RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 19/09/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CABERGOLINE ZENTIVA 0,5 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Cabergoline.......................................................................................................................... 0,5 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient également 75,5 mg de lactose anhydre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Comprimés de couleur blanche, de forme ovale, mesurant 7,5 × 4 mm et comportant une barre de sécabilité sur une face, la mention « c » étant située à gauche de la barre et la mention « 1 » étant située à droite de la barre, l’autre face étant lisse.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Inhibition/suppression de la lactation

La cabergoline est indiquée pour la prévention de la lactation post-partum immédiatement après l'accouchement et pour la suppression de la lactation en cours pour des raisons médicales, notamment :

· Après l'accouchement, lorsque l'allaitement est contre-indiqué pour des raisons médicales liées à la mère ou à l'enfant.

· Après une mortinatalité ou un avortement.

· Hyperprolactinémie post-partum après une grossesse consécutive à un traitement par agonistes dopaminergiques.

Troubles hyperprolactinémiques

La cabergoline est indiquée pour le traitement des troubles hyperprolactinémiques chez les femmes, y compris l'aménorrhée, l'oligoménorrhée, l'anovulation et la galactorrhée.

La cabergoline est indiquée chez les patientes présentant des adénomes hypophysaires sécrétant de la prolactine (micro- et macroprolactinomes), une hyperprolactinémie idiopathique ou un syndrome de la sella vide associé à une hyperprolactinémie, qui représentent les pathologies sous-jacentes de base contribuant aux manifestations susmentionnées.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose maximale journalière ne doit pas dépasser 3 mg.

La cabergoline doit être administrée par voie orale. Au cours des études cliniques, la cabergoline a été principalement administrée avec de la nourriture et étant donné que la tolérance de cette classe de composés est améliorée avec la prise de nourriture, il est recommandé de prendre la cabergoline de préférence au cours des repas pour toutes les indications thérapeutiques.

Inhibition/suppression de la lactation

Pour l'inhibition de la lactation puerpérale, la cabergoline doit être administrée au cours du premier jour du post-partum. La dose thérapeutique recommandée est de 1 mg (deux comprimés de 0,5 mg) en une seule prise, mais uniquement après stabilisation de la fréquence cardiaque, de la respiration et des autres constantes vitales.

En cas de suppression de la lactation établie, le schéma posologique thérapeutique recommandé est de 0,25 mg (une moitié d'un comprimé de 0,5 mg) toutes les 12 heures pendant deux jours (dose totale de 1 mg). Il a été démontré que ce schéma posologique était mieux toléré que le schéma à dose unique chez les femmes choisissant de supprimer la lactation et qu'il présente une incidence plus faible d’événements indésirables, en particulier de symptômes hypotensifs.

Troubles hyperprolactinémiques

La posologie initiale recommandée de cabergoline est de 0,5 mg par semaine, administrée en une ou deux doses (une moitié d'un comprimé de 0,5 mg) par semaine (par exemple le lundi et le jeudi). La dose hebdomadaire doit être augmentée progressivement, de préférence en ajoutant 0,5 mg par semaine à des intervalles mensuels jusqu'à l’obtention d'une réponse thérapeutique optimale.

La dose thérapeutique est généralement de 1 mg par semaine et varie de 0,25 mg à 2 mg par semaine. Des doses allant jusqu'à 4,5 mg par semaine ont été utilisées chez des patientes hyperprolactinémiques.

En fonction de la tolérance de la patiente, la dose hebdomadaire peut être administrée en une seule fois ou divisée en deux ou plusieurs doses par semaine. La division de la dose hebdomadaire en plusieurs administrations est conseillée lorsque des doses supérieures à 1 mg par semaine doivent être administrées, étant donné que la tolérance de doses supérieures à 1 mg prises en une seule fois par semaine n'a été évaluée que chez quelques patientes.

Populations particulières

Patientes présentant une insuffisance hépatique

Une dose plus faible doit être envisagée chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patientes présentant une insuffisance rénale

Aucune modification de la dose n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale modérée à sévère.

