Résumé des Caractéristiques du Produit

Chaque mL de solution contient du chlorhydrate de ropivacaïne monohydraté équivalant à 2 mg de chlorhydrate de ropivacaïne.

Chaque poche de 100 mL de solution contient 200 mg de chlorhydrate de ropivacaïne.

Chaque poche de 200 mL de solution contient 400 mg de chlorhydrate de ropivacaïne.

Chaque poche de 500 mL de solution contient 1000 mg de chlorhydrate de ropivacaïne.

Le médicament est une solution limpide et incolore, exempte de particules visibles.

· Perfusion péridurale continue ou administration intermittente en bolus pour le traitement des douleurs postopératoires ou de l'accouchement.

· Bloc nerveux périphérique continu via une perfusion continue ou des injections intermittentes en bolus, p. ex., pour le traitement des douleurs postopératoires.

Chez les nourrissons à partir de 1 an et chez les enfants jusqu’à l’âge de 12 ans (per- et postopératoire) :

Chez les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants jusqu’à l’âge de 12 ans pour (per- et postopératoire) :

Le tableau suivant présente les posologies pour les blocs les plus couramment utilisés. Il est recommandé d’utiliser la plus petite dose nécessaire pour produire un bloc efficace. L’expérience du médecin et la connaissance de l’état clinique du patient sont importantes pour le choix de la dose.

Les doses indiquées dans le tableau ci-dessus sont les doses considérées comme nécessaires à l'obtention d'un bloc satisfaisant. Elles constituent un guide d'utilisation chez l'adulte. Le délai d’action et la durée peuvent varier d’un patient à l’autre. Les chiffres dans la colonne « Dose » indiquent la plage moyenne des doses nécessaires. Il convient de consulter les références standard disponibles tant pour les facteurs spécifiques aux techniques de bloc que pour les facteurs dépendant du patient.

Une aspiration soigneuse avant et pendant l'injection est recommandée en vue de prévenir toute injection intravasculaire. Lorsqu’une dose importante doit être injectée, une dose test de 3 à 5 mL de lidocaïne (lignocaïne) et adrénaline (épinéphrine) est recommandée.

Une injection intravasculaire accidentelle peut être reconnue par une accélération transitoire de la fréquence cardiaque et une injection intrathécale accidentelle par des signes de bloc rachidienne.

L'aspiration devra être effectuée avant et pendant l'administration de la dose principale qui devra être injectée lentement ou à doses croissantes à une vitesse de 25-50 mg/min tout en surveillant étroitement les fonctions vitales du patient et en maintenant un contact verbal avec lui. Si des symptômes de toxicité apparaissent, l'injection devra être arrêtée immédiatement.

Lorsque sont réalisés des blocs prolongés en perfusion continue ou par administration répétée en bolus, les risques d'atteindre une concentration plasmatique toxique ou d'induire un traumatisme nerveux local devront être pris en considération. En chirurgie et lors d'analgésie post-opératoire, des doses cumulées allant jusqu'à 675 mg de rovipacaïne, administrées en 24 heures, ont été bien tolérées chez les adultes, tout comme l'ont été des perfusions péridurales continues à une vitesse allant jusqu'à 28 mg/heure pendant 72 heures. Sur un nombre limité de patients, des doses plus élevées jusqu'à 800 mg par jour ont été administrées avec relativement peu d'effets indésirables.

Dans le traitement de la douleur postopératoire, la technique suivante peut être recommandée : sauf s'il est institué en pré-opératoire, un bloc péridural peut être réalisé par la rovipacaïne à la concentration de 7,5 mg/mL à l'aide d'un cathéter péridural. L’analgésie est maintenue par une perfusion de ROPIVACAINE INFOMED 2 mg/mL. Les débits de perfusion de 6–14 mL (12–28 mg) par heure procurent une analgésie adéquate avec un bloc moteur léger et non progressif dans la plupart des cas de douleur modérée à sévère. La durée maximale d’un bloc péridural est de 3 jours. Cependant, une surveillance étroite de l’effet analgésique doit être assurée afin de pouvoir retirer le cathéter dès que la diminution de la douleur le permet. Grâce à cette technique, on a observé une réduction significative des besoins en opioïdes.

Dans les études cliniques, une perfusion péridurale de ropivacaïne 2 mg/mL, seule ou mélangée à du fentanyl 1–4 µg/mL, a été administrée pour le traitement de la douleur postopératoire pendant une durée pouvant aller jusqu’à 72 heures. L’association de ropivacaïne et de fentanyl a permis de mieux soulager la douleur, mais a provoqué des effets indésirables liés aux opioïdes. L’association de ropivacaïne et de fentanyl n’a été étudiée que pour la ropivacaïne 2 mg/mL.

