RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 04/01/2024
TAMOXIFENE TILLOMED 10 mg, comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 10 mg de tamoxifène (sous forme de citrate de tamoxifène).
Excipient à effet notoire : Chaque comprimé contient 129,8 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimés blancs, ronds et convexes normaux de 8,0 mm (diamètre) portant l’inscription « T10 » sur un côté.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement adjuvant après le traitement primaire du cancer du sein - Cancer du sein métastatique.
4.2. Posologie et mode d'administration
En général, le dosage est compris entre 20 et 40 mg quotidiens de tamoxifène. De manière générale, une dose de 20 mg de tamoxifène est suffisamment efficace.
Enfants et adolescents
TAMOXIFENE TILLOMED 10 mg, comprimé ne doit pas être utilisé chez les enfants (voir rubrique 4.3).
Mode d’administration
TAMOXIFENE TILLOMED 10 mg, comprimé doit être avalé entier, non mâché, avec une quantité de liquide suffisante (p. ex. 1 verre d’eau) pendant les repas.
Le traitement par TAMOXIFENE TILLOMED 10 mg, comprimé est généralement prescrit à long terme et par des oncologues expérimentés uniquement.
Dans le traitement adjuvant du cancer du sein précoce positif aux récepteurs hormonaux, une durée de traitement d’au moins 5 ans est actuellement recommandée. La durée optimale du traitement par tamoxifène reste à évaluer.
· Les enfants ne doivent pas être traités par TAMOXIFENE TILLOMED 10 mg, comprimé.
· Allaitement
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
En cas de thrombocytopénies, de leucocytopénies ou d’hypercalcémies sévères, un rapport bénéfices-risques individuel est justifié et en cas de prescription, une étroite surveillance médicale est spécifiquement nécessaire.
Pendant l’administration de TAMOXIFENE TILLOMED 10 mg, comprimé, la numération sanguine, le calcium sérique et les fonctions rénales doivent être régulièrement contrôlés. Un examen des triglycérides sériques peut-être utile.
En raison du risque accru dePendant le traitement par tamoxifène, une incidence accrue des altérations de l’endomètre a été rapportée, notamment une hyperplasie, des polypes, des carcinomes de l’endomètre et des sarcomes utérins (généralement des tumeurs müllériennes mixtes malignes) causés par le tamoxifène, . Lles causes des saignements vaginaux lors de la phase post-ménopause et des saignements préménopausiques irréguliers doivent immédiatement faire l’objet d’examens. L’incidence et le spectre de ces altérations suggèrent un mécanisme sous-jacent associé aux propriétés œstrogéniques du tamoxifène. Les patientes non hystérectomisées doivent subir un examen gynécologique annuel afin de pouvoir détecter toute altération de l’endomètre. Pour les patientes atteintes de métastases tumorales, le médecin décidera de la fréquence des examens.Des effets indésirables sévères (EICS), notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et une nécrolyse épidermique toxique (NET), qui peuvent mettre la vie en danger ou être mortels, ont été rapportés en association avec l’utilisation de tamoxifène. Au moment de la prescription, les patientes doivent être informées des signes et des symptômes et étroitement surveillées pour déceler l’apparition de réactions cutanées. Si des signes et des symptômes évocateurs de ces effets indésirables apparaissent, le traitement par tamoxifène doit être interrompu immédiatement et un traitement alternatif doit être envisagé, le cas échéant. Si la patiente a développé un effet indésirable grave tel que le syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique lors de l’administration de tamoxifène, le traitement ne doit à aucun moment être réinitialisé chez cette patiente.
Un examen ophtalmologique doit être réalisé au début du traitement par tamoxifène.
En cas de troubles visuels pendant le traitement par tamoxifène, un examen ophtalmologique doit être immédiatement réalisé, car toute modification détectée de manière précoce pourra disparaître après l’arrêt du traitement.
Les essais cliniques ont rapporté des cas isolés de tumeurs malignes secondaires dans des organes autres que l’endomètre et le sein controlatéral après un traitement par TAMOXIFENE TILLOMED. Jusqu’à présent, aucun lien de causalité avec le tamoxifène n’a pu être établi, de sorte que l’importance clinique des résultats n’est pas claire.