Les patientes présentant une insuffisance rénale terminale ou les patientes sous hémodialyse doivent être traitées avec prudence, car la pharmacocinétique n'a pas été étudiée, voir rubriques 4.4 et 5.2.

Personnes âgées

En raison des indications pour lesquelles la cabergoline est actuellement proposée, les données chez les personnes âgées sont très limitées. Les données disponibles n'indiquent aucun risque particulier.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de la cabergoline chez les sujets âgés de moins de 16 ans n’ont pas été établies.

Mode d’administration

La cabergoline doit être administrée par voie orale.

Afin de réduire le risque d'effets indésirables gastro-intestinaux, il est recommandé de prendre la cabergoline au cours des repas pour toutes les indications thérapeutiques.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, à tout alcaloïde dérivé de l’ergot de seigle ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

· Antécédents de psychose ou risque de psychose post-partum

· Pré-éclampsie, éclampsie

· Hypertension post-partum ou hypertension non contrôlée

· Antécédents de fibroses pulmonaires, péricardiques et rétropéritonéales.

· Pour un traitement à long terme : signe de valvulopathie cardiaque décelé lors de l’échocardiographie préalable au traitement (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Généralités

La cabergoline doit être administrée avec prudence aux patientes souffrant de maladies cardiovasculaires sévères, de maladies hépatiques (voir rubriques 4.2 et 5.2), d'insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 5.2), d'hypotension, du syndrome de Raynaud, d'ulcère gastroduodénal ou d'hémorragie gastro-intestinale, ou présentant des antécédents de troubles mentaux graves, en particulier psychotiques.

Les effets de l'alcool sur la tolérance globale de la cabergoline ne sont pas connus pour le moment.

Insuffisance hépatique

Des doses plus faibles doivent être envisagées chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère et recevant un traitement prolongé par cabergoline. Par rapport aux volontaires sains et aux patientes présentant des degrés moindres d'insuffisance hépatique, une augmentation de l'ASC a été observée chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) et ayant reçu une dose unique de 1 mg. Voir rubriques 4.2 et 5.2.

Fibrose et valvulopathie cardiaque et phénomènes cliniques pouvant être apparentés

Des troubles inflammatoires fibrotiques et séreux, par exemple pleurésie, épanchement pleural, fibrose pleurale, fibrose pulmonaire, péricardite, épanchement péricardique, valvulopathie cardiaque touchant une ou plusieurs valvules (aortique, mitrale et tricuspide) ou fibrose rétropéritonéale, sont survenus après une utilisation prolongée de dérivés de l'ergot de seigle ayant une activité agoniste sur le récepteur 5HT2B de la sérotonine, comme la cabergoline. Dans certains cas, les symptômes ou manifestations de valvulopathie cardiaque ont régressé après l’arrêt de la cabergoline.

Une élévation anormale de la vitesse de sédimentation des érythrocytes (VSE) a été observée en association avec l'épanchement pleural/la fibrose. Il est recommandé de pratiquer une radiographie du thorax en cas d'élévations inexpliquées de la VSE à des valeurs anormales.

Les cas de valvulopathie ont été associés à l'administration de doses cumulées. Il convient donc de traiter les patientes à la dose efficace minimale. Lors de chaque visite, le rapport bénéfice/risque du traitement par cabergoline doit être réévalué pour la patiente afin de déterminer s'il est judicieux de poursuivre le traitement par cabergoline.

Avant l’instauration d'un traitement à long terme

Toutes les patientes doivent subir une évaluation cardiovasculaire incluant la réalisation d'un échocardiogramme afin d'évaluer la présence éventuelle d'une maladie valvulaire asymptomatique. Il est également approprié de déterminer la vitesse de sédimentation des érythrocytes ou de doser d'autres marqueurs de l'inflammation et d'examiner les fonctions pulmonaires, de réaliser une radiographie du thorax et d'évaluer la fonction rénale avant de débuter le traitement.

