Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 07/02/2024

RACECADOTRIL SUBSTIPHARM 10 mg NOURRISSONS, granulés pour suspension buvable en sachet

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Racécadotril........................................................................................................................... 10 mg

Pour un sachet

Excipient à effet notoire : chaque sachet contient 979,8 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Granulés pour suspension orale.

Poudre blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique complémentaire de la diarrhée aiguë chez le nourrisson (de plus de 3 mois) et l'enfant avec réhydratation orale et les mesures de soutien habituelles, lorsque ces mesures seules ne suffisent pas à maîtriser l'état clinique et lorsque le traitement causal n'est pas possible.

Si un traitement causal est possible, le racécadotril peut être administré comme traitement complémentaire.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

RACECADOTRIL SUBSTIPHARM est administré par voie orale, en association avec une réhydratation orale (voir section 4.4). La dose recommandée est déterminée en fonction du poids corporel : 1,5 mg/kg par dose (correspondant à 1 à 2 sachets), trois fois par jour à intervalles réguliers.

RACECADOTRIL SUBSTIPHARM 10 mg est destiné aux enfants pesant ≤ 13 kg.

Nourrissons pesant jusqu'à 9 kg : un sachet de 10 mg 3 fois par jour.

Nourrissons pesant entre 9 kg et 13 kg : deux sachets de 10 mg 3 fois par jour.

La durée du traitement dans les essais cliniques avec des enfants était de 5 jours. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à ce que deux selles normales soient observées. Le traitement ne doit pas dépasser 7 jours.

Il n'existe aucun essai clinique chez les nourrissons de moins de 3 mois.

Populations spéciales

Aucune étude n'a été menée chez des nourrissons ou des enfants atteints d'insuffisance rénale ou hépatique (voir section 4.4).

La prudence est de mise chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.

Les granulés peuvent être ajoutés à la nourriture, dispersés dans un verre d'eau ou dans le biberon, en mélangeant bien et suivi d'une administration immédiate.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase-isomaltase (maladies héréditaires graves) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Précautions d’emploi

L'administration de RACECADOTRIL SUBSTIPHARM ne modifie pas les schémas de réhydratation habituels. La réhydratation est très importante dans la prise en charge de la diarrhée aiguë chez les nourrissons.

Le besoin de réhydratation et la voie d'administration doivent être adaptés à l'âge et au poids du patient ainsi qu'au stade et à la gravité de l'affection, en particulier en cas de diarrhée grave ou prolongée accompagnée de vomissements importants ou d'un manque d'appétit.

En cas de diarrhée grave ou prolongée accompagnée de vomissements importants ou d'un manque d'appétit, une réhydratation intraveineuse doit être envisagée.

La présence de selles sanguinolentes ou purulentes et de fièvre peut indiquer la présence de bactéries invasives comme cause de diarrhée ou d'autres maladies graves.

De plus, le racécadotril n'a pas été testé dans le traitement de la diarrhée associé aux antibiotiques. Par conséquent, le racécadotril ne doit pas être administré dans ces conditions.

Mises en garde spéciales

La diarrhée chronique n'a pas été suffisamment étudiée avec ce produit.

Chez les patients diabétiques ou sous régime sucré, il faut tenir compte du fait que chaque sachet contient 979,8 mg de saccharose.

Si la quantité de saccharose (source de glucose et de fructose) présente dans la dose quotidienne de RACECADOTRIL SUBSTIPHARM dépasse 5 g par jour, il faut en tenir compte dans la ration quotidienne de sucre.

Le produit ne doit pas être administré aux nourrissons de moins de 3 mois, car il n'existe aucun essai clinique dans cette population.

Le produit ne doit pas être administré aux enfants atteints d'insuffisance rénale ou hépatique, quel qu'en soit le degré de gravité, en raison d'un manque d'information sur ces populations de patients.

En raison d'une biodisponibilité réduite possible, le produit ne doit pas être administré en cas de vomissements prolongés ou non contrôlés.