Lorsque des blocs nerveux périphériques prolongés sont utilisés, soit par perfusion continue, soit par injections répétées, les risques d'atteindre une concentration plasmatique toxique ou d'induire des traumatismes nerveux locaux doivent être considérés. Dans les études cliniques, le bloc nerveux fémoral a été obtenu avec 300 mg de ropivacaïne 7,5 mg/mL et le bloc interscalénique avec 225 mg de ropivacaïne 7,5 mg/mL, respectivement, avant la chirurgie. L’analgésie a ensuite été maintenue avec de la ropivacaïne 2 mg/mL. Les débits de perfusion ou les injections intermittentes de 10–20 mg par heure pendant 48 heures ont induit une analgésie suffisante et ont été bien tolérées.

Tableau 2 : Bloc péridural: patients pédiatriques âgés de 0 (nouveau-nés à terme) à 12 ans

	Concentration	Volume	Dose
	mg/mL	mL/kg	mg/kg
PRISE EN CHARGE DE LA DOULEUR AIGUË (per- < et postopératoire)
Bloc péridural caudal unique
Blocs en dessous de T12, chez des enfants pesant jusqu'à 25 kg	2,0	1	2
Perfusion péridurale continue
Chez des enfants pesant jusqu'à 25 kg
0 à 6 mois
Dose du bolus^a	2,0	0,5-1	1-2
Perfusion jusqu’à 72 heures	2,0	0,1 mL/kg/h	0,2 mg/kg/h
6 à 12 mois
Dose du bolus^a	2,0	0,5-1	1-2
Perfusion allant jusqu’à 72 heures	2,0	0,2 mL/kg/h	0,4 mg/kg/h
1 à 12 ans
Dose du bolus^b	2,0	1	2
Perfusion jusqu’à 72 heures	2,0	0,2 mL/kg/h	0,4 mg/kg/h

Les doses présentées dans le tableau constituent un guide d’utilisation en pédiatrie. Des variations individuelles peuvent survenir. Chez les enfants en surcharge pondérale, une réduction progressive de la dose est souvent nécessaire et elle doit se baser sur le poids corporel idéal. Le volume pour un bloc péridural caudal unique et le volume des doses pour un bolus péridural ne doivent dépasser 25 mL chez aucun patient. Il convient de consulter les références standard disponibles tant pour les facteurs spécifiques aux techniques de bloc que pour les facteurs dépendant du patient.

^a Les plus faibles doses sont recommandées pour les blocs périduraux thoraciques alors que les plus fortes doses sont recommandées pour les blocs périduraux lombaires ou caudaux.

^b Recommandée pour les blocs périduraux lombaires. Il est conseillé de réduire la dose du bolus pour l’analgésie péridurale thoracique.

L’utilisation de ropivacaïne chez les enfants prématurés n’a pas été documentée.

Tableau 3 : blocs nerveux périphériques - Nourrissons et enfants âgés de 1 à 12 ans

	Conc.	Volume	Dose
	mg/mL	mL/kg	mg/kg
PRISE EN CHARGE DE LA DOULEUR AIGUË (per- et postopératoire)
Bloc périphérique nerveux- injection unique (Par exemple bloc ilio-inguinal, bloc plexus brachial, compartiment du bloc fascia iliaca)	2.0	0.5-0.75	1.0-1.5
Blocs multiples	2,0	0,5-1,5	1,0-3,0
Perfusion continue pour le bloc nerveux périphérique chez les enfants âgés de 1 à 12 ans Perfusion jusqu’à 72 heures	2,0	0,1 - 0,3 mL/kg/h	0,2 - 0,6 mL/kg/h

Les doses présentées dans le tableau constituent un guide d’utilisation en pédiatrie.

Des variations individuelles peuvent se produire. Chez les enfants en surcharge pondérale, une réduction progressive de la dose est souvent nécessaire et elle doit se baser sur le poids corporel idéal. Il convient de consulter les références standard disponibles tant pour les facteurs spécifiques aux techniques de bloc que pour les facteurs dépendant du patient.

Les injections uniques pour bloc nerveux périphérique (par ex. bloc ilio-inguinal, bloc plexus brachial, compartiment du bloc fascia iliaca) ne doivent pas excéder 2,5-3,0 mg/kg.

Les doses pour un bloc périphérique chez les nourrissons et les enfants sont un guide pour l’utilisation chez les enfants sans pathologie sévère.

Des doses plus conservatrices et une surveillance étroite sont recommandées pour les enfants présentant des pathologies sévères.

Une aspiration soigneuse avant et pendant l'injection est recommandée pour prévenir toute injection intravasculaire. Les fonctions vitales du patient doivent être étroitement surveillées au cours de l’injection. Si des symptômes de toxicité se manifestent, l'injection doit être interrompue immédiatement.

Une seule injection péridurale caudale de ropivacaïne 2 mg/mL produit une analgésie postopératoire adéquate en dessous de T12 chez la majorité des patients lorsqu'une dose de 2 mg/kg est administrée dans un volume de 1 mL/kg. Le volume de l’injection péridurale caudale peut être ajusté pour obtenir une répartition différente du bloc sensoriel, comme recommandé dans les textes de référence.

Des doses allant jusqu’à 3 mg/kg de ropivacaïne 3 mg/mL ont été étudiées chez les enfants âgés de plus de 4 ans. Cette concentration est cependant associée à une incidence plus élevée du bloc moteur.