Chez les patientes présentant une régurgitation valvulaire, on ne sait pas si le traitement par cabergoline est susceptible d'aggraver la maladie sous-jacente. En cas de maladie valvulaire fibrotique, la patiente ne doit pas être traitée par cabergoline (voir rubrique 4.3).

Au cours d'un traitement à long terme

Les troubles fibrotiques peuvent connaître un début insidieux ; il convient donc de rechercher régulièrement chez les patientes des manifestations éventuelles de fibrose progressive. Ainsi, pendant le traitement, il convient de surveiller les signes et symptômes :

· de maladie pleuro-pulmonaire : dyspnée, essoufflement, toux persistante ou douleur thoracique ;

· d'insuffisance rénale ou d'obstruction vasculaire urétérale/abdominale pouvant s'accompagner de douleurs dans les reins/les flancs et d'œdème des membres inférieurs, ainsi que de masses ou de points sensibles dans l'abdomen pouvant indiquer une fibrose rétropéritonéale ;

· d'insuffisance cardiaque ; les cas de fibrose valvulaire et péricardique observés se sont souvent manifestés sous la forme d'une insuffisance cardiaque. Par conséquent, si ce type de symptômes apparaît, il convient d'exclure une fibrose valvulaire (et une péricardite constrictive).

La surveillance diagnostique clinique de l'apparition de troubles fibrotiques est essentielle. Une fois le traitement instauré, le premier échocardiogramme doit être réalisé au bout de 3 à 6 mois. Par la suite, la fréquence du suivi échocardiographique doit être déterminée en fonction de l'évaluation clinique individuelle en portant l'attention tout particulièrement sur les signes et symptômes mentionnés ci-dessus mais, dans tous les cas, un échocardiogramme doit être réalisé au moins tous les 6 à 12 mois.

L'administration de la cabergoline doit être interrompue si l'échocardiogramme révèle l'apparition ou l'aggravation d'une régurgitation valvulaire, d'une restriction valvulaire ou d'un épaississement d'une valve de valvule (voir rubrique 4.3).

La nécessité de réaliser d'autres examens de suivi clinique (par exemple, examen clinique incluant auscultation cardiaque, radiographie, TDM) doit être déterminée au cas par cas.

Des examens complémentaires appropriés, par exemple vitesse de sédimentation des érythrocytes et mesures de la créatinine sérique, doivent être réalisés si nécessaire pour confirmer le diagnostic de trouble fibrotique.

Hypotension

Une hypotension symptomatique (par exemple, hypotension orthostatique) peut survenir après l'administration de cabergoline : une attention particulière est de mise lors de l'administration concomitante de cabergoline et d'autres médicaments connus pour abaisser la pression artérielle. En raison de sa demi-vie d'élimination, les effets hypotenseurs peuvent persister pendant quelques jours après l'arrêt du traitement. La surveillance du traitement par des contrôles réguliers de la pression artérielle est recommandée au cours des 3 à 4 premiers jours suivant l'instauration du traitement.

Somnolence/Accès soudain de sommeil

La cabergoline a été associée à une somnolence. Les agonistes dopaminergiques peuvent être associés à des épisodes d'endormissement soudain chez les patientes atteintes de la maladie de Parkinson. Une diminution de la posologie ou l'arrêt du traitement peut être envisagé(e). (Voir rubrique 4.7)

Affections psychiatriques

Les patientes doivent faire l'objet d'un suivi régulier en vue de détecter l'apparition de troubles du contrôle des impulsions. Les patientes et les soignants doivent être informés que des symptômes comportementaux de troubles du contrôle des impulsions, y compris le jeu pathologique, l'augmentation de la libido, l'hypersexualité, les dépenses ou achats compulsifs, l'hyperphagie et l'alimentation compulsive, peuvent survenir chez les patientes traitées par agonistes dopaminergiques, y compris la cabergoline. Une diminution de la dose ou une interruption progressive doit être envisagée en cas d'apparition de tels symptômes.

Inhibition/Suppression de la lactation physiologique

Comme avec les autres dérivés de l'ergot de seigle, la cabergoline ne doit pas être utilisée chez les femmes présentant une hypertension induite par la grossesse, par exemple, une pré-éclampsie ou une hypertension post-partum, à moins que le bénéfice potentiel ne soit jugé supérieur au risque éventuel.

