Résumé des Caractéristiques du Produit

Dimésylate de lisdexamphétamine....................................................................................... 20,0 mg

Equivalent à dexamphétamine................................................................................................ 5,9 mg

Gélule composée d’une coiffe blanche et d’un corps blanc, portant la mention « ALV » imprimée axialement sur la coiffe blanche et la mention « 563 » imprimée axialement sur le corps blanc, toutes les impressions étant réalisées à l’encre grise, et contenant une poudre blanche à jaune pâle.

L’étiologie spécifique de ce trouble est inconnue et il n’existe pas de test diagnostique unique. Un diagnostic adéquat nécessite l’utilisation de ressources médicales et spécialisées en matière psychologique, éducative et sociale.

Une prise en charge globale comprend généralement des mesures psychologiques, éducatives, comportementales, professionnelles et sociales ainsi qu'un traitement médicamenteux, le cas échéant ; elle vise à stabiliser le patient présentant des troubles du comportement caractérisés par des symptômes pouvant inclure : des antécédents chroniques de capacité d’attention limitée, une incapacité à se concentrer, une labilité émotionnelle, une impulsivité, une hyperactivité modérée à sévère, des signes neurologiques mineurs et un EEG anormal. Les capacités d'apprentissage peuvent être altérées ou non (chez les patients pédiatriques).

Une prise en charge éducative appropriée est essentielle (chez les patients pédiatriques), et une intervention psychosociale est généralement nécessaire. XURTA doit toujours être utilisé de cette manière conformément à l’indication autorisée.

Avant la prescription, une évaluation initiale de l’état cardiovasculaire du patient incluant la pression artérielle et la fréquence cardiaque doit être réalisée. L’anamnèse complète doit documenter les traitements concomitants, les troubles ou symptômes associés, médicaux et psychiatriques, antérieurs et actuels, les antécédents familiaux de mort subite d’origine cardiaque/décès inexpliqué et la mesure exacte du poids avant le traitement. Pour les patients pédiatriques, la taille et le poids devront être notés sur une courbe (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Comme avec les autres psychostimulants, le risque d’abus, de mésusage ou de détournement de XURTA doit être évalué avant de prescrire le médicament (voir rubrique 4.4).

La croissance (pour les patients pédiatriques), l’état psychiatrique et l’état cardiovasculaire doivent être surveillés de façon continue (voir également rubrique 4.4).

· Pour les patients pédiatriques : la taille, le poids et l'appétit doivent être enregistrés au moins tous les six mois, en tenant à jour une courbe de croissance.

· L'apparition de troubles psychiatriques de novo ou l'aggravation de troubles préexistants doit être surveillée lors de chaque ajustement de la dose, puis au moins tous les six mois et lors de chaque consultation.

Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout détournement, mésusage et abus de XURTA.

La posologie doit être adaptée au cas par cas en fonction des besoins thérapeutiques et de la réponse du patient. Une adaptation prudente de la dose est nécessaire au début du traitement par XURTA.

La dose initiale est de 30 mg une fois par jour le matin. Lorsque le clinicien juge qu’une dose plus faible est appropriée, les patients peuvent commencer le traitement à la dose de 20 mg une fois par jour le matin.

La dose peut être augmentée par paliers de 10 ou 20 mg à intervalles d’environ une semaine. XURTA doit être administré par voie orale à la dose minimale efficace.

La dose maximale recommandée est de 70 mg/jour ; des doses plus élevées n’ont pas été étudiées.

Le traitement doit être arrêté en l’absence d’amélioration des symptômes après un ajustement approprié de la dose sur une période d’un mois. En cas d’aggravation paradoxale des symptômes ou de survenue d’autres événements indésirables intolérables, la dose doit être réduite ou le traitement arrêté.

Les gélules de XURTA peuvent être avalées entières ; elles peuvent également être ouvertes et leur contenu complet mélangé avec un aliment semi-liquide tel qu’un yaourt, ou avec de l’eau ou du jus d’orange. Si la gélule contient de la poudre compactée, une cuillère peut être utilisée pour morceler la poudre dans l’aliment semi-liquide ou le liquide. Le contenu doit être mélangé jusqu’à dispersion complète. Le patient doit ingérer immédiatement et en totalité le mélange d’aliment semi-liquide ou de liquide ; le mélange ne doit pas être conservé. La substance active se dissout complètement après dispersion ; cependant, un film contenant les substances inactives peut rester dans le verre ou le récipient après l’ingestion du mélange.

Le patient ne doit pas prendre moins d’une gélule par jour et une gélule ne doit pas être fractionnée.

En cas d’oubli d’une dose, le traitement par XURTA peut être repris le lendemain. La prise du médicament dans l’après-midi doit être évitée en raison du risque d’insomnie.

Le traitement pharmacologique du TDAH peut être nécessaire pendant de longues périodes. Le médecin qui décide d'utiliser XURTA pendant de longues périodes (plus de 12 mois) devra réévaluer l'utilité du médicament au moins une fois par an et envisager des périodes d’essai sans traitement afin d’évaluer le fonctionnement du patient sans traitement pharmacologique, de préférence pendant les périodes de congés scolaires ou de congés professionnels.

Les données sont limitées chez les patients âgés ; par conséquent, une évaluation approfondie avant le traitement et une surveillance continue de la pression artérielle et de l’état cardiovasculaire sont nécessaires (voir rubriques 4.3 et 4.4). La clairance de la dexamphétamine étant réduite chez les personnes âgées, un ajustement de la dose peut être nécessaire (voir rubrique 5.2).

Du fait de la clairance réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG de 15 à < 30 mL/min/1,73 m² ou ClCr < 30 mL/min), la dose maximale ne doit pas dépasser 50 mg/jour. Une réduction supplémentaire de la dose doit être envisagée chez les patients sous dialyse. La lisdexamphétamine et la dexamphétamine ne sont pas dialysables.

Il n’a pas été mené d’études chez des patients présentant une insuffisance hépatique.

XURTA ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 6 ans. La sécurité et l’efficacité dans cette tranche d’âge n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.

Traitement concomitant par des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) ou utilisation d’un tel traitement au cours des 14 jours précédents (en raison du risque de crise hypertensive ; voir rubrique 4.5).

Les psychostimulants, y compris le dimésylate de lisdexamphétamine, présentent un potentiel d’abus, de mésusage, de dépendance ou de détournement à des fins non thérapeutiques que les médecins doivent prendre en compte lors de la prescription de ce médicament. Le risque de mésusage peut être plus important chez les adultes (en particulier les jeunes adultes) que dans la population pédiatrique. Les psychostimulants doivent être prescrits avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’abus médicamenteux ou de dépendance.

Mort subite chez des patients présentant des anomalies cardiaques structurelles préexistantes ou d’autres troubles cardiaques graves

Enfants et adolescents : Des cas de mort subite ont été rapportés chez des enfants et adolescents prenant des psychostimulants, y compris chez des sujets présentant des anomalies cardiaques structurelles ou d’autres troubles cardiaques graves. Bien que certains troubles cardiaques graves entraînent eux-mêmes un risque accru de mort subite, les psychostimulants ne doivent généralement pas être utilisés chez les enfants ou adolescents présentant des anomalies cardiaques structurelles graves, une cardiomyopathie, des arythmies graves ou d'autres troubles cardiaques graves susceptibles de les rendre plus vulnérables aux effets sympathomimétiques d’un médicament psychostimulant.