Des réactions cutanées ont été rapportées lors de l'utilisation de ce médicament. Dans la plupart des cas, ces réactions sont légères et ne nécessitent pas de traitement, mais dans certains cas, elles peuvent être graves, voire mettre en jeu le pronostic vital. Le lien avec racécadotril ne peut être entièrement exclu. Si des réactions cutanées sévères apparaissent, le traitement doit être interrompu immédiatement.

Des cas d'hypersensibilité/œdème de Quincke ont été rapportés chez des patients sous racécadotril. Cela peut se produire à tout moment pendant le traitement. Un angio-œdème du visage, des extrémités, des lèvres et des muqueuses peut survenir.

Lorsque l'angio-œdème est associé à une obstruction des voies respiratoires supérieures, comme la langue, la glotte et/ou le larynx, le traitement d'urgence doit être administré rapidement. Le racécadotril doit être interrompu et le patient doit faire l’objet d’une surveillance médicale étroite avec initiation d’un suivi approprié jusqu'à disparition complète et durable des symptômes.

Les patients ayant des antécédents d'angio-œdème non associé à un traitement par le racécadotril peuvent présenter un risque accru de développer un angio-œdème.

L'utilisation concomitante de racécadotril et d'inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) peut augmenter le risque d'angio-œdème (voir section 4.5). Par conséquent, une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice / risque est nécessaire avant d’initier un traitement par le racécadotril chez les patients sous inhibiteurs de l’enzyme de conversion.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interaction du racécadotril avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) :

L'utilisation concomitante de racécadotril et d'inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) (p. ex. captopril, énalapril, lisinopril, périndopril, ramipril) peut augmenter le risque d'angio-œdème (voir section 4.4).

Chez l'humain, le traitement articulaire par le racécadotril et le lopéramide ou le nifuroxazide ne modifie pas la cinétique du racécadotril.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données adéquates sur l'utilisation du racécadotril chez les femmes enceintes. Les études sur les animaux n'indiquent aucun effet nocif direct ou indirect sur la grossesse, la fertilité, le développement embryofoetal, l'accouchement ou le développement postnatal. Toutefois, comme aucune étude clinique spécifique n'est disponible, le racécadotril ne devrait pas être administré aux femmes enceintes.

Allaitement

En raison du manque d'information sur l'excrétion du racécadotril dans le lait maternel, ce médicament ne devrait pas être administré aux femmes qui allaitent.

Fertilité

Les études de fertilité menées avec le racécadotril sur des rats ne démontrent aucun impact sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

RACECADOTRIL SUBSTIPHARM n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les données des études cliniques sur la diarrhée aiguë sont disponibles pour 860 patients pédiatriques traités par le racécadotril et 441 traités par placebo.

Les effets indésirables suivants, énumérés ci-dessous, sont survenus plus souvent avec le racécadotril qu'avec le placebo ou ont été signalés pendant la surveillance post-commercialisation. La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention suivante : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000), fréquence indéterminée (impossible à estimer à partir des données disponibles).

Infections et infestations :

· Peu fréquent : amygdalite.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : (voir section 4.4)

· Peu fréquents : éruption cutanée, érythème.

· Fréquence indéterminée : érythème polymorphe, œdème de la langue, œdème du visage, œdème des lèvres, œdème des paupières, angio-œdème (œdème de Quincke), urticaire, érythème noueux, éruption papulaire, prurigo et prurit.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été signalé. Chez l'adulte, des doses uniques supérieures à 2 g, soit 20 fois la dose thérapeutique, ont été administrées et aucun effet nocif n'a été décrit.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres anti-diarrhéiques, code ATC : A07XA04.

Le racécadotril est une prodrogue qui doit être hydrolysée en son métabolite actif thiorphan, qui est un inhibiteur de l'enképhalinase, une enzyme peptidase de la membrane cellulaire présente dans divers tissus, dont l'épithélium de l'intestin grêle. Cette enzyme contribue à la fois à la digestion des peptides exogènes et à la dégradation des peptides endogènes tels que les enképhalines.

Le racécadotril protège les enképhalines de la dégradation enzymatique, prolongeant ainsi leur action aux synapses enképhalinergiques de l'intestin grêle et réduisant l'hypersécrétion.

Le racécadotril est une substance active antisécrétoire intestinale pure. Il diminue l'hypersécrétion intestinale d'eau et d'électrolytes induite par la toxine cholérique ou l'inflammation, sans avoir d'effet sur l'activité sécrétoire basale.