Des événements indésirables graves, dont l'hypertension, l'infarctus du myocarde, les convulsions, les accidents vasculaires cérébraux ou les troubles psychiatriques, ont été rapportés chez des femmes en post-partum traitées par cabergoline pour l'inhibition de la lactation. Chez certaines patientes, l'apparition de convulsions ou d'accidents vasculaires cérébraux a été précédée de céphalées sévères et/ou de troubles visuels transitoires. La pression artérielle doit être surveillée attentivement après le traitement. En cas d'hypertension, de douleur thoracique évocatrice, de céphalées sévères, progressives ou persistantes (avec ou sans troubles visuels) ou de signes de toxicité pour le système nerveux central, le traitement par cabergoline doit être interrompu et la patiente doit être examinée rapidement.

Traitement des hyperprolactinémies

L'hyperprolactinémie accompagnée d'une aménorrhée/galactorrhée et d'une stérilité pouvant être associée à des tumeurs hypophysaires, une évaluation complète de l'hypophyse est recommandée avant l’instauration du traitement par cabergoline.

La cabergoline rétablit l'ovulation et la fertilité chez les femmes souffrant d'hypogonadisme hyperprolactinémique.

Avant l'administration de la cabergoline, toute grossesse doit être exclue. Etant donné que l'expérience clinique est encore limitée et que le produit a une longue demi-vie, il est recommandé, par mesure de précaution, qu'une fois les cycles ovulatoires normalisés, les femmes souhaitant débuter une grossesse arrêtent le traitement par cabergoline un mois avant la conception prévue.

Etant donné qu'une grossesse peut survenir avant la reprise des règles, il est recommandé d'effectuer un test de grossesse au moins toutes les 4 semaines pendant la période d'aménorrhée et, après la reprise des règles, à chaque retard de plus de 3 jours. Il doit être conseillé aux femmes d'utiliser une méthode de contraception mécanique pendant le traitement par cabergoline et pendant au moins un mois après l'arrêt du traitement par cabergoline. En cas de survenue d’une grossesse pendant le traitement, la cabergoline doit être interrompue. Par mesure de précaution, les femmes enceintes doivent faire l’objet d’une surveillance en vue de détecter tout signe d'hypertrophie hypophysaire, étant donné que l'expansion de tumeurs hypophysaires préexistantes peut se produire pendant la gestation.

Un examen gynécologique régulier, comprenant une cytologie du col de l'utérus et de l'endomètre, est recommandé pour les patientes prenant de la cabergoline pendant de longues périodes.

Il est conseillé de surveiller les taux de prolactine sérique à intervalles mensuels car, une fois que la posologie thérapeutique efficace a été atteinte, la normalisation de la prolactine sérique est généralement observée en l'espace de deux à quatre semaines.

Après l'arrêt du traitement par cabergoline, une réapparition de l'hyperprolactinémie est généralement observée. Cependant, une suppression persistante des taux de prolactine a été observée pendant plusieurs mois chez certaines patientes.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de la cabergoline n'a pas été étudiée chez les patientes présentant une insuffisance rénale terminale ou chez les patientes sous hémodialyse ; ces patientes doivent être traitées avec prudence.

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune information sur l'interaction entre la cabergoline et d'autres alcaloïdes de l'ergot de seigle n'est disponible. Par conséquent, l'utilisation concomitante de ces médicaments au cours d'un traitement à long terme par cabergoline n'est pas recommandée.

La cabergoline exerçant son effet thérapeutique par stimulation directe des récepteurs de la dopamine, elle ne doit pas être administrée simultanément avec des médicaments ayant une activité antagoniste de la dopamine (tels que les phénothiazines, les butyrophénones, les thioxanthènes, le métoclopramide), car ceux-ci pourraient réduire l'effet hypoglycémiant de la cabergoline sur la prolactine.

