RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 13/08/2024
CLINDAMYCINE KALCEKS 600 mg/4 mL, solution injectable/pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque mL de solution contient 150 mg de clindamycine (sous forme de phosphate de clindamycine).
Chaque ampoule de 4 mL de solution contient 600 mg de clindamycine (sous forme de phosphate de clindamycine).
Excipient à effet notoire :
Chaque mL de solution contient 6,5 mg de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution injectable/pour perfusion.
Solution limpide incolore ou presque incolore, pratiquement exempte de particules visibles.
pH de la solution 5,5 - 7,0.
L’osmolalité est comprise entre 700 et 830 mOsmol/kg
4.1. Indications thérapeutiques
· Infections ostéoarticulaires
· Sinusite chronique causée par des microorganismes anaérobies
· Infections des voies respiratoires inférieures
· Infections intra‑abdominales compliquées
· Infections pelviennes et génitales féminines
· Infections compliquées de la peau et des tissus mous.
Pour les patients allergiques aux bêtalactamines, CLINDAMYCINE KALCEKS peut être utilisé pour la prophylaxie des infections post-opératoires.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.
4.2. Posologie et mode d'administration
La posologie et le mode d'administration doivent être déterminés en fonction de la gravité de l'infection, de l'état du patient et de la sensibilité du microorganisme en cause. Les recommandations locales doivent être prises en considération.
Posologie
Adultes
Administration intramusculaire ou intraveineuse : 1200‑2700 mg/jour divisés en 2 à 4 doses.
La dose habituelle pour les infections intra‑abdominales, pelviennes ou autres infections sévères est de 2400‑2700 mg par jour IV ou IM, administrée en 2, 3 ou 4 doses égales (sans dépasser la dose maximale recommandée de 1200 mg IV ou 600 mg IM par dose).
Pour le traitement des infections moins compliquées dues à des microorganismes plus sensibles qui peuvent répondre à des doses plus faibles : la dose est de 1200‑1800 mg par jour IV ou IM administrée en 3 ou 4 doses égales.
Dans les infections potentiellement mortelles, la dose intraveineuse peut être augmentée jusqu'à 4800 mg par jour.
Prophylaxie en chirurgie
La posologie doit être déterminée en fonction du type et de la durée de l'intervention chirurgicale.
La dose habituelle est de 600‑900 mg administrés toutes les 4 à 8 heures, jusqu'à la fin de l'intervention.
Population pédiatrique
Enfants de plus de 1 mois à 12 ans
20 à 40 mg/kg par jour IV ou IM administrés en 3 ou 4 doses égales (voir rubrique 4.4).
La dose de clindamycine chez les enfants doit être basée sur le poids corporel total, indépendamment de l'obésité (voir rubrique 5.2). En cas d'infections graves, il est recommandé d'administrer aux enfants au moins 300 mg par jour, quel que soit leur poids. La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser la dose quotidienne maximale recommandée pour les adultes.
Adolescents de plus de 12 ans
Les doses chez les adolescents de plus de 12 ans doivent être les mêmes que chez les adultes, en tenant compte des ajustements posologiques possibles en fonction de la fonction hépatique. Chez les adolescents sous‑pondérés entre 12 et 18 ans, il n'est pas recommandé de dépasser la dose maximale de 40 mg/kg/jour. La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser la dose quotidienne maximale recommandée pour les adultes.
Nourrissons de moins de 1 mois
La sécurité et l'efficacité de CLINDAMYCINE KALCEKS chez les nourrissons de moins d'un mois n'ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés ayant une fonction hépatique et rénale normale (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
La demi‑vie d'élimination est prolongée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2). Cependant, lorsque la clindamycine est administrée toutes les 8 heures, une accumulation se produit rarement. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, il est recommandé de surveiller la fonction hépatique et l'évolution clinique du patient et une surveillance des taux plasmatiques est recommandée lorsque cela est possible. En fonction des résultats, la dose ou les intervalles de dosage doivent être ajustés si nécessaire.