Le racécadotril exerce une action antidiarrhéique rapide, sans modifier la durée du transit intestinal.

Dans deux études cliniques menées chez des enfants, le racécadotril a réduit de 40 % et 46 %, respectivement, le poids des selles au cours des 48 premières heures. Une réduction significative de la durée de la diarrhée et du besoin de réhydratation a également été observée.

Une méta-analyse de données individuelles sur les patients (9 essais cliniques randomisés racécadotril versus placebo, en plus de la solution de réhydratation orale) a recueilli des données individuelles sur 1 384 garçons et filles souffrant de diarrhée aiguë de gravité diverse et traités comme patients hospitalisés ou externes. L'âge moyen était de 12 mois (intervalle interquartile : 6 à 39 mois). Un total de 714 patients avait moins d'un an et 670 patients avaient plus d'un an. Le poids moyen variait de 7,4 kg à 12,2 kg selon les études. La durée globale moyenne de la diarrhée après inclusion était de 2,81 jours pour le placebo et de 1,75 jour pour le racécadotril. La proportion de patients guéris était plus élevée dans les groupes racécadotril que dans les groupes placebo [rapport de risque (HR) : 2,04 ; 95 % IC : 1,85 à 2,32 ; p < 0,001 ; régression des risques proportionnels de Cox]. Les résultats étaient très semblables pour les nourrissons (<1 an) (HR : 2,01 ; 95 % IC : 1,71 à 2,36 ; p < 0,001) et les jeunes enfants (>1 an) (HR : 2,16 ; 95% IC : 1,83 à 2,57 ; p < 0,001). Dans les études sur les patients hospitalisés (n = 637 patients), le rapport de la production moyenne de selles racécadotril/placebo était de 0,59 (95 % IC : 0,51 à 0,74) ; p < 0,001). Pour les études en consultation externe (n = 695 patients), le rapport du nombre moyen de selles diarrhéiques racécadotril/placebo était de 0,63 (95 % IC : 0,47 à 0,85 ; p < 0,001).

Le racécadotril ne produit pas de distension abdominale. Au cours de son développement clinique, le racécadotril a produit une constipation secondaire à un taux comparable à celui du placebo. Lorsqu'il est administré par voie orale, son activité est exclusivement périphérique, sans effet sur le système nerveux central.

Une étude croisée randomisée a démontré que la gélule de 100 mg de racécadotril à la dose thérapeutique (1 gélule) ou à la dose supra-thérapeutique (4 gélules) n'a pas induit de prolongation de l'intervalle QT/QTc chez 56 volontaires sains (contrairement à l’effet observé avec la moxifloxacine, utilisée comme contrôle positif).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, le racécadotril est rapidement absorbé.

L'exposition à l'état d'équilibre est comparable à l'exposition après une dose unique.

Distribution

Après l'administration orale de racécadotril marqué au ¹⁴C chez des volontaires sains, la concentration de racécadotril était plus de 200 fois plus élevée dans le plasma que dans les cellules sanguines et 3 fois supérieure dans le plasma que dans le sang total. Ainsi, le médicament ne s'est pas lié aux cellules sanguines de manière importante.

La distribution du radiocarbone dans les autres tissus de l'organisme était modérée, comme l'indique le volume apparent moyen de distribution dans le plasma de 66,4 kg.

Quatre-vingt-dix pour cent du métabolite actif du racécadotril (thiorphan=(RS)-N-(1-oxo-2- mercaptométhyl)-3-phénylpropyl)glycine) est lié aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine.

La durée d’action et l'amplitude de l'effet du racécadotril dépendent de la dose. Le temps d'inhibition plasmatique maximale de l'enképhalinase est d'environ 2 heures et correspond à une inhibition de 90 % avec la dose de 1,5 mg/kg. La durée de l'inhibition de l'enképhalinase plasmatique est d'environ 8 heures.

Biotransformation

La demi-vie du racécadotril, mesurée sous forme d'inhibition de l'enképhalinase plasmatique, est d'environ 3 heures.