Il est recommandé de fractionner la dose d’anesthésique local calculée, quelle que soit la voie d’administration.

· Les contre-indications générales liées à l’anesthésie péridurale, quel que soit l’anesthésique local utilisé, doivent être prises en compte.

Les procédures d'anesthésie locorégionale doivent toujours être réalisées par un personnel compétent et dans des locaux bien équipés. L'équipement et les médicaments nécessaires à la surveillance et à la réanimation d'urgence doivent être immédiatement disponibles.

Les patients devant subir un bloc périphérique majeur doivent être dans des conditions optimales et une voie intraveineuse doit être mise en place avant la réalisation du bloc.

Le médecin responsable devra prendre toutes les précautions nécessaires pour éviter toute injection intravasculaire (voir rubrique 4.2) et il devra être correctement formé et connaître le diagnostic et le traitement des effets indésirables, la toxicité systémique et les autres complications (voir rubriques 4.8 et 4.9) telles qu'une injection sous-arachnoïdienne accidentelle qui peut entraîner rachianesthésie étendue avec apnée et hypotension. Des cas de convulsions ont été observés, le plus souvent après un bloc du plexus brachial et un bloc péridural. Elles sont probablement dues à une injection intravasculaire accidentelle ou à une absorption rapide à partir du site d'injection.

Des précautions doivent être prises pour éviter toute injection dans les zones enflammées.

Les anesthésies péridurale et intrathécale peuvent entraîner une hypotension et une bradycardie. L'hypotension doit être traitée rapidement par voie intraveineuse avec un vasopresseur et un remplissage vasculaire adéquat.

Les patients traités par des antiarythmiques de classe III (amiodarone, par exemple) doivent être étroitement surveillés et une surveillance par ECG sera envisagée car les effets cardiaques peuvent être additifs (voir rubrique 4.5).

De rares cas d’arrêt cardiaque ont été signalés au cours de l’utilisation de ropivacaïne pour une anesthésie péridurale ou un bloc nerveux périphérique, en particulier après une administration intravasculaire non intentionnelle à des patients âgés ou à des patients présentant une maladie cardiaque concomitante. Dans certains cas, la réanimation a été difficile. En cas d’arrêt cardiaque, des tentatives prolongées de réanimation peuvent être nécessaires pour améliorer les chances d’une issue favorable.

Certaines procédures d'anesthésie locale, telles que des injections au niveau de la tête et du cou, peuvent être associées à une plus grande fréquence d'effets indésirables graves, quel que soit l’anesthésique local utilisé.

Les blocs nerveux périphériques majeurs peuvent nécessiter l’administration d'un grand volume d'anesthésique local dans des zones fortement vascularisées, souvent à proximité de gros vaisseaux, où il existe un risque accru d'injection intravasculaire et/ou d'absorption systémique rapide pouvant entraîner des concentrations plasmatiques élevées.

Il convient de prendre en compte la possibilité d’une hypersensibilité croisée avec des anesthésiques locaux de type amide (voir rubrique 4.3).

Les patients souffrant d'hypovolémie, quelle qu’en soit l’origine, peuvent développer une hypotension soudaine et sévère au cours d'une anesthésie péridurale, quel que soit l'anesthésique utilisé (voir rubrique 4.3).

Les patients qui présentent un mauvais état de santé général, en raison de leur âge ou d’autres facteurs de complication tels qu’un blocage complet ou partiel de la conduction cardiaque, une maladie hépatique avancée ou un dysfonctionnement rénal sévère, nécessitent une attention particulière bien qu’une anesthésie locorégionale soit souvent indiquée chez ces patients.

La ropivacaïne est métabolisée par le foie et doit donc être utilisée avec prudence chez les patients atteints d’une maladie hépatique grave. Les doses répétées devront peut-être être réduites en raison du retard d’élimination.

Normalement, il n’est pas nécessaire de modifier la dose chez les patients dont la fonction rénale est altérée lorsque la ropivacaïne est utilisée en dose unique ou pour un traitement à court terme. Une acidose et une diminution de la concentration des protéines plasmatiques, observées fréquemment chez les patients souffrant d’insuffisance rénale chronique, peuvent augmenter le risque de toxicité systémique.

ROPIVACAINE INFOMED 2 mg/mL, solution injectable en poche peut éventuellement provoquer des crises de porphyrie et ne doit être prescrit à des patients atteints de porphyrie aiguë qu’en l’absence d’une alternative thérapeutique plus sûre. Des précautions appropriées doivent être prises chez les patients vulnérables conformément aux textes de référence et/ou après consultation d’experts de cette maladie.

Après la commercialisation, des cas de chondrolyse ont été rapportés chez des patients recevant une perfusion postopératoire intra-articulaire continue d'anesthésiques locaux, dont la ropivacaïne. La majorité des cas de chondrolyse rapportés concernaient l’articulation de l’épaule. La perfusion intra-articulaire continue n’est pas une indication approuvée pour ROPIVACAINE INFOMED. La perfusion intra-articulaire continue de ROPIVACAINE INFOMED doit être évitée car l’efficacité et la sécurité n’ont pas été établies.