Insuffisance rénale
La demi‑vie d'élimination est prolongée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2). Cependant aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, il est recommandé de surveiller la fonction rénale et l'évolution clinique du patient.
La clindamycine ne peut pas être éliminée par hémodialyse. Par conséquent, aucune dose supplémentaire n'est nécessaire avant ou après une hémodialyse.
Injection intramusculaire (IM) ou perfusion intraveineuse (IV).
Pour l'administration intramusculaire, CLINDAMYCINE KALCEKS doit être utilisé non dilué. L'administration intramusculaire de plus de 600 mg en une fois n'est pas recommandée.
L'administration intramusculaire est indiquée lorsque la perfusion intraveineuse n'est pas possible pour une raison quelconque.
Pour l'administration intraveineuse, CLINDAMYCINE KALCEKS doit être dilué avant l'administration IV et doit être perfusé sur une durée d'au moins 10 à 60 minutes. La concentration ne doit pas dépasser 18 mg de clindamycine par mL de solution et la vitesse de perfusion ne doit pas dépasser 30 mg/min. Il ne doit jamais être administré en injection bolus intraveineuse (peut provoquer des effets indésirables graves, voir rubrique 4.8). Les perfusions intraveineuses de plus de 1200 mg en une heure ne sont pas recommandées.
Tableau 1 : Taux de perfusion habituels
|
Dose |
Diluent |
Concentration de clindamycine |
Temps de perfusion minimum |
|
300 mg |
50 mL |
6 mg/mL |
10 minutes |
|
600 mg |
50 mL |
12 mg/mL |
20 minutes |
|
900 mg |
50‑100 mL |
9 mg/mL à 18 mg/mL |
30 minutes |
|
1200 mg |
100 mL |
12 mg/mL |
40 minutes |
Pour les diluants compatibles, voir rubrique 6.6.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Des réactions d'hypersensibilité sévères peuvent survenir même après la première administration. En cas de réaction d'hypersensibilité, le traitement par clindamycine doit être interrompu immédiatement et les mesures d'urgence standard appropriées doivent être initiées (voir rubriques 4.3 et 4.8).
Sous certaines circonstances, le traitement par clindamycine peut être une alternative chez les patients présentant une allergie à la pénicilline (hypersensibilité à la pénicilline). Aucune allergie croisée entre la clindamycine et la pénicilline n'a été signalée et, compte tenu des différences structurelles entre les substances, cela n'est pas attendu. Cependant, dans des cas individuels, des informations existent sur l'anaphylaxie (hypersensibilité) à la clindamycine chez les personnes présentant déjà une allergie à la pénicilline. Ceci doit être pris en compte lors d'un traitement par la clindamycine chez les patients allergiques à la pénicilline.
Des réactions cutanées sévères telles que le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), le syndrome de Stevens‑Johnson (SJS), la nécrolyse épidermique toxique (NET) et la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), qui peuvent être potentiellement mortelles ou fatales, ont été rapportées chez des patients recevant de la clindamycine. Ces réactions peuvent survenir même après la première administration. Si des signes et symptômes de réactions cutanées sévères apparaissent, le traitement par clindamycine doit être arrêté immédiatement et les mesures d'urgence standard appropriées doivent être initiées. Si le patient a développé une réaction grave telle que DRESS, SJS, TEN ou PEAG avec l'utilisation de la clindamycine, le traitement par clindamycine ne doit jamais être repris chez ce patient (voir rubriques 4.3 et 4.8).
Affections gastro‑intestinales
Le traitement par des agents antibactériens modifie la flore normale du côlon entraînant une prolifération de Clostridioides difficile. Cela a été rapporté avec l'utilisation de presque tous les agents antibactériens, y compris la clindamycine. C. difficile produit des toxines A et B qui contribuent au développement de la diarrhée associée à C. difficile (DACD) et est une cause principale de "colite associée aux antibiotiques".