Comme pour les autres dérivés de l'ergot de seigle, la cabergoline ne doit pas être utilisée avec des antibiotiques macrolides (par exemple, érythromycine) en raison de l'augmentation de la biodisponibilité systémique de la cabergoline.

Les interactions avec d'autres médicaments diminuant la pression artérielle doivent être prises en compte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée sur l’utilisation de la cabergoline chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène, mais une baisse de la fertilité et une embryotoxicité ont été observées en rapport avec l'activité pharmacodynamique (voir rubrique 5.3).

On dispose d'informations sur 256 grossesses dans le cadre d'une étude observationnelle menée pendant douze ans sur les issues de grossesse après un traitement par cabergoline. Sur ces 256 grossesses, 17 (6,6 %) ont donné lieu à des malformations congénitales majeures ou à un avortement. On dispose d'informations pour 23 nouveau-nés sur 258, atteints de 27 anomalies néonatales au total, tant majeures que mineures. Les malformations musculosquelettiques représentaient l'anomalie néonatale la plus fréquente (10), suivies des anomalies cardio-pulmonaires (5). Il n'existe aucune information concernant les troubles périnataux ou le développement à long terme de nouveau-nés exposés in utero à la cabergoline.

Les publications récentes dans la littérature font état d'une prévalence égale à au moins 6,9 % de malformations congénitales majeures dans la population générale. Les taux d'anomalies congénitales varient en fonction des populations. Il n'est pas possible de déterminer avec précision s'il existe un risque accru de malformations congénitales, dans la mesure où aucun groupe témoin n'était inclus.

Une contraception non hormonale efficace est recommandée pendant le traitement et pendant au moins 4 semaines après l'arrêt du traitement par cabergoline.

La cabergoline doit être utilisée pendant la grossesse uniquement si cela est réellement indiqué et après une évaluation précise du rapport bénéfice/risque (voir rubrique 4.4).

En raison de la longueur de la demi-vie de ce médicament et des données limitées sur l’exposition in utero, il est recommandé aux femmes qui planifient une grossesse d’arrêter le traitement par cabergoline un mois avant le moment prévu de la conception. Si la patiente débute une grossesse pendant le traitement, celui-ci doit être suspendu dès que la grossesse est confirmée afin de limiter l’exposition du fœtus au médicament.

Allaitement

Chez la rate, la cabergoline et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait. Il n'existe aucune donnée concernant l'excrétion de la cabergoline dans le lait maternel chez la femme. Toutefois, il convient de conseiller aux mères de ne pas allaiter en cas d'échec de l'inhibition/suppression de la lactation par la cabergoline. La cabergoline ne doit pas être administrée aux mères présentant des hyperprolactinémies et souhaitant allaiter car elle inhibe la lactation.

Fertilité

La cabergoline rétablit l'ovulation et la fertilité chez les femmes souffrant d'hypogonadisme hyperprolactinémique : étant donné qu'une grossesse peut survenir avant la réapparition des règles, il est recommandé de procéder à un test de grossesse pendant la période d'aménorrhée et, après la réapparition des règles, à chaque retard de plus de trois jours dans la survenue des règles. Il convient de conseiller aux femmes d'utiliser une méthode de contraception non hormonale efficace pendant le traitement et après l'arrêt du traitement par cabergoline. En raison des données limitées sur la sécurité de l'exposition du fœtus à la cabergoline, il est conseillé aux femmes souhaitant débuter une grossesse de la planifier au moins un mois après l'arrêt du traitement par cabergoline.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Pendant la phase d’instauration du traitement, les patientes doivent être prudentes lorsqu’elles exécutent des tâches nécessitant une réaction rapide et précise.

Les patientes traitées par cabergoline et présentant une somnolence doivent être informées qu'elles ne doivent pas conduire de véhicules ni exercer une activité où une altération de leur vigilance pourrait les exposer eux-mêmes ou d'autres personnes à un risque d'accident grave ou de décès (par exemple, utilisation de machines) et ce, jusqu'à la disparition de ces épisodes et de cette somnolence (voir rubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont généralement dose-dépendants et peuvent être réduits en diminuant progressivement la dose.