Dans le cadre d’une reconstruction mammaire micro-chirurgicale différée, le tamoxifène peut augmenter le risque de complications des lambeaux microvasculaires.
Chez les patientes présentant un angio-œdème héréditaire, le tamoxifène peut induire ou exacerber les symptômes de l’angio-œdème.
Dans la littérature, il a été démontré que les métaboliseurs lents de l’enzyme CYP2D6 (cytochrome P450) ont un taux plasmatique plus faible en endoxifène, l’un des métabolites actifs les plus importants du tamoxifène (voir rubrique 5.2).
L’administration concomitante de médicaments qui inhibent l’enzyme CYP2D6 peut entraîner une baisse de la concentration du métabolite actif, l’endoxifène. De ce fait, l’administration d’inhibiteurs puissants de l’enzyme CYP2D6 (p. ex. la paroxétine, la fluoxétine, la quinidine, le cinacalcet ou le bupropion) doit si possible être évitée pendant le traitement par tamoxifène.
L’utilisation de TAMOXIFENE TILLOMED 10 mg, comprimé peut donner des résultats positifs aux contrôles antidopage.
Ce médicament contient du lactose. Il n'est pas recommandé pour les patientes souffrant de problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de syndrome de malabsorption du glucose-galactose.
Enfants et adolescents
Dans le cadre d’une étude non contrôlée portant sur 28 filles âgées de 2 à 10 ans atteintes du syndrome de McCune-Albright, 20 mg de tamoxifène ont été administrés tous les jours pendant 12 mois. Le volume utérin moyen a augmenté au cours des 6 premiers mois et avait doublé à la fin de la période d’étude d’une année. Ce résultat est en adéquation avec les propriétés pharmacodynamiques du tamoxifène, mais aucune relation de causalité n’a été établie (voir rubrique 5.1).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L’administration concomitante de tamoxifène et de létrozole, inhibiteur de l’aromatase, a réduit de 37 % les concentrations plasmatiques du létrozole. L’administration concomitante de tamoxifène et d’inhibiteurs de l’aromatase dans le cadre d’un traitement adjuvant n’a pas démontré d’amélioration de l’efficacité par rapport au tamoxifène seul.
Le tamoxifène ne doit pas être administré en concomitance avec des inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire de façon à ne pas augmenter le risque de saignements lors d’une éventuelle phase thrombocytopénique.
L’administration concomitante de TAMOXIFENE TILLOMED 10 mg, comprimé et d’anticoagulants de type coumarine peut altérer les conditions de coagulation (augmentation du temps de prothrombine). L’administration concomitante des deux médicaments requiert donc une étroite surveillance de la coagulation (en particulier en début de traitement).
Certaines preuves indiquent qu’une augmentation des événements thromboemboliques, notamment une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire, peut survenir pendant le traitement par tamoxifène (voir rubrique 4.8). La fréquence augmente en cas de chimiothérapie simultanée.
Le tamoxifène et ses principaux métabolites sont de puissants inhibiteurs de l’oxydase du système cytochrome P450. L’effet du tamoxifène sur le métabolisme et l’excrétion d’autres médicaments cytotoxiques, tels que le cyclophosphamide, activés par ces enzymes, n’est pas connu.
La principale voie connue du métabolisme du tamoxifène est la déméthylation, qui est catalysée par les enzymes CYP3A4. On trouve dans la littérature des descriptions d’interactions pharmacocinétiques avec des substances induisant les enzymes CYP3A4 (telles que la rifampicine) ayant entraîné une réduction des concentrations plasmatiques de tamoxifène. La pertinence clinique de ces interactions n’est pas encore claire.
Une interaction pharmacocinétique avec des inhibiteurs de l’enzyme CYP2D6 (cytochrome P450) ayant entraîné une réduction des concentrations plasmatiques de 65-75 % de l’une des formes de tamoxifène les plus actives (p. ex. l’endoxifène) a été rapportée dans la littérature.