Il est important de considérer le diagnostic de DACD chez les patients qui développent une diarrhée après l'administration d'agents antibactériens. Cela peut évoluer vers une colite, y compris une colite pseudomembraneuse (voir rubrique 4.8), qui peut varier de colite bénigne à fatale. Si une diarrhée associée aux antibiotiques ou une colite associée aux antibiotiques est suspectée ou confirmée, le traitement en cours avec des agents antibactériens, y compris la clindamycine, doit être arrêté et des mesures thérapeutiques appropriées doivent être initiées immédiatement. Les produits médicinaux inhibant le péristaltisme sont contre‑indiqués dans cette situation.
Le traitement par clindamycine a été associée à une colite pseudomembraneuse pendant et jusqu'à 2 à 3 semaines après le traitement par clindamycine, qui peut être fatale et qui est associée à une diarrhée sévère et persistante. La prudence est de mise lors de la prescription de clindamycine à un patient ayant une tendance aux maladies gastro‑intestinales, en particulier à la colite. La colite et la diarrhée associées aux antibiotiques sont plus fréquentes et sévères chez les patients affaiblis et/ou âgés (> 60 ans).
Troubles de la transmission neuromusculaire
La prudence est de mise chez les patients présentant des troubles de la transmission neuromusculaire (par exemple, myasthénie grave, maladie de Parkinson) car la clindamycine a été associée à un blocage neuromusculaire et à une prolongation de ce blocage (voir rubriques 4.5 et 4.8). In vitro, il a été démontré que la clindamycine inhibe les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine.
Insuffisance rénale et hépatique
La demi‑vie d'élimination est prolongée chez les patients présentant une insuffisance rénale et une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Des cas de lésions rénales aiguës, y compris d’insuffisance rénale aiguë, ont été rarement signalés. Chez les patients souffrant d’un trouble rénal préexistant ou prenant des traitements néphrotoxiques concomitants, la surveillance de la fonction rénale devra être considérée (voir la rubrique 4.8).
Prolifération d'organismes non sensibles
L'utilisation de la clindamycine peut également entraîner la prolifération d'organismes non sensibles, en particulier des levures.
Diffusion dans le liquide céphalorachidien
Étant donné que la clindamycine ne diffuse pas adéquatement dans le liquide céphalorachidien, elle ne doit pas être utilisée dans le traitement de la méningite.
Autres
Des précautions doivent être prises chez les patients atteints de maladies atopiques.
Sodium
Ce médicament contient 6,5 mg de sodium par mL de solution, ce qui équivaut à 0,33 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Agents bloquants neuromusculaires
La clindamycine peut potentialiser l'action des agents bloquants neuromusculaires. Par conséquent, elle doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant de tels agents.
Antagonistes de la vitamine K
Une augmentation des tests de coagulation (PT/INR) et/ou des saignements ont été rapportés chez des patients traités par la clindamycine en combinaison avec des antagonistes de la vitamine K (par exemple, warfarine, acénocoumarol et fluindione). Les tests de coagulation doivent donc être fréquemment surveillés chez les patients traités par des antagonistes de la vitamine K.
Autres agents antibactériens
Un antagonisme a été démontré entre la clindamycine et l'érythromycine in vitro. En raison de l'importance clinique possible, ces deux médicaments ne doivent pas être administrés simultanément.
Inhibiteurs et inducteurs des enzymes CYP
La clindamycine est métabolisée principalement par le CYP3A4, et dans une moindre mesure par le CYP3A5, en métabolite principal clindamycine sulfoxyde et métabolite mineur N‑desméthylclindamycine.
Par conséquent, les inhibiteurs de CYP3A4 et CYP3A5 peuvent diminuer la clairance de la clindamycine.
Les inducteurs de CYP3A4 et CYP3A5 peuvent augmenter la clairance de la clindamycine. Les patients doivent être surveillés pour une efficacité réduite du traitement si la clindamycine est utilisée avec des inducteurs puissants de CYP3A4 tels que la rifampicine.
Les études in vitro indiquent que la clindamycine n'inhibe pas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 ou CYP2D6 et n'inhibe que modérément CYP3A4. Par conséquent, les interactions cliniquement importantes entre la clindamycine et les médicaments co‑administrés métabolisés par ces enzymes CYP sont peu probables.