Ce médicament contient 338 mg de sodium par poche de 100 mL, ce qui équivaut à 16,9 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS qui est de 2 g de sodium par adulte.

Ce médicament contient 676 mg de sodium par poche de 200 mL, ce qui équivaut à 33,8 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS qui est de 2 g de sodium par adulte.

Ce médicament contient 1690 mg de sodium par poche de 500 mL, ce qui équivaut à 84,5 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS qui est de 2 g de sodium par adulte.

La dose quotidienne maximale de ce produit équivaut à 67,6 % de l’apport alimentaire quotidien maximal en sodium recommandé par l’OMS.

ROPIVACAINE INFOMED 2 mg/mL est considéré comme ayant une teneur élevée en sodium. Cela doit être notamment pris en compte pour les patients qui suivent un régime à faible teneur en sel.

L’administration prolongée de ropivacaïne doit être évitée chez des patients traités concomitamment par des inhibiteurs puissants du CYP1A2, tels que la fluvoxamine et l'énoxacine (voir rubrique 4.5).

Les nouveau-nés requièrent une attention particulière du fait de l’immaturité de leurs voies métaboliques. Les variations plus importantes des concentrations plasmatiques de ropivacaïne observées lors des études cliniques chez les nouveau-nés suggèrent une augmentation éventuelle du risque de toxicité systémique dans ce groupe d’âge, en particulier au cours d’une perfusion péridurale continue. Les doses recommandées chez les nouveau-nés sont basées sur des données cliniques limitées. Lorsque la ropivacaïne est utilisée dans ce groupe de patients, une surveillance régulière de la toxicité systémique (par exemple, signes de toxicité au niveau du SNC, ECG, SpO₂) et de la neurotoxicité locale (par exemple récupération plus longue) est nécessaire et elle doit être prolongée après la fin de la perfusion en raison de la lenteur de l’élimination chez les nouveau-nés.

La sécurité et l'efficacité de ROPIVACAINE INFOMED 2 mg/mL pour les blocs nerveux périphériques chez les nourrissons âgés de moins de 1 an n’ont pas été établies.

La sécurité d’emploi et l'efficacité de ROPIVACAINE INFOMED 2 mg/mL n’ont pas été établies pour les blocs nerveux périphériques chez les enfants jusqu’à 12 ans inclus.

Le cytochrome P450 (CYP) 1A2 est impliqué dans la formation de la 3-hydroxy ropivacaïne, le métabolite majeur.

In vivo, la clairance plasmatique de la ropivacaïne a été réduite dans une proportion allant jusqu’à 77 % au cours d’une administration conjointe de fluvoxamine, un inhibiteur sélectif et puissant du CYP1A2. Par conséquent, les inhibiteurs puissants du CYP1A2, comme la fluvoxamine et l’énoxacine, lorsqu’ils sont administrés conjointement pendant l’administration prolongée de ropivacaïne, peuvent donc interagir avec ROPIVACAINE INFOMED. L’administration prolongée de ropivacaïne doit être évitée chez des patients traités concomitamment par des inhibiteurs puissants du CYP1A2 (voir rubrique 4.4).

In vivo, la clairance plasmatique de la ropivacaïne a été réduite dans une proportion allant jusqu’à 15 % au cours d’une administration conjointe de kétoconazole, un inhibiteur sélectif et puissant du CYP3A4. Cependant, l’inhibition de cette isoenzyme ne devrait pas avoir de conséquences cliniques.

In vitro, la ropivacaïne est un inhibiteur compétitif du CYP2D6, mais elle ne semble pas inhiber cette isoenzyme aux concentrations plasmatiques cliniquement atteintes.

A l’exception de l’administration péridurale en obstétrique, il n’existe pas de données adéquates sur l’utilisation de la ropivacaïne pendant la grossesse humaine. Les études chez l'animal n’ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, la mise bas ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).

Il n’existe pas de données disponibles concernant l’excrétion de la ropivacaïne dans le lait maternel.

Le profil des effets indésirables de la ropivacaïne est similaire à celui des autres anesthésiques locaux de type amide à longue durée d’action. Les effets indésirables doivent être distingués des effets physiologiques du bloc nerveux lui-même, par exemple, une diminution de la pression sanguine et une bradycardie lors d’un bloc spinal/péridural.