Adultes : Des cas de mort subite, d'accident vasculaire cérébral et d'infarctus du myocarde ont été rapportés chez des adultes prenant des psychostimulants aux doses habituelles utilisées dans le traitement du TDAH. Bien que le rôle des psychostimulants dans ces cas soit également inconnu, les adultes sont plus susceptibles que les enfants de présenter des anomalies cardiaques structurelles graves, une cardiomyopathie, des arythmies graves, une maladie coronarienne ou d'autres troubles cardiaques graves. En général, les adultes présentant ces troubles ne doivent pas non plus être traités par des psychostimulants.

Les médicaments psychostimulants peuvent provoquer une légère augmentation de la pression artérielle moyenne (environ 2 à 4 mmHg) et de la fréquence cardiaque moyenne (environ 3 à 6 bpm), et les augmentations peuvent être plus importantes chez certains patients. Même si ces modifications moyennes en soi ne devraient pas avoir de conséquences à court terme, tous les patients doivent être surveillés afin que des modifications plus importantes de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle puissent être détectées. La prudence est recommandée lors du traitement de patients dont les affections sous-jacentes pourraient être aggravées par des augmentations de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque, par exemple les patients présentant une hypertension préexistante ou une insuffisance cardiaque, ayant des antécédents récents d’infarctus du myocarde ou présentant des arythmies ventriculaires.

Il a été démontré que la lisdexamphétamine allonge l’intervalle QTc chez certains patients. Elle doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un allongement de l’intervalle QTc, chez les patients traités par des médicaments affectant l’intervalle QTc, ou chez les patients présentant une maladie cardiaque préexistante pertinente ou des troubles hydro-électrolytiques.

Des cas de cardiomyopathie ont été rapportés lors de l’utilisation régulière d’amphétamines. Des cas ont également été rapportés avec le dimésylate de lisdexamphétamine.

Évaluation de l’état cardiovasculaire chez les patients traités par des psychostimulants

Chez tous les patients pour lesquels un traitement par des psychostimulants est envisagé, une anamnèse détaillée (incluant les antécédents familiaux de mort subite ou d’arythmies ventriculaires) et un examen clinique approfondi doivent être réalisés pour rechercher la présence d’une cardiopathie ; si les résultats font suspecter une telle maladie, d’autres examens cardiaques (par exemple électrocardiogramme ou échographie cardiaque) doivent être effectués. Un bilan cardiaque doit être réalisé rapidement en cas d’apparition de symptômes tels que douleur thoracique à l’effort, syncope inexpliquée ou d’autres symptômes évocateurs d’une cardiopathie pendant le traitement par un psychostimulant.

L’administration de psychostimulants peut exacerber les symptômes des troubles du comportement et de la pensée chez les patients présentant des troubles psychotiques préexistants.

Des précautions particulières doivent être prises en cas d’utilisation de psychostimulants pour le traitement du TDAH chez les patients présentant un trouble bipolaire coexistant en raison du risque possible de déclenchement d’un épisode mixte ou maniaque chez ces patients. Avant l’instauration du traitement par un psychostimulant chez des patients présentant des symptômes dépressifs, un dépistage approprié doit être réalisé afin de déterminer le risque de trouble bipolaire ; ce dépistage doit comprendre une anamnèse psychiatrique détaillée incluant les antécédents familiaux de suicide, de trouble bipolaire et de dépression.

L’apparition pendant le traitement de symptômes psychotiques ou maniaques, par exemple hallucinations, idées délirantes ou manie chez les enfants et adolescents n’ayant pas d’antécédents de trouble psychotique ou maniaque peut être causée par les psychostimulants utilisés aux doses habituelles. En cas de survenue de tels symptômes, un rôle causal possible du psychostimulant doit être envisagé et l’arrêt du traitement peut être approprié.

Un comportement agressif ou hostile est souvent observé chez les enfants et adolescents atteints de TDAH et des cas ont été rapportés dans les essais cliniques et depuis la commercialisation de certains médicaments indiqués dans le traitement du TDAH, y compris le dimésylate de lisdexamphétamine. Les psychostimulants peuvent provoquer un comportement agressif ou hostile. L’apparition ou l’aggravation d’un comportement agressif ou hostile doit être surveillée chez les patients qui commencent un traitement du TDAH.

Les psychostimulants peuvent exacerber les tics moteurs et verbaux et aggraver le syndrome de Gilles de la Tourette. Par conséquent, l’utilisation de médicaments psychostimulants doit être précédée d’une évaluation clinique afin de rechercher la présence de tics et de syndrome de Gilles de la Tourette chez l’enfant et sa famille.

Les psychostimulants ont été associés à un ralentissement de la prise de poids et à une diminution de la taille définitive. La croissance doit être surveillée pendant le traitement par des psychostimulants et il peut être nécessaire d’interrompre le traitement chez les patients qui ne présentent pas la croissance ou la prise de poids attendue. La taille, le poids et l'appétit doivent être enregistrés au moins tous les 6 mois.

Dans une étude contrôlée menée chez des patients âgés de 6 à 17 ans, les variations moyennes (écart-type) de poids corporel après 7 semaines de traitement étaient de ‑2,35 (2,084) kg avec le dimésylate de lisdexamphétamine, de +0,87 (1,102) kg avec le placebo et de ‑1,36 (1,552) kg avec le chlorhydrate de méthylphénidate.

Les psychostimulants ont été associés à une perte de poids. Le poids doit être surveillé pendant le traitement par des psychostimulants et il peut être nécessaire d’interrompre le traitement chez les patients qui présentent une perte de poids.

Des données cliniques indiquent que les psychostimulants peuvent abaisser le seuil épileptogène chez les patients ayant des antécédents de crises convulsives, chez les patients ayant des antécédents d’anomalies de l’EEG en l’absence de crises convulsives et, dans de très rares cas, chez les patients n’ayant pas d’antécédents de crises convulsives ni de signes d’épilepsie sur l’EEG. En cas d’apparition ou d’aggravation des crises convulsives, le traitement doit être arrêté.

Des difficultés d’accommodation et une vision trouble ont été rapportées lors du traitement par des psychostimulants.

Il convient de prescrire ou de délivrer la plus faible quantité possible de dimésylate de lisdexamphétamine afin de réduire au maximum le risque de surdosage.

Le dimésylate de lisdexamphétamine doit être utilisé avec précaution chez les patients traités par d’autres médicaments sympathomimétiques (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Guanfacine à libération prolongée : Dans une étude d’interactions, l’administration d’une formulation de guanfacine à libération prolongée en association avec le dimésylate de lisdexamphétamine a induit une hausse de 19 % des concentrations plasmatiques maximales (C_max) de la guanfacine, tandis que l’exposition (aire sous la courbe ; ASC) a été augmentée de 7 %. Ces faibles modifications ne devraient pas être cliniquement significatives. Dans cette étude, il n’a pas été observé d’effet sur l’exposition à la dexamphétamine après l’administration concomitante de guanfacine à libération prolongée et de dimésylate de lisdexamphétamine.

Venlafaxine à libération prolongée : Dans une étude d’interactions, l’administration de 225 mg d’une formulation à libération prolongée de venlafaxine, un substrat du CYP2D6, en association avec 70 mg de dimésylate de lisdexamphétamine a induit une diminution de 9 % de la C_max et de 17 % de l’ASC du principal métabolite actif, la O-desméthylvenlafaxine, et une augmentation de 10 % de la C_max et de 13 % de l’ASC de la venlafaxine. La dexamphétamine peut être un inhibiteur faible du CYP2D6. La lisdexamphétamine n’a pas d’effet sur l’ASC et la C_max du composite de venlafaxine et O-desméthylvenlafaxine. Ces faibles modifications ne devraient pas être cliniquement significatives. Dans cette étude, il n’a pas été observé d’effet sur l’exposition à la dexamphétamine après l’administration concomitante de venlafaxine à libération prolongée et de dimésylate de lisdexamphétamine.