Agents immunosuppresseurs
La clindamycine peut avoir un impact sur les concentrations sanguines de ciclosporine et de tacrolimus. Il est recommandé de surveiller les niveaux sériques de ciclosporine/tacrolimus pendant le traitement par la clindamycine.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Dans des études cliniques menées chez des femmes enceintes, l'administration systémique de clindamycine au cours des 2e et 3e trimestres n'a pas été associée à une augmentation de l'incidence des anomalies congénitales. Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes au cours du premier trimestre de grossesse. La clindamycine traverse le placenta chez l'humain.
La clindamycine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si cela est absolument nécessaire.
Après administration systémique, il a été rapporté que la clindamycine apparaît dans le lait maternel humain à des concentrations allant de < 0,5 à 3,8 μg/mL. La clindamycine peut potentiellement avoir un effet négatif sur la flore intestinale du nourrisson allaité avec des symptômes tels que diarrhée, présence de sang dans les selles ou éruption cutanée. Il n'est pas recommandé d'utiliser la clindamycine pendant l'allaitement, et une décision doit être prise pour arrêter l'allaitement ou choisir une autre option de traitement. Les avantages de l'allaitement pour le nourrisson doivent être mis en balance avec le besoin clinique de clindamycine pour la mère.
Fertilité
Les études effectuées chez l'animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La Table 2 ci‑dessous énumère les réactions indésirables identifiées lors des essais cliniques et de l'expérience post‑commercialisation. Les réactions indésirables sont classées par système d'organes MedDRA et par fréquence comme suit : fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Les effets secondaires les plus fréquents sont gastro‑intestinaux, principalement la diarrhée. Les effets secondaires gastro‑intestinaux surviennent chez environ 8 % des patients.
Tableau 2: Effets indésirables
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Classes de Systèmes d’Organes |
Fréquent |
Peu fréquent |
Rare |
Très rare |
Fréquence indéterminée |
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Infections et infestations |
Colite pseudomembraneuse*# |
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Clostridioides difficile colite*#, infection vaginale* |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
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Agranulocytose*, neutropénie*, thrombocytopénie*, leucopénie*, purpura thrombocytopénique |
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Affections du système immunitaire |
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Œdème de Quincke |
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Choc anaphylactique*, réaction anaphylactoïde*#, réaction anaphylactique*, hypersensibilité*+ |
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Affections du système nerveux |
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Dysgueusie, effet de blocage neuromusculaire |
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Affections cardiaques |
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Arrêt cardio-respiratoire§ |
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Affections vasculaires |
Thrombophlébite **** |
Hypotension§ |
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Affections gastro-intestinales |
Inflammation de la muqueuse buccale, diarrhée** |
Douleurs abdominales, œsophagite, nausées, vomissements |
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Dyspepsie |
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Affections hépatobiliaires |
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Jaunisse* |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Éruption maculopapulaire |
Urticaire, érythème multiforme, prurit |
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Nécrolyse épidermique toxique (NET)*#, syndrome de Stevens-Johnson (SJS)*#, réaction médicamenteuse/exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)*#, pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG)*#, dermatite exfoliative*, dermatite bulleuse*, éruption morbilliforme* |
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Lésion rénale aiguë# |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Induration au site d'injection*** |
Douleur au site d'injection, abcès stérile au site d'injection*** |
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Irritation au site d'injection* |
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Investigations |
Tests de fonction hépatique anormaux, augmentation des transaminases sériques |
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* Réactions indésirables identifiées lors de l'expérience post‑commercialisation.
** Souvent de nature légère et souvent résolues pendant ou après l'arrêt du traitement. Ces effets secondaires dépendent de la méthode d'administration et du dosage.
*** Peuvent survenir localement après une injection intramusculaire.
**** Après administration intraveineuse.
+ Après une injection intraveineuse rapide, des réactions d'hypersensibilité sous forme de bouffées de chaleur ou de sensation de nausée peuvent survenir.