Des études consécutives à l’administration concomitante d’antidépresseurs ISRS (p. ex. la paroxétine) ont révélé une baisse de l’efficacité du tamoxifène. Comme une baisse de l’efficacité du tamoxifène ne peut être exclue, l’administration concomitante de puissants inhibiteurs de l’enzyme CYP2D6 (p. ex. la paroxétine, la fluoxétine, la quinidine, le cinacalcet ou le bupropion) doit dans la mesure du possible être évitée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Enfants et adolescents
Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les études sur les femmes concernant l’utilisation de TAMOXIFENE TILLOMED 10 mg, comprimé pendant la grossesse et l’allaitement sont insuffisantes. Des études chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). TAMOXIFENE TILLOMED 10 mg, comprimé est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Allaitement
Le tamoxifène entraîne une inhibition de la lactation chez les femmes à des doses de 20 mg deux fois par jour et la production de lait ne revient pas même après l’arrêt du traitement. Des données limitées suggèrent que TAMOXIFENE TILLOMED 10 mg, comprimé et ses métabolites actifs sont excrétés, et s’accumulent avec le temps, dans le lait maternel. Par conséquent, l’utilisation de ce médicament est contre-indiquée en cas d’allaitement. Si le traitement est nécessaire, l’allaitement devra être interrompu.
Fertilité
Chez les femmes pré-ménopausées, TAMOXIFENE TILLOMED 10 mg, comprimé peut entraîner la suppression des menstruations (voir rubrique 4.8). Pour obtenir les résultats des études précliniques, consulter la rubrique 5.3.
Femmes en âge de procréer/Contraception
Comme les études sur les animaux ont révélé une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3), toute possibilité de grossesse doit être écartée avant le début du traitement. . Les femmes en âge de procréer ne doivent pas tomber enceintes pendant le traitement par tamoxifène et dans les neuf mois qui suivent l’arrêt du traitement. Une contraception sûre et sans hormones doit être prescrite pendant le traitement et jusqu’à jusqu’à neuf mois après l’arrêt du traitement (voir aussi rubrique 4.5).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
a) Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables peuvent être interprétés par le mode d’action pharmacologique du médicament (bouffées de chaleur, saignements vaginaux, écoulement vaginal, prurit vulvaire et douleurs dans les tissus malades) ou peuvent être de nature générale (intolérance gastro-intestinale, maux de tête, somnolence, œdèmes et alopécie).
b) Tableau des effets indésirables
Sauf mention contraire, les fréquences rapportées ci-après ont été établies à partir des effets indésirables spécifiés dans une grande étude de phase III menée sur 9 366 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein opérable, sur 5 ans.
Sauf mention contraire, l’indication de fréquence n’a pas été prise en compte dans le groupe de traitement comparatif, et l’expert clinique n’a pas envisagé l’existence d’un lien avec le médicament à l’étude.
Les catégories suivantes sont utilisées pour la fréquence des effets indésirables :
Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).