Agents et situations qui modifient le pH urinaire et ont un effet sur l’élimination urinaire et la demi-vie des amphétamines

L’acide ascorbique et d’autres médicaments et situations (diurétiques thiazidiques, alimentation riche en protéines animales, diabète, acidose respiratoire) qui acidifient les urines augmentent l’élimination urinaire et diminuent la demi-vie des amphétamines. Le bicarbonate de sodium et d’autres médicaments et situations (alimentation riche en fruits et légumes, infections urinaires et vomissements) qui alcalinisent les urines, diminuent l’élimination urinaire et allongent la demi-vie des amphétamines.

Les amphétamines ne doivent pas être administrées pendant ou dans les 14 jours suivant un traitement par des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) en raison de la possibilité d’augmentation de la libération de noradrénaline et d’autres monoamines. Cela peut provoquer des céphalées sévères et d’autres signes de crise hypertensive. Différents effets neurotoxiques et une hyperthermie maligne, parfois d’issue fatale, peuvent survenir (voir rubrique 4.3).

De rares cas de syndrome sérotoninergique sont survenus lors de l’utilisation d’amphétamines, telles que le dimésylate de lisdexamphétamine, administrées en association avec des médicaments sérotoninergiques, dont les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN). Ce syndrome a également été observé lors d’un surdosage d’amphétamines, y compris de dimésylate de lisdexamphétamine (voir rubrique 4.9).

Antihypertenseurs : Les amphétamines peuvent diminuer l’efficacité de la guanéthidine ou d’autres médicaments antihypertenseurs.

Les amphétamines potentialisent l’effet analgésique des antalgiques opioïdes.

Chlorpromazine : La chlorpromazine exerce une action antagoniste sur les récepteurs dopaminergiques et noradrénergiques, ce qui inhibe les effets stimulants centraux des amphétamines.

Halopéridol : L’halopéridol exerce une action antagoniste sur les récepteurs dopaminergiques, ce qui inhibe les effets stimulants centraux des amphétamines.

Carbonate de lithium : Les effets anorexigènes et stimulants des amphétamines peuvent être inhibés par le carbonate de lithium.

Les données concernant une interaction possible avec l’alcool sont limitées.

Les amphétamines peuvent entraîner une augmentation significative des taux plasmatiques d’hormones stéroïdiennes. Cette augmentation est la plus importante le soir. Les amphétamines peuvent interférer avec le dosage des stéroïdes urinaires.

La dexamphétamine, le métabolite actif de la lisdexamphétamine, traverse la barrière placentaire. Les données issues d’une étude de cohorte portant sur un total d’environ 5 570 grossesses exposées à l’amphétamine au cours du premier trimestre ne suggèrent pas une augmentation du risque de malformations congénitales. Les données issues d’une autre étude de cohorte portant sur environ 3 100 grossesses exposées à l’amphétamine au cours des 20 premières semaines de grossesse suggèrent une augmentation du risque de prééclampsie et de naissance prématurée. Les nouveau-nés exposés à l'amphétamine pendant la grossesse peuvent présenter des symptômes de sevrage.

Dans les études de reproduction animale, le dimésylate de lisdexamphétamine administré par voie orale à des rates et lapines gestantes n’a pas eu d’effet sur le développement embryonnaire ou fœtal ni sur la survie in utero (voir rubrique 5.3). L’administration de dimésylate de lisdexamphétamine à de jeunes rats a entraîné des diminutions des paramètres de croissance aux expositions cliniquement pertinentes.

Le médecin doit parler du traitement par le dimésylate de lisdexamphétamine avec les patientes en âge de procréer. Le dimésylate de lisdexamphétamine ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Les amphétamines sont excrétées dans le lait maternel. Le dimésylate de lisdexamphétamine ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Les effets du dimésylate de lisdexamphétamine sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce n’ont pas été évalués dans les études de reproduction animale. Dans une étude chez le rat, l’amphétamine n’a pas eu d’effets délétères sur la fertilité (voir rubrique 5.3). Les effets du dimésylate de lisdexamphétamine sur la fertilité humaine n’ont pas été étudiés.

Les effets indésirables observés lors du traitement par le dimésylate de lisdexamphétamine sont essentiellement les effets indésirables fréquemment associés à l’utilisation de psychostimulants. Les effets indésirables très fréquents sont : appétit diminué, insomnie, bouche sèche, céphalées, douleur abdominale haute et poids diminué.

Le tableau suivant présente tous les effets indésirables observés dans les essais cliniques et signalés dans le cadre de notifications spontanées.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Un astérisque (*) indique que des informations supplémentaires sur l’effet indésirable sont présentées sous le tableau.

Classe de systèmes d’organes	Effet indésirable	Enfants (6 à 12 ans)	Adolescents (13 à 17 ans)	Adultes
Affections du système immunitaire	Réaction anaphylactique	Fréquence indéterminée	Fréquence indéterminée	Fréquence indéterminée
Affections du système immunitaire	Hypersensibilité	Peu fréquent	Peu fréquent	Peu fréquent
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Appétit diminué	Très fréquent	Très fréquent	Très fréquent
Affections psychiatriques	*Insomnie	Très fréquent	Très fréquent	Très fréquent
	Agitation	Peu fréquent	Peu fréquent	Fréquent
	Anxiété	Peu fréquent	Fréquent	Fréquent
	Logorrhée	Peu fréquent	Peu fréquent	Peu fréquent
	Diminution de la libido	Sans objet	Non rapporté	Fréquent
	Dépression	Peu fréquent	Fréquent	Peu fréquent
	Tic	Fréquent	Peu fréquent	Peu fréquent
	Labilité affective	Fréquent	Peu fréquent	Fréquent
	Dysphorie	Peu fréquent	Peu fréquent	Peu fréquent
	Euphorie	Fréquence indéterminée	Peu fréquent	Peu fréquent
	Hyperactivité psychomotrice	Peu fréquent	Peu fréquent	Fréquent
	Bruxisme	Peu fréquent	Peu fréquent	Fréquent
	Dermatillomanie	Peu fréquent	Peu fréquent	Peu fréquent
	Épisodes psychotiques	Fréquence indéterminée	Fréquence indéterminée	Fréquence indéterminée
	Manie	Peu fréquent	Peu fréquent	Peu fréquent
	Hallucination	Peu fréquent	Peu fréquent	Fréquence indéterminée
	Agressivité	Fréquent	Peu fréquent	Fréquence indéterminée
	Aggravation du trouble de la Tourette	Fréquence indéterminée	Fréquence indéterminée	Fréquence indéterminée
Affections du système nerveux	Céphalées	Très fréquent	Très fréquent	Très fréquent
	Sensations vertigineuses	Fréquent	Fréquent	Fréquent
	Impatiences	Peu fréquent	Fréquent	Fréquent
	Tremblements	Peu fréquent	Fréquent	Fréquent
	Somnolence	Fréquent	Fréquent	Peu fréquent
	Convulsions	Fréquence indéterminée	Fréquence indéterminée	Fréquence indéterminée
	Dyskinésie	Peu fréquent	Peu fréquent	Peu fréquent
	Dysgueusie	Peu fréquent	Peu fréquent	Peu fréquent
	Syncope	Peu fréquent	Peu fréquent	Peu fréquent
Affections oculaires	Vision trouble	Peu fréquent	Fréquence indéterminée	Peu fréquent
Affections oculaires	Mydriase	Peu fréquent	Peu fréquent	Fréquence indéterminée
Affections cardiaques	Tachycardie	Fréquent	Fréquent	Fréquent
	Palpitations	Peu fréquent	Fréquent	Fréquent
	Allongement de l’intervalle QTc	Fréquence indéterminée	Fréquence indéterminée	Fréquence indéterminée
	Cardiomyopathie	Fréquence indéterminée	Peu fréquent	Fréquence indéterminée
Affections vasculaires	Syndrome de Raynaud	Peu fréquent	Fréquence indéterminée	Fréquence indéterminée
Affections vasculaires	Épistaxis	Peu fréquent	Peu fréquent	Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Dyspnée	Peu fréquent	Fréquent	Fréquent
Affections gastro-intestinales	Bouche sèche	Fréquent	Fréquent	Très fréquent
	Diarrhée	Fréquent	Fréquent	Fréquent
	Constipation	Fréquent	Peu fréquent	Fréquent
	Douleur abdominale haute	Très fréquent	Fréquent	Fréquent
	Nausées	Fréquent	Fréquent	Fréquent
	Vomissements	Fréquent	Fréquent	Peu fréquent
Affections hépatobiliaires	*Hépatite à éosinophiles	Fréquence indéterminée	Fréquence indéterminée	Fréquence indéterminée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Hyperhidrose	Peu fréquent	Peu fréquent	Fréquent
	Urticaire	Peu fréquent	Peu fréquent	Peu fréquent
	Rash	Fréquent	Peu fréquent	Peu fréquent
	*Angio-œdème	Fréquence indéterminée	Fréquence indéterminée	Fréquence indéterminée
	*Syndrome de Stevens-Johnson	Fréquence indéterminée	Fréquence indéterminée	Fréquence indéterminée
Affections des organes de reproduction et du sein	Dysérection	Sans objet	Peu fréquent	Fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Douleur thoracique	Peu fréquent	Peu fréquent	Fréquent
	Irritabilité	Fréquent	Fréquent	Fréquent
	Fatigue	Fréquent	Fréquent	Fréquent
	Sensation de nervosité	Peu fréquent	Fréquent	Fréquent
	Fièvre	Fréquent	Fréquent	Peu fréquent
Investigations	Pression artérielle augmentée	Peu fréquent	Peu fréquent	Fréquent
Investigations	*Poids diminué	Très fréquent	Très fréquent	Fréquent