# Voir rubrique 4.4.
§ Des cas d'arrêt cardiorespiratoire et d'hypotension ont été rapportés après une administration intraveineuse trop rapide.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
Les symptômes de surdosage sont nausées, vomissements et diarrhée.
L'hémodialyse et la dialyse péritonéale ne sont pas efficaces pour éliminer la clindamycine du sérum.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action
La clindamycine est un antibiotique de la famille des lincosamides qui inhibe la synthèse des protéines bactériennes. Elle se lie à la sous‑unité 50S du ribosome bactérien, affectant à la fois la synthèse et le processus de traduction dans les ribosomes. Bien que le phosphate de clindamycine soit inactif in vitro, une hydrolyse rapide in vivo convertit cette substance en clindamycine antibactérienne active.
La clindamycine présente une activité bactériostatique in vitro à des doses usuelles.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
L'efficacité est liée à la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps de la fraction non liée de l'agent qui dépasse la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l'agent pathogène (fAUC/CMI).
Mécanisme(s) de résistance
La résistance à la clindamycine est le plus souvent due à des mutations au site de liaison de l'antibiotique sur l'ARNr ou à la méthylation de nucléotides spécifiques dans l'ARN 23S de la sous‑unité ribosomale 50S. Ces altérations peuvent déterminer une résistance croisée in vitro aux macrolides et aux streptogramines B (résistance MLSB). La résistance est occasionnellement due à des altérations des protéines ribosomales.
La résistance à la clindamycine peut être induite par les macrolides dans les isolats bactériens résistants aux macrolides.
La résistance induite peut être démontrée par un test de disque (test de la zone D) ou en bouillon. Les mécanismes de résistance rencontrés moins fréquemment impliquent la modification de l'antibiotique et l'efflux actif. Il existe une résistance croisée complète entre la clindamycine et la lincomycine. Comme avec de nombreux antibiotiques, l'incidence de la résistance varie en fonction des espèces bactériennes et des zones géographiques. L'incidence de la résistance à la clindamycine est plus élevée parmi les isolats staphylococciques résistants à la méthicilline et les isolats pneumococciques résistants à la pénicilline que parmi les organismes sensibles à ces agents.
La majorité des S. aureus résistants à la méthicilline (SARM) montre le type de résistance MLSB constitutive et est donc résistante à la clindamycine. Les infections causées par des staphylocoques résistants aux macrolides ne doivent pas être traitées par la clindamycine, même si la sensibilité in vitro est prouvée, car la thérapie peut conduire à la sélection de mutants avec résistance MLSB constitutive.
Les souches présentant une résistance MLSB constitutive montrent une résistance croisée complète de la clindamycine avec la lincomycine, les macrolides (par exemple, azithromycine, clarithromycine, érythromycine, roxithromycine, spiramycine) ainsi que la streptogramine B.
Seuils de tests de sensibilité
Les critères d’interprétation des concentrations minimales inhibitrices (CMI) pour les tests de sensibilité ont été établis par le Comité européen des antibiogrammes (EUCAST) pour la clindamycine et sont énumérés ci‑dessous : https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Prévalence de la résistance acquise
La prévalence de la résistance acquise peut varier géographiquement et au fil du temps pour certaines espèces sélectionnées, et des informations locales sur la résistance sont souhaitables, en particulier lors du traitement d'infections sévères. Si nécessaire, un avis d'expert doit être recherché lorsque la prévalence locale est telle que l'utilité de l'agent dans certains types d'infections est remise en question.
En particulier dans les infections graves ou en cas d'échec thérapeutique, un diagnostic microbiologique avec vérification de l'agent pathogène et de sa sensibilité à la clindamycine est recommandé.