Les fréquences utilisées dans le tableau présenté à la rubrique 4.8 sont les suivantes : très fréquent (≥ /10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10,000 to < 1/1,000), , très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Classe de systèmes d'organes	Très fréquent ≥ 1/10	Fréquent ≥ 1/100, < 1/10	Peu fréquent ≥ 1/1 000, < 1/100	Rare ≥ 1/10 000, < 1/1 000	Très rare < 1/10 000	Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Affections du système immunitaire				réactions allergiques (réactions anaphylactiques, choc anaphylactique, œdème angioneurotique et urticaire)
Affections psychiatriques			anxiété
Affections du système nerveux		paresthésie, étourdissements, mal de tête	symptômes de toxicité au niveau du système nerveux central (convulsions, crises d’épilepsie, crises convulsives, étourdissements, paresthésie péribuccale, engourdissement de la langue, hyperacousie, acouphènes, troubles de la vision, dysarthrie, contractions musculaires, tremblements)*, hypoesthésie			dyskinésie
Affections cardiaques		bradycardie, tachycardie		arrêt cardiaque, arythmies
Affections vasculaires	hypotension^a	hypertension	syncope
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales			dyspnée
Affections gastro-intestinales	nausées	vomissements^b
Affections musculo-squelettiques et systémiques		douleurs dorsales
Affections du rein et des voies urinaires		rétention urinaire
Troubles généraux et anomalies au site d’administration		élévation de la température, frissons	hypothermie

* Ces symptômes surviennent généralement suite à une injection intravasculaire involontaire, un surdosage ou une absorption rapide (voir rubrique 4.9).

Une neuropathie et des anomalies médullaires (par exemple, syndrome de l’artère spinale antérieure, arachnoïdite, queue de cheval) qui peuvent, dans de rares cas, entraîner des séquelles permanentes, ont été associées avec une anesthésie locorégionale, indépendamment de l’anesthésique local utilisé.

Un bloc spinal total peut survenir après l’administration accidentelle d’une dose péridurale par voie intrathécale.

Les réactions toxiques systémiques impliquent principalement le système nerveux central (SNC) et le système cardiovasculaire (SCV). De telles réactions sont provoquées par la concentration sanguine élevée d’un anesthésique local qui peut être due à une injection intravasculaire (accidentelle), un surdosage ou une absorption exceptionnellement rapide à partir de zones fortement vascularisées (voir rubrique 4.4). Les réactions au niveau du SNC sont similaires pour tous les anesthésiques locaux de type amide, alors que les réactions cardiaques dépendent davantage du médicament, tant quantitativement que qualitativement.

La toxicité du système nerveux central constitue une réponse par paliers, avec des symptômes et des signes de sévérité croissante. On observe en premier lieu des symptômes tels que des troubles de la vue ou de l'ouïe, un engourdissement péribuccal, des vertiges, des étourdissements, des picotements et des paresthésies. Une dysarthrie, une rigidité musculaire et des contractions musculaires sont plus sévères et peuvent précéder l’apparition de convulsions généralisées. Ces symptômes ne doivent pas être confondus avec un comportement neurotique. Une perte de conscience et des convulsions de type épileptique peuvent suivre et durer de quelques secondes à quelques minutes. Une hypoxie et une hypercapnie apparaissent rapidement pendant les convulsions en raison d’une activité musculaire accrue, accompagnée d’une interférence avec la respiration. Dans les cas sévères, une apnée peut apparaître. L’acidose respiratoire et métabolique augmente et accroît les effets toxiques des anesthésiques locaux.

La récupération suit la redistribution de l’anesthésique local à partir du système nerveux central et le métabolisme et l’excrétion qui s’ensuivent. La récupération peut être rapide sauf si de grandes quantités de médicament ont été injectées.

La toxicité cardiovasculaire indique une situation plus grave. Une hypotension, une bradycardie, une arythmie et même un arrêt cardiaque peuvent survenir du fait de concentrations systémiques élevées d’anesthésiques locaux. Chez des volontaires, la perfusion intraveineuse de ropivacaïne a entraîné des signes de dépression de la conductivité et de la contractilité.

Les effets cardiovasculaires toxiques sont généralement précédés par des signes de toxicité au niveau du système nerveux central, sauf si le patient reçoit une anesthésie générale ou une lourde sédation par benzodiazépines ou barbituriques.

Chez les enfants, les premiers signes de toxicité liés à l’administration d’un anesthésique local peuvent être difficiles à détecter car ils sont parfois incapables de les exprimer verbalement (voir rubrique 4.4).

La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez les enfants sont susceptibles d’être les mêmes que chez les adultes, excepté pour l'hypotension qui est moins fréquente chez les enfants (< 1 sur 10) et les vomissements qui sont plus fréquents chez les enfants (> 1 sur 10).

Chez les enfants, les premiers signes de toxicité d’un anesthésique local peuvent être difficiles à détecter, car ils sont parfois incapables de les exprimer verbalement. (Voir également rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr

Une injection intravasculaire accidentelle d’anesthésiques locaux peut provoquer des réactions toxiques systémiques immédiates (en quelques secondes à quelques minutes). En cas de surdosage, les concentrations plasmatiques maximales ne peuvent être atteintes avant une à deux heures en fonction du site d’injection et les signes de toxicité peuvent alors être retardés (voir rubrique 4.8).

Si des signes de toxicité systémique aiguë apparaissent, l’injection de l’anesthésique local doit être arrêtée immédiatement et les symptômes liés au SNC (convulsions, dépression du SNC) doivent être immédiatement traités par des mesures d’assistance respiratoire appropriées et par l’administration d’anticonvulsivants.