Inclut l’insomnie, l’insomnie de début de nuit, l’insomnie de milieu de nuit et l’insomnie terminale.

Dans un essai contrôlé sur le dimésylate de lisdexamphétamine d’une durée de 4 semaines mené chez des enfants âgés de 6 à 12 ans, la perte de poids moyenne à la fin de l’étude par rapport au poids à l’inclusion était de 0,4, 0,9 et 1,1 kg chez les patients randomisés pour recevoir respectivement 30 mg, 50 mg et 70 mg de dimésylate de lisdexamphétamine, contre une prise de poids de 0,5 kg chez les patients recevant le placebo. L’administration de doses plus élevées a été associée à une perte de poids plus importante après 4 semaines de traitement. Le suivi attentif du poids chez les enfants âgés de 6 à 12 ans recevant le dimésylate de lisdexamphétamine pendant 12 mois semble indiquer qu’un traitement continu (c’est-à-dire un traitement pendant 7 jours par semaine toute l’année) diminue la vitesse de croissance mesurée par le poids, comme l’a montré la variation moyenne de -13,4 du percentile, normalisée pour l’âge et le sexe, sur un an par rapport à la valeur initiale. Les percentiles moyens lors de l’inclusion (n = 271) et au mois 12 (n = 146) étaient de respectivement 60,9 et 47,2.

Dans un essai contrôlé sur le dimésylate de lisdexamphétamine d’une durée de 4 semaines mené chez des adolescents âgés de 13 à 17 ans, la perte de poids moyenne à la fin de l’étude par rapport au poids à l’inclusion était de 1,2, 1,9 et 2,3 kg chez les patients randomisés pour recevoir respectivement 30 mg, 50 mg et 70 mg de dimésylate de lisdexamphétamine, contre une prise de poids de 0,9 kg chez les patients recevant le placebo. Le suivi attentif du poids chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans recevant le dimésylate de lisdexamphétamine pendant 12 mois semble indiquer qu’un traitement continu (c’est-à-dire un traitement pendant 7 jours par semaine toute l’année) diminue la vitesse de croissance mesurée par le poids, comme l’a montré la variation moyenne de -6,5 du percentile, normalisée pour l’âge et le sexe, sur un an par rapport à la valeur initiale. Les percentiles moyens lors de l’inclusion (n = 265) et au mois 12 (n = 156) étaient de respectivement 66,0 et 61,5.

Chez les enfants et adolescents (âgés de 6 à 17 ans) recevant le dimésylate de lisdexamphétamine pendant deux ans, le suivi attentif du poids a semblé indiquer qu’un traitement continu (c’est-à-dire un traitement pendant 7 jours par semaine sur les deux ans) entraîne un ralentissement de la croissance mesurée par le poids. Chez les enfants et les adolescents, les percentiles moyens du poids et les écarts-types (ET) lors de l’inclusion (n = 314) et au mois 24 (semaine 104, n = 189) étaient de respectivement 65,4 (ET 27,11) et 48,2 (ET 29,94). La variation moyenne du percentile normalisée pour l’âge et le sexe sur 2 ans par rapport à la valeur initiale était de ‑16,9 (ET 17,33).

Dans un essai clinique contrôlé sur le dimésylate de lisdexamphétamine mené chez des enfants âgés de 4 à 5 ans recevant 5 à 30 mg de dimésylate de lisdexamphétamine, aucun changement cliniquement significatif du poids par rapport au poids à l’inclusion n’a été observé après 6 semaines de suivi. Le suivi attentif du poids chez les enfants âgés de 4 à 5 ans recevant le dimésylate de lisdexamphétamine pendant 12 mois dans une étude d’extension en ouvert semble indiquer qu’un traitement continu (c’est-à-dire un traitement pendant 7 jours par semaine toute l’année) diminue la vitesse de croissance mesurée par le poids, comme l’a montré la variation moyenne du percentile de -17,92 (ET = 13,767) normalisée pour l’âge et le sexe, sur un an par rapport à la valeur initiale. Les percentiles moyens lors de l’inclusion (n = 113) et au mois 12 (n = 69) étaient de respectivement 66,51 (ET = 25,173) et 47,45 (ET = 26,144).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

La libération prolongée de dexamphétamine après l’administration de dimésylate de lisdexamphétamine doit être prise en compte lors du traitement d’un surdosage.

Les manifestations d’un surdosage aigu d’amphétamines sont notamment : agitation, tremblements, hyperréflexie, respiration rapide, confusion, agressivité, hallucinations, états de panique, hyperthermie et rhabdomyolyse. La stimulation du système nerveux central est généralement suivie de fatigue et de dépression. Les effets cardiovasculaires comprennent arythmies, hypertension ou hypotension et collapsus circulatoire. Les symptômes gastro-intestinaux comprennent nausées, vomissements, diarrhée et crampes abdominales. L’issue fatale d’une intoxication est généralement précédée de convulsions et de coma.

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage d’amphétamines. La prise en charge d’une intoxication aiguë par les amphétamines est essentiellement symptomatique et peut consister en l’administration de charbon actif, de purgatifs et de sédatifs.

La lisdexamphétamine et la dexamphétamine ne sont pas éliminées par la dialyse.

En cas de surdosage d’amphétamines, veuillez consulter un centre antipoison pour des conseils ou traiter selon les indications cliniques. La durée d’action prolongée de l’amphétamine devra être prise en compte lors du traitement d’un surdosage.