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Classes de systèmes d’organes MedDRA |
Incidence chez le patient |
Effet indésirable |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
Fréquent |
Anémie transitoire |
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Peu fréquent |
Leucopénie, thrombocytopénie (limitée à des valeurs de 80 000-90 000 mm3, parfois moins) |
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Rare |
Agranulocytose1, neutropénie1 |
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Très rare |
Neutropénie sévère, pancytopénie3 |
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Troubles psychiatriques |
Très fréquent |
Dépression |
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Affections du système nerveux |
Fréquent |
Vertiges et maux de tête, troubles sensoriels (notamment paresthésie et dysgueusie) |
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Affections oculaires |
Fréquent |
Troubles visuels partiellement réversibles causés par des cataractes, des opacités cornéennes (rarement) et/ou des rétinopathies (le risque de cataractes augmente avec la durée de prise du tamoxifène) |
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Rare |
Neuropathie optique1, névrite optique (une cécité est survenue chez un petit nombre de patients) |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Peu fréquent |
Pneumonie interstitielle |
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Affections gastro-intestinales |
Très fréquent |
Nausées |
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Fréquent |
Vomissements, diarrhées, constipation |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Très fréquent |
Éruptions cutanées (rarement sous forme d’érythème polymorphe1, de syndrome de Stevens-Johnson1 ou de pemphigoïde bulleuse1) |
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Fréquent |
Alopécie, réactions d'hypersensibilité incluant, rarement, un œdème angioneurotique |
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Rare |
Vascularite cutanée1, Nécrolyse épidermique toxique1 |
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Très rare |
Lupus érythémateux cutané4 |
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Inconnu |
Exacerbation de l'angio-œdème héréditaire |
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Affections musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os |
Fréquent |
Myalgie |
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Affections endocriniennes |
Peu fréquent |
Hypercalcémie chez les patients atteints de métastases osseuses, en particulier au début du traitement |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Très fréquent |
Rétention d’eau |
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Fréquent |
Augmentation des triglycérides sériques |
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Très rare |
Hypertriglycéridémie sévère, parfois associée à une pancréatite |
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Affections vasculaires |
Fréquent |
Événements cérébrovasculaires ischémiques, crampes au mollet, événements thromboemboliques, notamment thrombose veineuse profonde de la jambe, thrombose micro-vasculaire et embolie pulmonaire (l’incidence de la thromboembolie veineuse augmente en cas de chimiothérapie simultanée) |
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Peu fréquent |
Accident vasculaire cérébral2 |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
Très fréquent |
Bouffées de chaleur, dues en partie à l'effet anti-œstrogénique du tamoxifène, fatigue |
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Rare |
Douleur osseuse et douleur dans la zone du tissu malade au début du traitement, signe de réponse au tamoxifène1 |
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Affections hépatobiliaires |
Fréquent |
Modification du taux d’enzymes hépatiques, développement du foie gras |
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Peu fréquent |
Cirrhose hépatique |
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Rare |
Cholestase1, hépatite, ictère, nécrose des cellules hépatiques1, altération des cellules hépatiques1, insuffisance hépatique1 |
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Certains cas de maladie hépatique sévère ont été mortels. |
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Affections des organes reproducteurs et du sein |
Très fréquent |
Leucorrhée vaginale, modifications du cycle menstruel jusqu’à sa suppression totale chez les femmes pré-ménopausées3, saignements vaginaux |
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Fréquent |
Prurit vulvaire, augmentation des myomes utérins, changements prolifératifs de l’endomètre (néoplasie de l’endomètre, hyperplasie de l’endomètre, polypes de l’endomètre et rares cas d’endométriose1) |
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Peu fréquent |
Cancer de l’endomètre |
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Selon les résultats actuels, l'augmentation de la durée du traitement par tamoxifène entraîne un risque accru de cancer de l'endomètre (2 à 4 fois supérieur) par rapport aux femmes non traitées par tamoxifène. |
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Rare |
Kystes ovariens1, sarcomes utérins (généralement tumeurs müllériennes mixtes malignes)1, polypes vaginaux1 |
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Anomalies congénitales, familiales et génétiques |
Très rare |
Porphyrie cutanée tardive4 |
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Blessure, empoisonnement et complications chirurgicales |
Très rare |
Phénomène de « résurgence des réactions radiques »4 |
1 Cet effet indésirable n’a pas été rapporté dans le groupe du tamoxifène (n = 3 094) de l’étude ATAC. L’effet indésirable a cependant été rapporté dans d’autres études ou provenant d’autres sources. La fréquence a été calculée en prenant la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % comme estimation ponctuelle (basée sur 3/x, où x correspond au nombre total, p. ex. 3 094). Cela donne le calcul 3/3 094, qui correspond à la fréquence « rare ».
2 Sur la base des données obtenues à partir de l’étude NSABP P-1.
3 Non basé sur les données de l’étude ATAC
4 Cet événement n’a pas été observé dans l’étude ATAC ou dans d’autres grands essais cliniques. La fréquence a été calculée en prenant la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % comme estimation ponctuelle (basée sur 3/x, où x correspond au nombre total de 33 201 patients dans les grands essais cliniques). Cela donne le calcul de 3/33 201, qui correspond à la fréquence « très rare ».