Espèces couramment sensibles
Microorganismes aérobies à Gram positif
Staphylococcus aureus (sensible à la méthicilline et staphylocoques à coagulase négative sensibles à la méthicilline)
Streptococcus, groupes A, B, C et G
Streptococcus pneumoniae (isolats sensibles à la pénicilline)
Streptococcus pyogenes
Streptococci du groupe Viridans
Microorganismes anaérobies à Gram positif
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus spp. (Finegoldia magna, Micromonas micros)
Actinomyces israelii
Cutibacterium acnes
Peptoniphilus spp. 1
Propionibacterium spp. 1
Microorganismes anaérobies à Gram négatif
Fusobacterium spp. (excl. F. varium)
Prevotella spp.
Veillonella spp. 1
Autres microorganismes
Chlamydia trachomatis
Gardnerella vaginalis
Chlamydophila pneumoniae 1
Mycoplasma hominis 1
1 Aucune donnée mise à jour n’était disponible au moment de la publication des tableaux. La littérature primaire, la littérature scientifique standard et les recommandations thérapeutiques ont été utilisées pour supposer la susceptibilité.
Espèces pour lesquelles la résistance acquise peut poser problème
Microorganismes aérobies à Gram positif
Staphylococcus aureus (résistant à la méthicilline)
Staphylococcus epidermidis
Staphylococcus haemolyticus
Staphylococcus hominis
Streptococcus agalactiae
Corynebacterium spp.
Microorganismes aérobies à Gram négatif
Moraxella catarrhalis
Microorganismes anaérobies à Gram positif
Clostridioides difficile
Microorganismes anaérobies à Gram négatif
Bacteroides spp.
Organismes intrinsèquement résistants
Microorganismes aérobies à Gram positif
Enterococcus spp.
Listeria monocytogenes
Microorganismes aérobies à Gram négatif
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella spp.
Pseudomonas aeruginosa
Autres microorganismes
Ureaplasma urealyticum
Mycoplasma pneumoniae
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après une injection intramusculaire de 600 mg de phosphate de clindamycine, des pics de concentration sérique de clindamycine allant de 5 à 10 µg/mL sont observés entre 1 et 4 heures après l'administration. Après une perfusion intraveineuse de 300 mg en 10 minutes et de 600 mg en 20 minutes, les pics de concentration sérique à la fin de la perfusion sont respectivement de 7 µg/mL et 10 µg/mL.
Les niveaux sériques de clindamycine peuvent être maintenus au‑dessus de la concentration minimale inhibitrice in vitro pour la plupart des microorganismes sensibles par l'administration de phosphate de clindamycine toutes les 8 à 12 heures chez les adultes et toutes les 6 à 8 heures chez les enfants de plus de 3 ans par perfusion intraveineuse. Un niveau constant est atteint après la troisième dose.
Distribution
La liaison aux protéines est comprise entre 40 % et 94 %. La clindamycine pénètre facilement dans la plupart des fluides et des tissus corporels (y compris les os) et constitue donc une alternative pour les foyers d'infection difficiles à atteindre tels que les infections des tissus mous et les ostéomyélites aiguës et chroniques. Environ 40 % (20 à 75 %) de la concentration sérique est atteinte dans le tissu osseux, dans le lait maternel 50 à 100 %, dans le liquide synovial 50 %, dans les expectorations 30 à 75 %, dans le liquide péritonéal 50 %, dans le sang fœtal 40 %, dans le pus 30 %, dans le liquide pleural 50 à 90 %. Cependant, la clindamycine ne pénètre pas dans le liquide céphalorachidien, même en cas de méningite.
Après des doses multiples, les concentrations dans le liquide amniotique étaient d'environ 30 % des concentrations sanguines maternelles.
Biotransformation
Des études in vitro sur des microsomes hépatiques et intestinaux humains ont indiqué que la clindamycine est principalement oxydée par le CYP3A4, avec une contribution mineure du CYP3A5, formant les métabolites clindamycine sulfoxyde et un métabolite mineur, la N‑désméthylclindamycine.
La demi‑vie plasmatique de la clindamycine est de 2,4 heures. Chez les patients présentant une insuffisance rénale et une insuffisance hépatique modérée à sévère, la demi‑vie est prolongée.