Le dimésylate de lisdexamphétamine est un promédicament pharmacologiquement inactif. Après administration orale, la lisdexamphétamine est rapidement absorbée au niveau de l’appareil digestif et hydrolysée principalement par des enzymes érythrocytaires en dexamphétamine, qui est responsable de l’activité du médicament.

Les amphétamines sont des amines sympathomimétiques non-catécholamines ayant une activité de stimulation du SNC. Le mode d’action thérapeutique des amphétamines dans le TDAH n’est pas totalement établi ; cependant, il serait dû à leur capacité à inhiber la recapture de la noradrénaline et de la dopamine au niveau des neurones présynaptiques et à augmenter la libération de ces monoamines dans la fente synaptique. In vitro, le promédicament lisdexamphétamine ne se lie pas aux sites responsables de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine.

Les effets du dimésylate de lisdexamphétamine dans le traitement du TDAH ont été démontrés dans trois essais contrôlés menés chez des enfants âgés de 6 à 12 ans, trois études contrôlées menées chez des adolescents âgés de 13 à 17 ans, trois études contrôlées menées chez des enfants et adolescents (âgés de 6 à 17 ans) et quatre essais contrôlés menés chez des adultes répondant aux critères de TDAH du DSM‑IV‑TR.

Dans les études cliniques menées chez les enfants et les adultes, les effets du dimésylate de lisdexamphétamine étaient maintenus pendant 13 heures chez les enfants et pendant 14 heures chez les adultes lorsque le médicament était administré une fois par jour le matin.

Trois cent trente-six patients âgés de 6 à 17 ans ont été évalués dans l’étude pivot européenne de phase III SPD489‑325. Dans cette étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo et comparateur actif, avec optimisation de la dose et d’une durée de sept semaines, le dimésylate de lisdexamphétamine a été significativement plus efficace que le placebo.

L’échelle ADHD Rating Scale est une mesure des principaux symptômes du TDAH. Chez les patients traités par dimésylate de lisdexamphétamine, la réduction moyenne ajustée pour la valeur sous placebo du score ADHD-RS-IV total par rapport au score initial était de 18,6 points (p < 0,001).

Lors de chaque visite pendant le traitement et à la fin de l’étude, les pourcentages de patients qui répondaient aux critères de réponse prédéfinis (diminution ≥ 30 % du score ADHD-RS-IV total par rapport au score initial et score de 1 ou 2 sur l’échelle d’évaluation de l’amélioration CGI-I [Clinical Global Impression-Improvement]) étaient significativement plus élevés (p < 0,001) chez les patients traités par dimésylate de lisdexamphétamine que chez les patients recevant le placebo. Les résultats de cette étude sont présentés dans le Tableau 1. Les résultats étaient également significativement meilleurs avec le dimésylate de lisdexamphétamine qu’avec le placebo lorsque les composantes des critères de réponse étaient évaluées individuellement. De plus, les scores moyens de l’échelle d’évaluation des symptômes du TDAH après l’arrêt du traitement n’étaient pas supérieurs aux scores initiaux avant le traitement, ce qui indique l’absence d’effet de rebond.

Les études cliniques ont démontré qu’en plus d’une diminution des symptômes, le dimésylate de lisdexamphétamine améliore significativement les critères fonctionnels. Dans l’étude SPD489-325 en particulier, 75 % des patients traités par le dimésylate de lisdexamphétamine ont présenté une amélioration (définie comme « très forte amélioration » ou « forte amélioration ») sur l’échelle CGI-I, versus 14,2 % des patients recevant le placebo (p < 0,001).

Le dimésylate de lisdexamphétamine a entraîné une amélioration significative des performances scolaires des enfants, mesurées par le domaine Réalisation de l’instrument d’évaluation de la qualité de vie liée à la santé CHIP-CE:PRF (Parent Report Form of the Child Health and Illness Profile-Child Edition - Questionnaire d’évaluation par les parents de l’état de santé de l’enfant - édition destinée aux enfants). Comparativement au placebo, le dimésylate de lisdexamphétamine a entraîné une amélioration significative par rapport à l’inclusion (dimésylate de lisdexamphétamine : 9,4 versus placebo -1,1) avec une différence moyenne de 10,5 entre les deux groupes de traitement (p < 0,001).

Tableau 1 : Résultats à la fin de l’étude SPD489‑325¹ (population complète d’analyse)

	Dimésylate de lisdexamphétamine	Placebo	Chlorhydrate de méthylphénidate
Variation du score ADHD‑RS‑IV total
Moyenne des moindres carrés	‑24,3	-5,7	‑18,7
Taille d’effet (versus placebo)	1,804	NA	1,263
Valeur p (versus placebo)	< 0,001	NA	< 0,001
Répondeurs selon l’échelle ADHD‑RS‑IV
Patients présentant une réponse²	83,7 % (87/104)	22,6 % (24/106)	68,2 % (73/107)
Différence de la réponse par rapport au placebo	61,0	NA	45,6
Valeur p (versus placebo)	< 0,001	NA	< 0,001
Répondeurs selon l’échelle CGI‑I
Patients présentant une amélioration³	75,0 % (78/104)	14,2 % (15/106)	58,9 % (63/107)
Différence de l’amélioration par rapport au placebo	60,8	NA	44,7
Valeur p (versus placebo)	< 0,001	NA	< 0,001
Variation du score du domaine Réalisation du questionnaire CHIP‑CE: PRF
Moyenne des moindres carrés	9,4	‑1,1	6,4
Taille d’effet (versus placebo)	1,280	NA	0,912
Valeur p (versus placebo)	< 0,001	NA	< 0,001

¹ Fin de l’étude = dernière visite sous traitement après l’inclusion pendant la période d’optimisation de la dose ou la période de maintien de la dose (visites 1 à 7) avec une valeur valide.

² La réponse est définie comme une réduction ≥ 30 % du score ADHD-RS-IV total par rapport au score initial.

³ Amélioration (« très forte amélioration » ou « forte amélioration »).

Des résultats comparables en termes de scores ADHD-RS et CGI-I ont été observés dans deux études contrôlées contre placebo, une étude chez des enfants (n = 297) et l’autre chez des adolescents (n = 314), menées toutes deux aux États-Unis.

Une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif, avec optimisation de la dose, a été menée chez des enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans (n = 267) qui répondaient aux critères de TDAH du DSM-IV. Dans cette étude de neuf semaines, les patients ont été randomisés (1/1) pour recevoir le matin une dose quotidienne de dimésylate de lisdexamphétamine (30, 50 ou 70 mg/jour) ou d’atomoxétine (dose adaptée au poids du patient allant jusqu’à 100 mg). Pendant une période d’optimisation de la dose de 4 semaines, la posologie était ajustée jusqu’à l’atteinte d’une dose optimale, déterminée en fonction du jugement clinique et des événements indésirables apparus sous traitement (EIAT). Le délai jusqu’à la première réponse a été plus court chez les patients traités par dimésylate de lisdexamphétamine que chez ceux qui étaient traités par l’atomoxétine (médiane, 13,0 versus 21,0 jours respectivement ; p = 0,003), la réponse étant définie comme un score CGI-I de 1 (très forte amélioration) ou 2 (forte amélioration) lors de toute visite de la période de traitement en double aveugle. À toutes les visites de la période de traitement en double aveugle, le pourcentage de répondeurs a été constamment plus élevé dans le groupe dimésylate de lisdexamphétamine que dans le groupe atomoxétine. La différence allait de 16 à 24 points de pourcentage. À la fin de l’étude, les variations de la moyenne des moindres carrés du score ADHD-RS-IV total par rapport au score initial dans les groupes dimésylate de lisdexamphétamine et atomoxétine étaient de respectivement -26,1 et -19,7, avec une différence entre les groupes de -6,4.