En cas d’arrêt circulatoire, une réanimation cardiopulmonaire sera instaurée immédiatement. Une oxygénation et une ventilation optimales, une circulation assistée et un traitement de l’acidose sont d’une importance vitale.

Si une dépression cardiovasculaire apparaît (hypotension, bradycardie), un traitement approprié par des liquides intraveineux, un vasopresseur et/ou des agents inotropes doit être envisagé. Les enfants doivent recevoir une dose correspondant à leur âge et à leur poids.

En cas d’arrêt cardiaque, une réanimation prolongée peut être nécessaire pour augmenter les chances de succès.

La ropivacaïne est un anesthésique local de type amide à longue durée d’action ayant des propriétés à la fois anesthésiques et analgésiques. Administrée à des doses élevées, la ropivacaïne produit une anesthésie chirurgicale tandis qu’à faibles doses, elle produit un bloc sensitif associé à un bloc moteur limité et non progressif.

Le mécanisme d'action consiste en une réduction réversible de la perméabilité membranaire des fibres nerveuses aux ions sodium. Par conséquent, la vitesse de dépolarisation est réduite et le seuil d'excitabilité augmenté, ce qui entraîne un blocage local des impulsions nerveuses.

La propriété la plus caractéristique de la ropivacaïne est sa longue durée d’action. L’apparition et la durée de l’efficacité d’une anesthésie locale dépendent du site d’administration et de la dose, mais elles ne sont pas influencées par la présence d’un vasoconstricteur ((par exemple, l’adrénaline épinéphrine)). Pour plus de détails concernant la rapidité et la durée d’action de ROPIVACAINE INFOMED, voir le Tableau 1 à la rubrique 4.2).

Des volontaires sains exposés à des perfusions intraveineuses ont bien toléré la ropivacaïne à faibles doses et ont présenté les symptômes attendus au niveau du système nerveux central avec la dose maximale tolérée. L'expérience clinique pour ce médicament indique une bonne marge de sécurité lors d'une utilisation adéquate aux doses recommandées.

La ropivacaïne possède un centre chiral et est disponible sous forme de S-(-)-énantiomère pur. Elle est très liposoluble. Tous les métabolites ont un effet anesthésique local, mais nettement moins puissant et d'une durée nettement plus courte que celui de la ropivacaïne.

Les concentrations plasmatiques de la ropivacaïne dépendent de la dose, de la voie d’administration et de la vascularisation du site d’injection. La ropivacaïne présente une pharmacocinétique linéaire et la C_max est proportionnelle à la dose.

La ropivacaïne subit une absorption complète et biphasique à partir de l’espace péridural avec des demi-vies de 14 minutes et de 4 heures pour les 2 phases chez l’adulte. La résorption lente est le facteur limitant la vitesse de l'élimination de la ropivacaïne, ce qui explique pourquoi la demi-vie d’élimination apparente est plus longue après une injection péridurale qu'après administration intraveineuse. La ropivacaïne présente également une absorption biphasique à partir de l'espace péridural caudal chez les enfants.

La ropivacaïne a une clairance plasmatique totale moyenne de l’ordre de 440 mL/min., une clairance rénale de 1 mL/min., un volume de distribution à l'état d’équilibre de 47 litres et une demi-vie terminale de 1,8 heure après administration intraveineuse. La ropivacaïne présente un taux d'extraction hépatique intermédiaire d'environ 0,4. Elle est principalement liée à l'α1-glycoprotéine acide dans le plasma, avec une fraction libre d’environ 6 %.

Pendant une perfusion péridurale continue et une perfusion interscalènique, on a observé une augmentation de la concentration plasmatique totale liée à une augmentation postopératoire de l'α1-glycoprotéine acide. Ces fluctuations des taux de ropivacaïne non liée, c.-à-d. pharmacologiquement active, ont été moins importantes que dans la concentration plasmatique totale.

Comme la ropivacaïne a un taux d’extraction hépatique modéré à faible, sa vitesse d’élimination devrait dépendre de la concentration plasmatique de la fraction non liée. L’élévation postopératoire de l'α1-glycoprotéine acide diminue la fraction non liée du fait d’une augmentation de la liaison aux protéines, ce qui diminue la clairance totale et augmente les concentrations plasmatiques totales, comme l’ont montré les études chez l’enfant et chez l’adulte. La clairance de fraction non liée de la ropivacaïne reste inchangée, comme le démontrent les concentrations stables de la fraction non liée au cours d’une perfusion postopératoire. La concentration plasmatique de la fraction non liée est responsable des effets pharmacodynamiques et de la toxicité systémique.

La ropivacaïne traverse facilement le placenta et l'état d'équilibre de la concentration de la fraction non liée de la ropivacaïne sera rapidement atteint. Chez le fœtus, la liaison aux protéines plasmatiques est plus faible que chez la mère, ce qui entraîne des concentrations plasmatiques totales plus faibles chez le fœtus que chez la mère.