Le racécadotril est rapidement hydrolysé en thiorphan (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptométhyl)-3-phénylpropyl)glycine, le métabolite actif, qui est à son tour transformé en métabolites inactifs identifiés comme S-methylthiorphan sulfoxyde, S-methylthiorphan, acide 2-méthanesulfinylmethyl propionique et acide 2-méthylsulfanylmethyl propionique qui ont tous été formés à plus de 10 % de l’exposition systémique de la molécule mère.

D'autres métabolites mineurs ont également été détectés et quantifiés dans l'urine et les fèces.

Les données in vitro indiquent que le racécadotril/thiorphan et les quatre principaux métabolites inactifs n’agissent pas de manière significative comme inhibiteurs des isoformes du cytochrome CYP 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 et 2C19.

Les données in vitro indiquent que le racécadotril/thiorphan et les quatre principaux métabolites inactifs n’agissent pas de manière significative comme inducteurs du cytochrome CYP (famille 3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, famille 1A, 2E1) et des enzymes qui se lient à la glucuronyltransférase.

Dans la population pédiatrique, les résultats pharmacocinétiques sont semblables à ceux de la population adulte, avec une C_max atteinte 2 heures 30 minutes après l'administration. Il n'y a pas d'accumulation après l'administration de doses répétées toutes les 8 heures, pendant 7 jours.

Élimination

Le racécadotril est éliminé sous forme de métabolites actifs et inactifs. L'élimination se fait principalement par voie rénale (81,4 %) et, à moindre degré, par voie fécale (environ 8 %). La voie pulmonaire n'est pas significative (moins de 1 % de la dose).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité chronique de 4 semaines chez des singes et des chiens, utiles pour l’évaluation de la durée du traitement chez l'humain, n’ont mis en évidence aucun effet à des dosages jusqu'à 1250 mg/kg/jour et 200 mg/kg qui correspondent à des marges de sécurité de 625 et 62 (par rapport à l’homme) respectivement. Le racécadotril ne s'est pas révélé immunotoxique sur la souris traitée pendant un mois. Une exposition de plus longue durée (1 an) chez les singes a montré des infections généralisées et des réponses réduites aux anticorps à la vaccination à une dose de 500 mg/kg/jour et aucune infection/dépression immunitaire à 120 mg/kg/jour. De même, chez le chien ayant traité à la dose de 200 mg/kg/jour pendant 26 semaines, certains paramètres infectieux/immuns ont été affectés. La pertinence clinique est inconnue (voir section 4.8).

Aucun effet mutagénique ou clastogénique du racécadotril n'a été détecté lors des tests standard in vitro et in vivo.

Des tests de cancérogénicité n’ont pas été effectués car il s’agit d’un traitement de courte durée.

Les études de toxicité reproductive et du développement (fertilité et développement pré-embryonnaire précoce, développement prénatal et postnatal, y compris la fonction maternelle, études sur le développement embryofoetal) n'ont révélé aucun effet particulier du racécadotril.

Une étude de toxicité réalisée chez des rats juvéniles n'a mis en évidence aucun effet significatif du racécadotril à des doses jusqu’à 160 mg/kg/jour, qui correspond à une dose 35 fois plus élevée que la dose pédiatrique recommandée (c'est-à-dire 4,5 mg/kg/jour).

Malgré l'immaturité de la fonction rénale chez les enfants de moins d'un an, des niveaux d’exposition supérieurs ne sont pas attendus chez ceux-ci.

D'autres effets précliniques (p. ex. anémie sévère, vraisemblablement aplasique, augmentation de la diurèse, cétonurie, diarrhée) ont été observés seulement lors d’une exposition suffisamment supérieure par rapport à l’exposition maximale chez l’homme. Leur signification clinique n’est pas connue.

D'autres études pharmacologiques de sécurité n'ont révélé aucun effet nocif du racécadotril sur le système nerveux central, les fonctions cardiovasculaires et respiratoires.

Chez l’animal, le racécadotril renforce les effets de la butylhyoscine sur le transit intestinal et sur l’effet anticonvulsivant de la phénytoïne.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Saccharose, silice colloïdale anhydre, povidone.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Feuille d'aluminium imprimée argentée, brillante sur une face et opaque sur l'autre.