Deux études en double aveugle, contrôlées contre comparateur actif (formulation OROS à libération prolongée de méthylphénidate (MPH) [Concerta]), en groupes parallèles ont été menées chez des adolescents âgés de 13 à 17 ans atteints de TDAH. Les deux études comportaient également un groupe témoin recevant un placebo. L’étude avec optimisation de la dose d’une durée de 8 semaines (SPD489-405) comprenait une période d’optimisation de la dose de 5 semaines et une période de maintien de la dose de 3 semaines. Pendant la période d’optimisation de la dose, la posologie était adaptée une fois par semaine en fonction des EIAT et de la réponse clinique jusqu’à une dose optimale de 30, 50 ou 70 mg/jour (chez les patients recevant le SPD489) ou de 18, 36, 54 ou 72 mg/jour (chez les patients recevant le MPH LP), qui était maintenue pendant une période de maintien de la dose de 3 semaines. Les doses moyennes à la fin de l’étude étaient de 57,9 mg et 55,8 mg dans les groupes SPD489 et MPH LP respectivement. Dans cette étude, ni le SPD489 ni le MPH LP n’était statistiquement supérieur à l’autre produit à la semaine 8. L’étude à dose fixe de 6 semaines (SPD489-406) comprenait une période de titration forcée de 4 semaines et une période de maintien de la dose de 2 semaines. Aux doses les plus élevées de SPD489 (70 mg) et de MPH LP (72 mg), le SPD489 a été supérieur au MPH LP, comme l’ont montré l’analyse du critère d’efficacité principal (score ADHD-RS total à la semaine 6 par rapport au score initial) et l’analyse du principal critère d’efficacité secondaire (variation du score CGI-I lors de la dernière visite de l’étude) (voir Tableau 2).

Tableau 2 : Variation du score ADHD-RS-IV total et du score CGI-I à la fin de l’étude par rapport aux scores initiaux (population complète d’analyse)

^[a] Selon un modèle à effets mixtes pour mesures répétées (MMRM) incluant le groupe de traitement, la visite nominale, l’interaction groupe de traitement x visite comme facteurs, le score ADHD-RS-IV total initial comme covariable et avec ajustement pour l’interaction score ADHD-RS-IV total initial x visite. Le modèle est basé sur une méthode d’estimation REML (méthode du maximum de vraisemblance restreint) et utilise une matrice de covariance non structurée.

^[b] La taille d’effet est la différence de la moyenne des MC divisée par l’écart-type estimé à partir de la matrice de covariance non structurée.

^[c] La catégorie « Amélioration » inclut les réponses « très forte amélioration » et « forte amélioration ».

^[d] La catégorie « Pas d’amélioration » inclut les réponses « amélioration minimale », « pas de changement », « aggravation minimale », « forte aggravation » et « très forte aggravation ».

^[e] À partir d’un test de Cochran-Mantel-Haenszel avec stratification en fonction du score CGI-S à l’inclusion.

Remarque : N = nombre de patients dans chaque groupe de traitement, n = nombre de patients analysés.

Une étude de sécurité en ouvert de 2 ans a été menée chez 314 enfants et adolescents (âgés de 6 à 17 ans) atteints de TDAH. Parmi ceux-ci, 191 patients ont terminé l’étude.

De plus, le maintien de l’effet a été démontré dans une étude de sevrage randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans (n = 157) qui répondaient aux critères diagnostiques de TDAH (critères DSM-IV). Les patients ont reçu une dose optimisée de dimésylate de lisdexamphétamine en ouvert pendant une période prolongée (au moins 26 semaines) avant d’entrer dans la période de sevrage randomisée de 6 semaines. Les patients éligibles étaient randomisés pour continuer à recevoir leur dose optimisée de dimésylate de lisdexamphétamine ou pour passer au placebo. Les patients étaient surveillés pendant la phase en double aveugle de 6 semaines afin de détecter une rechute (échec thérapeutique). L’échec thérapeutique était défini comme une augmentation ≥ 50 % (aggravation) du score ADHD-RS total et une augmentation ≥ 2 points du score CGI-S par rapport aux scores lors de l’entrée dans la phase de sevrage randomisée en double aveugle. Le taux d’échec thérapeutique a été significativement plus faible (p < 0,001) chez les patients recevant le dimésylate de lisdexamphétamine (15,8 %) que chez ceux qui recevaient le placebo (67,5 %). Chez la majorité des patients (70,3 %) présentant un échec thérapeutique quel que soit le traitement, une aggravation des symptômes du TDAH a été observée avant ou au moment de la visite de la semaine 2 suivant la randomisation.

Une étude à dose fixe sur la sécurité et l’efficacité a été menée chez des enfants d’âge préscolaire âgés de 4 à 5 ans souffrant de TDAH. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 5/5/5/5/6 pour recevoir le dimésylate de lisdexamphétamine (dosage de 5, 10, 20, 30 mg) ou un placebo (voir aussi rubrique 5.2). La durée de la période d’évaluation en double aveugle était de 6 semaines. Dans cette étude, les EIAT les plus fréquemment rapportés chez les patients recevant le dimésylate de lisdexamphétamine étaient un appétit diminué (13,7 % des patients), une irritabilité (9,6 % des patients), ainsi qu’une labilité affective et une toux (4,8 % des patients chacun). Dans une étude en ouvert de 52 semaines, l’EIAT le plus fréquent a été un appétit diminué (15,9 %) (voir rubrique 4.8)

L’étude 1 chez l’adulte était une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles, menée chez des adultes (n = 420). Dans cette étude de 4 semaines, les patients ont été randomisés dans des groupes de traitement à dose fixe recevant des doses finales de 30, 50 ou 70 mg de dimésylate de lisdexamphétamine ou un placebo. Tous les patients recevant du dimésylate de lisdexamphétamine ont débuté le traitement à une dose de 30 mg pendant la première semaine de traitement.

Chez les patients randomisés dans les groupes de doses de 50 et 70 mg, la dose a été augmentée de 20 mg par semaine jusqu’à atteindre la dose assignée. Des améliorations significatives surles symptômes du TDAH, déterminées par les évaluations de l’investigateur du score total sur l’échelle ADHD-RS (ADHD Rating Scale) avec instructions spécifiques aux adultes, ont été observées à la fin de l’étude pour toutes les doses de dimésylate de lisdexamphétamine par rapport au placebo (voir Tableau 3). Le traitement par le dimésylate de lisdexamphétamine a significativement réduit le degré d’altération fonctionnelle, mesuré par l’amélioration du score sur l’échelle d’évaluation CGI-I (Clinical Global Impression-Improvement) par rapport au placebo.

Tableau 3 : Évolution, entre l’inclusion et la fin de l’étude, du score total sur l’échelle ADHD-RS avec instructions spécifiques aux adultes¹ (population complète d’analyse)

¹ La fin de l’étude est la dernière semaine de traitement post-randomisation pour laquelle un score total ADHD-RS-IV valide est obtenu.

Remarque : le test de Dunnett a été utilisé pour la construction des IC et des valeurs p ; les valeurs p sont les valeurs p ajustées et doivent être comparées à un risque alpha critique de 0,05.

