 mg, les concentrations sériques maximales (C_max) sont, en moyenne, de 3 microgrammes/ml et sont atteintes (T_max) en 3 à 4 heures environ. Après administration d'une dose de 400 mg, les concentrations sériques maximales sont plus élevées (3,4 - 5 microgrammes/mL) mais de façon non proportionnelle à l'augmentation des doses.

Après administrations répétées pendant 15 jours de doses de 400 mg/jour en une ou deux administrations, les concentrations sériques et la biodisponibilité ne sont pas modifiées, traduisant ainsi l'absence d'accumulation du principe actif.

La biodisponibilité du céfixime est d'environ 50 % à la dose de 200 mg. Elle n'est pas modifiée par la prise de repas. Le temps d'apparition des concentrations sériques maximales est toutefois retardé d'environ une heure.

Le volume apparent de distribution est de l'ordre de 15 litres. Chez l'animal, le céfixime diffuse dans la grande majorité des tissus étudiés, à l'exception du cerveau. Chez l'homme, après des prises de 200 mg à 12 heures d'intervalle, les concentrations pulmonaires, 4 et 8 heures après la dernière prise, sont de l'ordre de 1 microgramme/g de tissu, ces concentrations étant supérieures aux C.M.I. 90 % des germes sensibles, responsables des infections pulmonaires.

L'élimination du céfixime se caractérise par une demi-vie (T_½) comprise entre 3 et 4 heures (moyenne : 3,3 heures). Le produit est éliminé par voie rénale sous forme inchangée (16 à 20 % de la dose ingérée), l'élimination extra-rénale est essentiellement biliaire (25 %).

Aucun métabolite, sérique ou urinaire, n'a pu être mis en évidence chez l'animal comme chez l'homme.

La fixation aux protéines sériques est de l'ordre de 70 % et se fait principalement sur l'albumine, indépendamment de la concentration (aux doses thérapeutiques).

Les caractéristiques pharmacocinétiques du céfixime sont très légèrement modifiées chez le sujet âgé. La faible augmentation des concentrations sériques maximales, de la biodisponibilité et la faible diminution de la quantité excrétée (15 à 25 %) n'imposent aucune réduction de posologie dans cette population.

Chez l'insuffisant hépatique, l'élimination est ralentie (T_½= 6,4 heures), mais il n'est pas nécessaire de modifier la posologie.

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 mL/mn), l'augmentation de la demi-vie d'élimination plasmatique et des concentrations sériques maximales rendent nécessaire une réduction de la posologie quotidienne de 400 à 200 mg/j chez l’adulte.

Des études réalisées sur des rongeurs et des chiens ont montré que le céfixime n'a pas d'effets toxiques en dose unique ou en administrations répétées. Aucune propriété mutagène ou clastogène n'a été détectée. Les études de reproduction animale réalisées avec le céfixime chez trois espèces (rats, souris, lapins) n'indiquent pas de potentiel tératogène. Aucun effet sur le développement péri-postnatal et la fertilité n'a été observé chez le rat.

Cellulose microcristalline, Amidon prégélatinisé (maïs), hydrogénophosphate de calcium, stéarate de magnésium

Paraffine liquide légère, hypromellose (E464), laurilsulfate de sodium, dioxyde de titane E171.

CEFIXIME ARISTO est conditionné sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium) insérées dans un étui en carton. Chaque étui contient 6, 8, 10 ou 20 comprimés pelliculés.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Micro-organisme	Sensible [mg/l]	Résistant [mg/l]
Haemophilus influenzae	≤ 0,125	> 0,125
Moraxella catarrhalis	≤ 0,5	> 0,5
Neisseria gornorrhoeae	≤ 0,125	> 0,125
Enterobacterales (pour les infections urinaires non compliquées uniquement)	≤ 1¹	> 1¹