La ropivacaïne est largement métabolisée, principalement par hydroxylation aromatique. Au total, 86 % de la dose sont excrétés dans les urines après administration intraveineuse, dont seulement environ 1 % sous forme inchangée. Le métabolite principal, la 3-hydroxy-ropivacaïne, est excrété dans les urines pour environ 37 %, principalement sous forme conjuguée. L’excrétion urinaire de la 4-hydroxy-ropivacaïne, du métabolite N-déalkylé (PPX) et du métabolite 4-hydroxy-déalkylé représente 1 à 3 %. La 3-hydroxy-ropivacaïne conjuguée ou non conjuguée présente des concentrations décelables uniquement dans le plasma.

Un profil similaire des métabolites a été observé chez les enfants âgés de plus d'un an.

Une altération de la fonction rénale a peu ou pas d'influence sur la pharmacocinétique de la ropivacaïne. La clairance rénale du PPX est corrélée de façon significative à la clairance de la créatinine. Une absence de corrélation entre l'exposition totale, exprimée en ASC, et la clairance de la créatinine indique que la clairance totale du PPX comprend une élimination non rénale, en plus de l'excrétion rénale. Certains patients insuffisants rénaux peuvent présenter une augmentation de l’exposition au PPX due à une faible clairance non rénale. En raison de la réduction de la toxicité du PPX pour le SNC par rapport à la ropivacaïne, les conséquences cliniques sont considérées comme négligeables lors d’un traitement à court terme. Les patients atteints d’insuffisance rénale au stade terminal et sous dialyse n’ont pas été étudiés.

La pharmacocinétique de la ropivacaïne a été caractérisée dans une analyse pharmacocinétique d’une population poolée comprenant les données de 192 enfants âgés de 0 à 12 ans. La clairance de la fraction non liée de la ropivacaïne et du PPX non lié et le volume de distribution de la fraction non liée de la ropivacaïne dépendent à la fois du poids corporel et de l’âge jusqu'à la maturité de la fonction hépatique, ensuite, elles dépendent essentiellement du poids corporel. La maturation de la clairance de la fraction non liée de la ropivacaïne semble être complète à l’âge de 3 ans, celle du PPX à l’âge de 1 an et le volume de distribution de la fraction non liée de la ropivacaïne à l’âge de 2 ans. Le volume de distribution du PPX non lié dépend uniquement du poids corporel. Puisque le PPX a une demi-vie plus longue et une clairance moindre, il peut s’accumuler au cours d’une perfusion péridurale.

La clairance de la fraction non liée de la ropivacaïne (Cl_u) pour des âges supérieurs à 6 mois a atteint des valeurs dans les limites de celles de l’adulte. Les valeurs de clairance totale de la ropivacaïne (CL) présentées dans le tableau ci-dessous sont les valeurs qui ne sont pas influencées par l’élévation postopératoire de l’AAG.

Tableau 5 : estimations des paramètres pharmacocinétiques dérivées de l’analyse pharmacocinétique d’une population pédiatrique poolée

Âge	PC^a	Clu^b	Vu^c	CL^d	t_1/2^e	t_1/2ppx^f
Groupe	kg	(L/h/kg)	(L/kg)	(L/h/kg)	(h)	(h)
Nouveau-né	3,27	2,40	21,86	0,096	6,3	43,3
1 mois	4,29	3,60	25,94	0,143	5,0	25,7
6 mois	7,85	8,03	41,71	0,320	3,6	14,5
1 an	10,15	11,32	52,60	0,451	3,2	13,6
4 ans	16,69	15,91	65,24	0,633	2,8	15,1
10 ans	32,19	13,94	65,57	0,555	3,3	17,8

^a Poids corporel moyen pour l'âge respectif selon la base de données de l'OMS.

La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale non liée (Cumax) après un bloc caudal unique a tendance à être plus élevée chez les nouveau-nés et le temps nécessaire pour atteindre la Cumax (tmax) diminue avec l’âge (voir tableau ci-dessous). La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale non liée à la fin d'une perfusion péridurale continue de 72 heures aux doses recommandées a également montré des taux plus élevés chez les nouveau-nés par rapport à ceux des nourrissons et enfants. Voir également rubrique 4.4.

Tableau 6 : moyenne simulée et limites observées pour atteindre la Cu_max non liée après un bloc caudal unique

Groupe d’âge	Dose (mg/kg)	Cu_max^a (mg/l)	t_max^b (h)	Cu_max^c (mg/l)
0-1 mois	2,00	0,0582	2,00	0,05-0,08 (n=5)
1-6 mois	2,00	0,0375	1,50	0,02-0,09 (m=18)
6-12 mois	2,00	0,0283	1,00	0,01-0,05 (n=9)
1-10 ans	2,00	0,0221	0,50	0,01-0,05 (n=60)

^b Temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale non liée.

^c Concentration plasmatique maximale non liée observée et normalisée en fonction de la dose.