L’étude 2 chez l’adulte était une étude de 10 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo, visant à évaluer l’évolution des comportements liés aux fonctions exécutives, les principaux résultats en matière de qualité de vie et les symptômes du TDAH chez des adultes souffrant de TDAH avec altération cliniquement significative des fonctions exécutives. L’étude a été menée chez des adultes âgés de 18 à 55 ans (n = 161) qui répondaient aux critères du DSM-IV pour le TDAH, évalués par un score total ≥ 65 sur l’échelle Behaviour Rating Inventory of Executive Function - Adult Version (BRIEF-A) Global Executive Composite (GEC) T-score tel que rapporté par le patient et un score ≥ 28 au questionnaire ADHD-RS Adulte avec instructions lors de la visite d’inclusion. À la semaine 10, le T-score GEC de BRIEF-A moyen rapporté par les patients était de 68,3 pour le groupe placebo et de 57,2 pour le groupe SPD489, soit une variation respective de la moyenne des MC par rapport à l’inclusion de -11,1 et -22,3. La taille d’effet était de 0,74 en faveur du groupe SPD489. La différence de variation de la moyenne des MC entre l’inclusion et la semaine 10 (-11,2) était significativement meilleure dans le groupe dimésylate de lisdexamphétamine que dans le groupe placebo (p < 0,0001). Les mesures secondaires de l’efficacité [Adult ADHD Impact Module (AIM-A), ADHD-RS avec instructions spécifiques aux adultes, CGI-I et T-score de l’indice ADHD de l’échelle Conners’ Adult ADHD Rating Scale – Observer : Short Version (CAARS-O:S)] étaient toutes significativement meilleures dans le groupe dimésylate de lisdexamphétamine que dans le groupe placebo.

L’étude 3 chez l’adulte était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et avec permutation. Cette étude sur le dimésylate de lisdexamphétamine, conçue pour simuler un environnement de travail, a recruté 142 adultes. Après une phase de 4 semaines en ouvert destinée à l’optimisation de la posologie de dimésylate de lisdexamphétamine (30, 50 ou 70 mg/jour le matin), les patients ont été randomisés vers l’une des deux séquences de traitement suivantes : 1) dimésylate de lisdexamphétamine (dose optimisée) suivi d’un placebo, chacun pendant une semaine, ou 2) placebo suivi de dimésylate de lisdexamphétamine, chacun pendant une semaine. L’efficacité a été évaluée à la fin de chaque semaine à l’aide du test PERMP (Permanent Product Measure of Performance). Le PERMP est un test mathématique ajusté aux compétences, destiné à mesurer l’attention dans le TDAH. Comparé au placebo, le traitement par le dimésylate de lisdexamphétamine a entraîné une amélioration statistiquement significative de l’attention à tous les points temporels après l’administration de la dose, mesurée par les scores totaux moyens au test PERMP lors d’une journée d’évaluation, ainsi qu’à chaque point temporel de mesure. Les évaluations par le test PERMP étaient effectuées avant l’administration de la dose (-0,5 heure) puis 2, 4, 8, 10, 12 et 14 heures après l’administration de la dose.

L’étude 4 chez l’adulte a porté sur le maintien de l’efficacité. Il s’agissait d’une étude de sevrage, en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo, menée chez des adultes âgés de 18 à 55 ans (n = 123) répondant aux critères du DSM-IV pour le TDAH. Au moment de leur entrée dans l’étude, les sujets devaient avoir reçu un traitement par le dimésylate de lisdexamphétamine pendant au moins 6 mois et devaient démontrer une réponse au traitement définie par un score CGI-S ≤ 3 et un score total à l’ADHD-RS avec instructions spécifiques aux adultes < 22. Le score total de l’échelle ADHD-RS avec instructions spécifiques aux adultes est une mesure des principaux symptômes du TDAH. Les patients ayant présenté un maintien de la réponse au traitement à la semaine 3 de la phase de traitement en ouvert (n = 116) étaient éligibles pour intégrer la phase de sevrage randomisée en double aveugle, et ont reçu leur dose initiale de dimésylate de lisdexamphétamine (n = 56) ou de placebo (n = 60). Le maintien de l’efficacité chez les sujets traités par le dimésylate de lisdexamphétamine a été démontré par la proportion significativement plus faible d’échecs thérapeutiques (< 9 %) chez les patients recevant le produit actif que chez les patients recevant le placebo (75 %) lors de la phase de sevrage randomisée en double aveugle.

L’échec du traitement était défini comme une hausse ≥ 50 % (aggravation) du score total de l’échelle ADHD-RS avec instructions spécifiques aux adultes et une augmentation ≥ 2 points du score CGI-S par rapport aux scores obtenus à l’entrée dans la phase de sevrage randomisée en double aveugle.

Dans une étude du potentiel d’abus, au cours de laquelle des doses orales équivalentes de 100 mg de dimésylate de lisdexamphétamine et de 40 mg de sulfate de dexamphétamine à libération immédiate ont été administrées chez des sujets ayant des antécédents de pharmacodépendance, les taux de réponse subjective sur une échelle d’évaluation de l’ « appétence pour le produit » (critère d’évaluation principal) étaient significativement plus faibles avec le dimésylate de lisdexamphétamine 100 mg qu’avec la dexamphétamine 40 mg à libération immédiate. Cependant, l’administration orale de dimésylate de lisdexamphétamine 150 mg a induit une augmentation du taux de réponse subjective positive sur cette échelle, qui était comparable à celui observé après l’administration orale de 40 mg de dexamphétamine à libération immédiate et de 200 mg de diéthylpropion.

L’administration intraveineuse de 50 mg de dimésylate de lisdexamphétamine chez des sujets ayant des antécédents de pharmacodépendance a induit des taux de réponse subjective positive sur les échelles d’évaluation des items « appétence pour le produit », « euphorie » « effets des amphétamines » et « effets de la benzédrine » qui étaient plus élevés qu’avec le placebo mais inférieurs à ceux observés avec une dose équivalente (20 mg) de dexamphétamine intraveineuse.

Après administration orale chez des volontaires sains adultes et des enfants (6 à 12 ans) atteints de TDAH, le dimésylate de lisdexamphétamine est rapidement absorbé au niveau de l’appareil digestif, probablement en raison de la capacité élevée du transporteur PEPT1.

Chez des volontaires sains adultes, les aliments ne modifient pas l’ASC et la C_max de la dexamphétamine après administration orale d’une dose unique de 70 mg de dimésylate de lisdexamphétamine, mais prolongent d’environ une heure le T_max (de 3,8 heures après administration à jeun à 4,7 heures après administration avec un repas hyperlipidique). Après administration orale de dimésylate de lisdexamphétamine sous forme de solution et de gélules intactes chez des sujets à jeun de 8 heures, les ASC de la dexamphétamine étaient équivalentes.

Chez 18 enfants (âgés de 6 à 12 ans) atteints de TDAH, le T_max de la dexamphétamine était d’environ 3,5 heures après administration le matin d’une dose orale unique de dimésylate de lisdexamphétamine 30 mg, 50 mg ou 70 mg après un jeûne de 8 heures. Le T_max du dimésylate de lisdexamphétamine était d’environ une heure. Après administration d’une dose orale unique de dimésylate de lisdexamphétamine chez des enfants âgés de 6 à 12 ans, la linéarité de la pharmacocinétique de la dexamphétamine a été établie sur l’éventail de doses de 30 mg à 70 mg.

Après administration d’une dose de 70 mg/jour de lisdexamphétamine pendant 7 jours, l’ASC et la C_max de la dexamphétamine normalisées pour le poids et la dose étaient plus faibles de respectivement 22 % et 12 % chez les femmes que chez les hommes le jour 7. Après administration de doses uniques de 30 à 70 mg, les valeurs de l’ASC et de la C_max normalisées pour le poids et la dose étaient similaires chez les filles et les garçons.

Il n’est pas observé d’accumulation de la dexamphétamine à l’état d’équilibre chez les volontaires sains adultes ni d’accumulation du dimésylate de lisdexamphétamine après administration une fois par jour pendant 7 jours consécutifs.