Inhibition de la lactation : environ 14 % des patientes présentent des effets indésirables. Les plus fréquents sont la pression artérielle basse (12 %), les sensations vertigineuses (6 %) et les céphalées (5 %). Un traitement à long terme augmente la fréquence des effets indésirables à environ 70 %.

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés au cours d'un traitement par cabergoline aux fréquences suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

* Très fréquent chez les patientes traitées pour des hyperprolactinémies ; fréquent chez les patientes traitées pour une inhibition/suppression de la lactation

** Fréquent chez les patientes traitées pour des hyperprolactinémies ; peu fréquent chez les patientes traitées pour une inhibition/suppression de la lactation

*** Très fréquent chez les patientes traitées pour des hyperprolactinémies ; peu fréquent chez les patientes traitées pour une inhibition/suppression de la lactation

Troubles du contrôle des impulsions

Le jeu pathologique, l'augmentation de la libido, l'hypersexualité, les dépenses ou achats compulsifs, la consommation excessive de nourriture (binge eating) et l'alimentation compulsive sont des troubles qui peuvent survenir chez des patientes traitées par agonistes dopaminergiques, dont la cabergoline (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

Les symptômes d'un surdosage seraient probablement ceux d'une stimulation excessive des récepteurs de la dopamine, par exemple nausées, vomissements, troubles gastriques, hypotension orthostatique, confusion/psychose ou hallucinations.

Des mesures de soutien doivent être prises pour éliminer le médicament non absorbé et maintenir la pression artérielle, si nécessaire. En outre, l'administration de médicaments antagonistes dopaminergiques peut être conseillée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de la prolactine, code ATC : G02CB03.

La cabergoline est un dérivé dopaminergique de l'ergoline doté d'une activité puissante et durable de réduction de la prolactine (PRL). Elle agit par stimulation directe des récepteurs D₂-dopamine sur les lactotropes hypophysaires, inhibant ainsi la sécrétion de PRL. En outre, la cabergoline exerce un effet dopaminergique central via la stimulation des récepteurs D₂ à des doses orales supérieures à celles qui permettent d'abaisser les taux sériques de PRL.

L'effet durable de la cabergoline sur la PRL est probablement dû à sa longue persistance dans l'organe cible, comme le suggère la lenteur de l'élimination de la radioactivité totale de l'hypophyse après l’administration d’une dose orale unique chez le rat (t_½ d'environ 60 heures).

Les effets pharmacodynamiques de la cabergoline ont été étudiés chez des volontaires sains, des femmes en post-partum et des patientes hyperprolactinémiques. Après une administration orale unique de cabergoline (0,3-1,5 mg), une diminution significative des taux sériques de PRL a été observée dans chacune des populations étudiées. L'effet est rapide (dans les 3 heures suivant l'administration) et persistant (jusqu'à 7 à 28 jours chez les volontaires sains et les patientes hyperprolactinémiques, et jusqu'à 14 à 21 jours chez les femmes en post-partum). L'effet de diminution de la PRL est lié à la dose, tant en termes de degré d'effet que de durée d'action.

En ce qui concerne les effets endocriniens de la cabergoline non liés à l'effet antiprolactinémique, les données disponibles chez l’être humain confirment les résultats expérimentaux chez l'animal, indiquant que le composé testé est doté d'une action très sélective sans effet sur la sécrétion basale d'autres hormones hypophysaires ou du cortisol.

Les actions pharmacodynamiques de la cabergoline non corrélées à l'effet thérapeutique ne concernent que la baisse de la pression artérielle. L'effet hypotenseur maximal de la cabergoline en dose unique se produit généralement au cours des 6 premières heures suivant la prise du médicament et est dose-dépendant à la fois en termes de diminution maximale et de fréquence.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, la cabergoline est rapidement absorbée au niveau du tractus gastro-intestinal et le pic de concentration plasmatique est atteint après 0,5 à 4 heures.

La prise de nourriture ne semble pas avoir d'effet sur l'absorption et l'élimination de la cabergoline.