A 6 mois, valeur-seuil pour l’ajustement de la dose recommandée en perfusion péridurale continue, la clairance de la ropivacaïne non liée atteint 34 % et celle du PPX non lié 71 % de sa valeur à maturité. L'exposition systémique est plus élevée chez les nouveau-nés et aussi légèrement supérieure chez les nourrissons entre 1 et 6 mois par rapport aux enfants plus âgés, en raison de l'immaturité de leur fonction hépatique. Cependant, cette augmentation est partiellement compensée par une diminution de 50 % de la dose recommandée pour une perfusion continue chez les nourrissons âgés de moins de 6 mois.

Des simulations de la somme des concentrations plasmatiques non liées de ropivacaïne et de PPX, sur la base des paramètres pharmacocinétiques et de leur variance dans l’analyse de la population, montrent que pour un bloc caudal unique, il faut multiplier la dose recommandée par un facteur 2,7 dans le groupe des plus jeunes et par un facteur 7,4 dans le groupe des 1 à 10 ans pour que la limite supérieure prédite de l’intervalle de confiance à 90 % atteigne le seuil de toxicité systémique. Les facteurs correspondants pour une perfusion péridurale continue sont respectivement de 1,8 et 3,8.

Les simulations sur la somme des concentrations plasmatiques non liées de ropivacaïne et de PPX, selon les paramètres pharmacocinétiques et leur variance dans l’analyse de la population, indiquent que pour les nourrissons et enfants âgés de 1 à 12 ans recevant un bloc nerveux périphérique (ilio-inguinal) unique de 3 mg/kg, le pic médian de concentration non liée atteint après 0,8 heure est de 0,0347 mg/l, soit un dixième du seuil de toxicité (0,34 mg/l). La limite supérieure de l’intervalle de confiance à 90 % pour la concentration plasmatique non liée maximale est de 0,074 mg/l, soit un cinquième du seuil de toxicité. De manière similaire, pour un bloc périphérique continu (0,6 mg de ropivacaïne/kg pendant 72 heures), précédé par un bloc nerveux périphérique unique de 3 mg/kg, le pic médian de concentration non liée est de 0,053 mg/l. La limite supérieure de l’intervalle de confiance à 90 % pour la concentration plasmatique maximale non liée est de 0,088 mg/l, soit un quart du seuil de toxicité.

Une précipitation peut survenir dans les solutions alcalines en raison de la faible solubilité de la ropivacaïne à un pH > 6,0.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les temps de stockage et les conditions avant utilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur.

Poches transparentes en polyéfine dotées de deux ports de tubulure en polyéfine, un port en polyéfine de type Twist-off et un port d’injection en polycarbonate. Chaque poche est placée dans un suremballage.

ROPIVACAINE INFOMED 2 mg/mL, solution injectable en poche est chimiquement et physiquement compatible avec les médicaments suivants :

* Les fourchettes de concentrations présentées dans le tableau sont plus larges que celles utilisées en clinique. Les perfusions péridurales de ropivacaïne/citrate de sulfentanil, ropivacaïne/sulfate de morphine et ropivacaïne/chlorhydrate de clonidine n'ont pas été évaluées lors des études cliniques.

Le médicament devra être inspecté visuellement avant utilisation. La solution ne devra être utilisée que si elle est limpide et pratiquement exempte de particules visibles et si son conditionnement est intact.

Les mélanges sont chimiquement et physiquement stables pendant 72 heures à une température de 20°C à 30°C. D’un point de vue microbiologique, les mélanges doivent être utilisés immédiatement. S'ils ne sont pas utilisés immédiatement, les temps de stockage et les conditions avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

	Conc.	Volume	Dose	Délai d’action	Durée
	mg/mL	mL	mg	minutes	heures
PRISE EN CHARGE DE LA DOULEUR AIGUË
Administration péridurale lombaire
En Bolus	2,0	10 - 20	20 - 40	10 - 15	0,5 - 1,5
Injections intermittentes (complémentaires) (p. ex. traitement de la douleur de l’accouchement)	2,0	10 - 15 (intervalle minimal de 30 minutes)	20-30
Perfusion continue, p. ex. douleur de l’accouchement	2,0	6 - 10 mL/h	12 -20 mg/h	S.O.	S.O.
Traitement de la douleur postopératoire	2,0	6 - 14 mL/h	12 - 28 mg/h	S.O.	S.O.
Administration péridurale thoracique
Perfusion continue (traitement de la douleur postopératoire)	2,0	6-14 mL/h	12 - 28 mg/h	S.O.	S.O.
Bloc nerveux
(p. ex., blocs nerveux mineurs et infiltration)	2,0	1 - 100	2,0 - 200	1 - 5	2 - 6
Bloc nerveux périphérique (bloc fémoral et interscalénique)
Perfusion continue ou injections intermittentes (p. ex., traitement de la douleur postopératoire)	2,0	5 - 10 mL/h	10 - 20 mg/h	S.O.	S.O.

Concentration de ropivacaïne : 1-2 mg/mL
Additif	Concentration*
Citrate de fentanyl	1,0 - 10,0 microgramme/mL
Citrate de sulfentanil	0,4 - 4,0 microgramme/mL
Sulfate de morphine	20,0 - 100,0 microgramme/mL
Chlorhydrate de clonidine	5,0 - 50,0 microgramme/mL