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.
Symptômes
Le surdosage chez les humains est mal compris. À des doses de 160 mg/m2 par jour et plus, l’ECG change (prolongation de l’intervalle QT) et à 300 mg/m2 par jour, des symptômes de neurotoxicité apparaissent (tremblements, hyperréflexie, altération de la démarche et étourdissements).
Le surdosage est théoriquement associé à une augmentation des effets indésirables anti-œstrogéniques attendus. Les expériences menées sur les animaux avec des surdosages extrêmes (100 à 200 fois la dose thérapeutique) ont également permis de conclure que des effets œstrogéniques sont possibles.
Traitement
Aucun antidote spécifique n’est disponible. Il est donc nécessaire de démarrer un traitement symptomatique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action
Le tamoxifène inhibe compétitivement la liaison des œstrogènes aux récepteurs hormonaux cytoplasmiques. On assiste donc à une baisse de la division cellulaire dans les tissus œstrogénodépendants. Dans le cancer du sein métastatique, la rémission totale ou partielle, en particulier des tissus mous et des métastases osseuses, survient dans environ 50-60 % des cas lorsque la présence de récepteurs œstrogéniques dans les tissus tumoraux a été démontrée. En cas de statut de récepteurs hormonaux négatifs, en particulier des métastases, seulement environ 10 % de rémissions objectives sont observées. Chez les femmes atteintes de tumeurs positives aux récepteurs des œstrogènes ou avec un statut de récepteur inconnu, un traitement par tamoxifène adjuvant a montré une réduction significative du nombre de récidives et une augmentation de la survie à 10 ans, avec un traitement de 5 ans permettant d’obtenir un effet bien supérieur à celui d’un traitement sur 1 ou 2 ans. Il apparaît que ce bénéfice est indépendant de l’âge et du statut ménopausique ainsi que de la dose de tamoxifène et d'une chimiothérapie additionnelle.
L’expérience clinique a montré que le tamoxifène entraînait une baisse du cholestérol total dans le sang et du cholestérol LDL chez les femmes ménopausées dans la plage de 10-20 %. Par ailleurs, une préservation de la densité minérale osseuse a été rapportée chez les femmes ménopausées.
Le polymorphisme de l’enzyme CYP2D6 peut être associé à une réponse variable au tamoxifène. Le « statut de métaboliseur lent » peut s’accompagner d’une réponse réduite. Les conséquences sur le traitement des métaboliseurs lents du CYP2D6 ne sont actuellement pas complètement connues (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Génotype du CYP2D6
Les données cliniques semblent indiquer que chez les patientes homozygotes pour les allèles CYP2D6 non fonctionnels, l’efficacité du tamoxifène peut être réduite dans le traitement du cancer du sein. Les études disponibles ont été menées principalement chez les femmes ménopausées (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Enfants et adolescents
Dans le cadre d’une étude non contrôlée dans un groupe hétérogène portant sur 28 filles âgées de 2 à 10 ans atteintes du syndrome de McCune-Albright, 20 mg de tamoxifène ont été administrés tous les jours pendant 12 mois. Parmi les patientes qui ont rapporté des saignements vaginaux avant l’étude, 62 % (13 sur 21) ont rapporté des saignements vaginaux au cours des 6 premiers mois, et 33 % (7 sur 21) ont rapporté aucun saignement vaginal pendant toute la durée de l’étude. Le volume utérin moyen a augmenté au cours des 6 premiers mois et avait doublé à la fin de la période d’étude d’une année. Le résultat est en adéquation avec les propriétés pharmacodynamiques du tamoxifène, mais aucune relation de causalité n’a été établie. Les données de sécurité à long terme sur l’usage pédiatrique ne sont pas disponibles. En particulier, l’influence sur la croissance, la puberté et le développement général n’a pas été étudiée.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le tamoxifène est bien absorbé. Les taux sériques maximaux sont atteints entre 4 et 7 heures après l’absorption orale.