Le dimésylate de lisdexamphétamine est transformé en dexamphétamine et L-lysine par métabolisme dans le sang, dû principalement à l’activité hydrolytique des enzymes érythrocytaires. La capacité de métabolisme des enzymes érythrocytaires est élevée, puisque des données in vitro ont montré une hydrolyse importante même à de faibles taux d’hématocrite. La lisdexamphétamine n’est pas métabolisée par les enzymes du cytochrome P450.

L’amphétamine est oxydée en position 4 du cycle benzène pour former la 4-hydroxyamphétamine ou sur la chaîne latérale des carbones α ou β pour former respectivement l’alpha-hydroxy-amphétamine ou la noréphédrine. La noréphédrine et la 4-hydroxy-amphétamine sont toutes les deux actives et sont ensuite oxydées pour former la 4-hydroxy-noréphédrine. L’alpha-hydroxy-amphétamine subit une désamination pour former la phénylacétone, avec ensuite formation d’acide benzoïque et de son glucuronide, et finalement d’acide hippurique par conjugaison avec la glycine. Bien que les enzymes impliquées dans le métabolisme de l’amphétamine n’aient pas été clairement définies, il est établi que le CYP2D6 participe à la formation de la 4-hydroxy-amphétamine.

Après administration orale d’une dose de 70 mg de dimésylate de lisdexamphétamine radiomarqué chez 6 volontaires sains, environ 96 % de la radioactivité de la dose orale ont été retrouvés dans les urines avec seulement 0,3 % dans les fèces sur une période de 120 heures. Sur la radioactivité retrouvée dans les urines, 42 % étaient liés à l’amphétamine, 25 % à l’acide hippurique et 2 % à la lisdexamphétamine sous forme inchangée. Les concentrations plasmatiques de la lisdexamphétamine non métabolisée sont faibles et transitoires et ne peuvent généralement plus être quantifiées 8 heures après l’administration. Dans les études menées avec le dimésylate de lisdexamphétamine chez des volontaires sains, la demi-vie d’élimination plasmatique moyenne de la lisdexamphétamine était généralement inférieure à une heure. La demi-vie de la dexamphétamine est de 11 heures.

Après correction pour le poids corporel, la pharmacocinétique de la dexamphétamine, évaluée par la clairance, est similaire chez les enfants (âgés de 6 à 12 ans) et les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) atteints de TDAH et chez les volontaires sains adultes.

L’exposition systémique à la dexamphétamine est comparable chez les hommes et les femmes ayant reçu la même dose en mg/kg.

Il n’a pas été mené d’études pharmacocinétiques formelles en fonction du groupe ethnique. Il n’a pas été mis en évidence d’effet du groupe ethnique sur la pharmacocinétique de la dexamphétamine.

Dans une étude pharmacocinétique menée chez 40 sujets (8 sujets dans chacun des cinq groupes de fonction rénale : fonction rénale normale, insuffisance rénale légère, modérée, sévère et insuffisance rénale terminale), la clairance de la dexamphétamine était diminuée de 0,7 L/h/kg chez les sujets ayant une fonction rénale normale à 0,4 L/h/kg chez les sujets atteints d’insuffisance rénale sévère (DFG de 15 à < 30 mL/min/1,73 m² ou ClCr < 30 mL/min).

L’exposition moyenne à l’état d’équilibre de la dexamphétamine était environ 44 % plus élevée chez les patients pédiatriques âgés de 4 à 5 ans, par rapport à la population pédiatrique âgée de 6 à 11 ans recevant la même dose (30 mg/jour), d’après une analyse pharmacocinétique de population.

Dans une étude menée chez 47 patients âgés de 55 ans et plus, la clairance de la dexamphétamine était d’environ 0,7 L/h/kg chez les sujets âgés de 55 à 74 ans et d’environ 0,55 L/h/kg chez les sujets âgés de 75 ans et plus. Cela représente une légère réduction par rapport aux adultes plus jeunes (environ 1 L/h/kg chez les sujets âgés de 18 à 45 ans).

Dans les études de toxicologie en administration répétée, les principales observations étaient des modifications du comportement telles qu’une augmentation de l’activité typique de l’administration d’un psychostimulant, avec des réductions associées de la prise de poids, des paramètres de croissance et de la consommation alimentaire, considérées comme la conséquence d’une réponse pharmacologique excessive.

Le dimésylate de lisdexamphétamine n’a pas été génotoxique dans le test d’Ames et dans l’essai sur cellules de lymphome de souris in vitro ni dans l’essai des micronoyaux sur moelle osseuse de souris in vivo. Il n’a pas été mené d’études de cancérogenèse avec le dimésylate de lisdexamphétamine. Il n’a pas été observé de signes de carcinogénicité dans les études chez la souris et le rat au cours desquelles la d-,l-amphétamine (rapport d’énantiomères de 1/1) a été administrée dans l’alimentation pendant 2 ans à des doses allant jusqu’à 30 mg/kg/jour chez la souris mâle, 19 mg/kg/jour chez la souris femelle et 5 mg/kg/jour chez le rat mâle et femelle.

Le dimésylate de lisdexamphétamine administré par voie orale à des rates gestantes à des doses allant jusqu’à 40 mg/kg/jour et à des lapines gestantes à des doses allant jusqu’à 120 mg/kg/jour n’a pas eu d’effet sur le développement embryonnaire ou fœtal ni sur la survie in utero.

Il a été démontré que l’administration aiguë de fortes doses d’amphétamine (d- ou d,l-) produisait des effets neurotoxiques durables chez les rongeurs, notamment des lésions irréversibles des fibres nerveuses. Toutefois, lors d’études définitives de toxicité juvénile menées avec le dimésylate de lisdexamphétamine chez le rat et le chien, aucune modification indésirable du système nerveux central n’est apparue. La signification de ces résultats pour l’Homme est inconnue.

L’amphétamine (rapport des énantiomères d-/l- de 3/1) administrée chez le rat à des doses allant jusqu’à 20 mg/kg/jour n’a pas eu d’effets délétères sur la fertilité ou sur le développement embryonnaire précoce.

Différentes études menées chez les rongeurs indiquent que l’exposition à l’amphétamine (d- ou d,l-) in utero ou dans les premiers temps de la période postnatale à des doses similaires à celles utilisées en clinique peut provoquer des modifications neurochimiques et des troubles du comportement à long terme. Les effets comportementaux rapportés sont des déficits d’apprentissage et de mémoire, une altération de l’activité locomotrice et des modifications de la fonction sexuelle. Il n’a pas été mené d’études similaires avec le dimésylate de lisdexamphétamine. Toutefois, une évaluation de la fertilité après l’arrêt du traitement par le dimésylate de lisdexamphétamine a été incluse dans une étude de toxicité sur des rats juvéniles, sans qu’aucun effet indésirable sur la fertilité ne soit observé.

Encre d’impression (gommes laques, propylène glycol et oxyde de fer noir E172)

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en neurologie, en pédiatrie ou en psychiatrie.

		Placebo	30 mg	50 mg	70 mg
Score total à l’inclusion	N Moyenne (ET)	62 39,4 (6,42)	115 40,5 (6,21)	117 40,8 (7,30)	120 41,0 (6,02)
Variation entre l’inclusion et la fin de l’étude	N Moyenne des MC (ES)	62 -8,2 (1,43)	115 -16,2 (1,06)	117 -17,4 (1,05)	120 -18,6 (1,03)
Différence ajustée en fonction du placebo	Moyenne des MC	S/O	-8,04	-9,16	-10,41
Différence ajustée en fonction du placebo	(IC 95 %)		(-12,14 ; -3,95)	(-13,25 ; -5,08)	(-14,49 ; -6,33)
	Valeur p		< 0,0001	< 0,0001	< 0,0001