Distribution

Les études in vitro ont révélé que la liaison aux protéines plasmatiques de la cabergoline était de 41 à 42 % pour des concentrations allant de 0,1 à 10 ng/mL.

Biotransformation

Dans les urines, le métabolite principal détecté est la 6-allyl-8β-carboxy-ergoline, qui représente 4 à 6 % de la dose. Trois autres métabolites ont été identifiés dans les urines ; ils représentent globalement moins de 3 % de la dose administrée. In vitro, l'activité inhibitrice de la sécrétion de prolactine des métabolites est beaucoup plus faible que celle de la cabergoline.

Élimination

La demi-vie d'élimination de la cabergoline est longue (63 à 68 heures chez des volontaires sains et 79 à 115 heures chez des patientes hyperprolactinémiques).

Sur la base de la demi-vie d'élimination, l'état d'équilibre doit être atteint après 4 semaines, comme le confirment les concentrations plasmatiques maximales moyennes observées après administration d'une dose unique de 0,5 mg de cabergoline (37 ± 8 pg/mL) et après un traitement à doses répétées de 4 semaines (101 ± 43 pg/mL).

Dix jours après l'administration, environ 18 % et 72 % de la dose sont éliminés dans les urines et dans les fèces, respectivement. Dans les urines, la cabergoline sous forme inchangée représente 2 à 3 % de la dose.

Linéarité/non-linéarité

Le profil pharmacocinétique est linéaire jusqu'à 7 mg par jour.

Insuffisance hépatique

Par rapport aux volontaires sains et aux personnes présentant des degrés moindres d'insuffisance hépatique, une augmentation de l'ASC a été observée chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) qui ont reçu une dose unique de 1 mg. Voir rubriques 4.2 et 4.4.

Insuffisance rénale

Aucune différence globale n'a été observée au niveau de la pharmacocinétique de la cabergoline en cas d'insuffisance rénale modérée à sévère. La pharmacocinétique de la cabergoline n'a pas été étudiée chez les patientes présentant une insuffisance rénale terminale ou chez les patientes sous hémodialyse ; voir rubriques 4.2 et 4.4.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse et tératogénicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’être humain.

Des effets maternotoxiques, mais aucun effet tératogène, ont été observés chez des souris ayant reçu des doses de cabergoline jusqu'à 8 mg/kg/jour (environ 55 fois la dose maximale recommandée chez l’être humain) pendant l'organogenèse.

Une dose de 0,012 mg/kg/jour (1/7^e environ de la dose maximale recommandée chez l’être humain) administrée chez la rate pendant l'organogenèse a provoqué une augmentation des pertes embryofœtales après l'implantation. Ces pertes pourraient être imputables à l'inhibition de la sécrétion de prolactine par la cabergoline chez la rate. Chez la lapine, des doses de 0,5 mg/kg/jour de cabergoline (environ 19 fois la dose maximale recommandée chez l’être humain) administrées pendant l'organogenèse ont provoqué une maternotoxicité caractérisée par une perte de poids corporel et une diminution de la consommation de nourriture. Toujours chez la lapine, des doses de 4 mg/kg/jour (environ 150 fois la dose maximale recommandée chez l’être humain) administrées pendant l'organogenèse ont provoqué une augmentation du nombre de diverses malformations. Toutefois, lors d'une autre étude menée chez la lapine, aucune malformation ni toxicité embryofœtale liée au traitement n'a été observée après l'administration de doses allant jusqu'à 8 mg/kg/jour (environ 300 fois la dose maximale recommandée chez l’être humain).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose anhydre, L-leucine (E 641), stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Conserver le flacon soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons en polyéthylène haute densité munis d'un bouchon en polypropylène sécurité-enfant et comprenant des sachets de gel de silice.

Chaque flacon contient 8 ou 30 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

RENATA PHARMACEUTICALS (IRELAND) LIMITED

12 CROWE STREET

A91 NN29 DUNDALK, CO. LOUTH

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 303 033 9 9 : 8 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 551 042 5 4 : 30 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I