Distribution
Le médicament est fortement lié aux protéines plasmiquesde sérum-albumine (> 9998 %). La demi-vie plasmatique terminale moyenne est de 7 jours. Biotransformation
Le tamoxifène se métabolise dans une large mesure se métabolise principalement par l’intermédiaire de l’enzyme CYP3A4 en N-déméthyltamoxifène, qui continue à être transformé via l’enzyme CYP2D6 en 4-hydroxy-N-déméthyltamoxifène (endoxifène) considéré comme métabolite actif. Chez les patients sans enzyme CYP2D6, le taux d’endoxifène est environ 75 % inférieur à celui des patients ayant une activité CYP2D6 normale.
L’administration d’inhibiteurs puissants du CYP2D6 réduit les taux d’endoxifène circulant à un degré similaire.
Le principal métabolite dans le sérum, le N-déméthyltamoxifène, et les autres métabolites ont presque les mêmes propriétés anti-œstrogéniques que le composé d’origine. Le tamoxifène et ses métabolites s’accumulent dans le foie, les poumons, le cerveau, le pancréas, la peau et les os. Du fait d’une circulation entérohépatique prononcée, le tamoxifène s’accumule dans le sérum pendant un traitement chronique. À un dosage de 20-40 mg/jour, un état d’équilibre sera atteint au plus tard au bout de 4 semaines.
Élimination
L’excrétion de tamoxifène se produit principalement dans les selles sous la forme de différents métabolites.
Enfants et adolescents
Dans le cadre d’une étude non contrôlée portant sur 28 filles âgées de 2 à 10 ans atteintes du syndrome de McCune-Albright, 20 mg de tamoxifène ont été administrés tous les jours sur une période de 12 mois. Une baisse de la clairance liée à l’âge a été observée ainsi qu’une augmentation de l’exposition (ASC) à des niveaux qui étaient jusqu’à 50 % supérieurs chez les patientes les plus jeunes par rapport aux adultes.
5.3. Données de sécurité préclinique
Des études menées sur différents systèmes in vivo et in vitro montrent que le tamoxifène dispose d’un potentiel génotoxique après l’activation hépatique.
Des études à long terme ont montré des tumeurs hépatiques chez les rats et des tumeurs godaniques chez les souris.
L’importance clinique de ces résultats n’est pas claire.
Les données sur les animaux et les rapports cliniques suggèrent un risque accru de développement de tumeurs de l’endomètre.
Sur la base de l’activité anti-œstrogénique de la substance, le tamoxifène inhibe, comme prévu, l’ovulation et le cycle de reproduction chez les rates. Après l’arrêt du tamoxifène, la fertilité a été rétablie après plusieurs semaines. Chez les ratons dont les mères avaient été traitées au préalable avec du tamoxifène, aucun effet sur le développement ou la fonction reproductive n’a été observé.
Le tamoxifène empêche l’implantation à de faibles concentrations et entraîne des avortements à des dosages supérieurs à 2 mg/kg/jour. Les études sur l’embryotoxicité chez plusieurs espèces animales n’ont révélé aucune preuve d’effets tératogènes. Des effets embryolétaux ont été observés chez les lapins à une dose de 0,5 mg/kg/jour et plus.
L’exposition intra-utérine des souris pendant le développement fœtal et le traitement des rats et souris nouveau-nés par tamoxifène ont entraîné des dommages sur les organes reproducteurs féminins détectables à l’âge adulte.
Les femelles adultes ont aussi montré des changements régressifs dans les organes reproducteurs après un traitement à long terme à des dosages supérieurs à 0,05 mg/kg/jour. Chez les rats mâles, après des traitements à court terme et à long terme, une réduction du poids des testicules et de la spermatogenèse induite par l’inhibition de la sécrétion de gonadotrophine dans la glande pituitaire a été rapportée.
Cellulose microcristalline
Povidone K30
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium.
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Boîtes de 30 et 100 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
MITTELSTRAßE 5 / 5A
12529 SCHÖNEFELD
ALLEMAGNE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 301 904 4 9 : 30 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
· 34009 550 688 6 0 : 100 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I