Élimination
Après administration parentérale, environ 15 % de la dose administrée est excrétée dans les urines. L'excrétion se fait principalement par la bile et les fèces sous forme de métabolites biologiquement inactifs.
L'hémodialyse et la dialyse péritonéale ne sont pas des méthodes de traitement efficaces pour éliminer la clindamycine du sérum.
Linéarité/non‑linéarité
Les concentrations sériques de clindamycine augmentent de manière linéaire avec l'augmentation de la dose.
Populations spécifiques
Patients pédiatriques obèses de 2 à moins de 18 ans et adultes obèses de 18 à 20 ans
Les études pharmacocinétiques chez les patients pédiatriques obèses (2 à moins de 18 ans) et les adultes obèses âgés de 18 à 20 ans montrent que la clairance et le volume de distribution de la clindamycine, normalisés par rapport au poids corporel total, sont comparables entre les patients obèses et non obèses.
Sujet âgé
Les études pharmacocinétiques chez les sujets âgés (61 à 79 ans) et les jeunes adultes (18 à 39 ans) indiquent que l'âge seul ne modifie pas la pharmacocinétique de la clindamycine (clairance, demi‑vie d'élimination, volume de distribution et AUC après administration intraveineuse de clindamycine).
Insuffisance rénale
La demi‑vie sérique de la clindamycine est légèrement augmentée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2).
5.3. Données de sécurité préclinique
Cancérogénicité
Des études de cancérogénicité à long terme chez l'animal n'ont pas été réalisées.
Mutagénicité
Les tests de génotoxicité effectués comprennent un test de micronoyaux chez les rats et un test de réversion d'Ames sur Salmonella. Les résultats des deux tests étaient négatifs.
Toxicité pour la reproduction
Dans des expériences sur le développement embryo‑foetal chez les rats avec administration orale et des expériences sur le développement embryo‑-foetal chez les rats et les lapins avec administration sous-cutanée, une toxicité pour le développement n'a été observée qu'à des doses entraînant une toxicité maternelle.
Les études de reproduction chez l'animal ne prédisent pas toujours la réponse humaine.
Edétate disodique, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
Les médicaments suivants sont physiquement incompatibles avec le phosphate de clindamycine : l'ampicilline, la phénytoïne sodique, les barbituriques, l’aminophylline, le gluconate de calcium, le sulfate de magnésium, la ceftriaxone sodique, la ciprofloxacine, le chlorhydrate d'idarubicine et le chlorhydrate de ranitidine.
18 mois.
Après première ouverture de l’ampoule : Le produit doit être utilisé immédiatement.
Durée de conservation après dilution
La stabilité physicochimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 48 heures à 25 °C et à une température comprise entre 2 et 8 °C.
D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation en cours et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures, à une température comprise entre 2 et 8 °C, à moins que la dilution n'ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
6.4. Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.
Conserver les ampoules dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture et dilution, voir rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
4 mL de solution en ampoules en verre incolore, avec système de cassure OPC (One Point Cut).
Boîte de 1, 5 ou 10 ampoules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
À usage unique. Jetez toute fraction non utilisée.
Le médicament doit être inspecté visuellement avant l'utilisation. Le médicament ne doit pas être utilisé s'il présente des signes visibles de détérioration (par exemple, des particules). Seules des solutions limpides sans particules visibles doivent être utilisées.
Peut-être dilué avec :
· solution pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %)
· solution pour perfusion de glucose 50 mg/mL (5 %).
La concentration de clindamycine dans le diluant ne doit pas dépasser 18 mg/mL. Voir rubrique 4.2 pour des recommandations supplémentaires sur la dilution du produit avant l'administration.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
KRUSTPILS IELA 71E
RĪGA, LV‑1057
LETTONIE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 551 030 0 4 : 4 mL en ampoule (verre). Boîte de 1.
· 34009 551 030 1 1 : 4 mL en ampoule (verre). Boîte de 5.
· 34009 551 030 2 8 : 4 mL en ampoule (verre). Boîte de 10.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
{JJ mois AAAA}
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
Réservé à l'usage hospitalier.